侯群
主任医师 教授
神经内科主任
神经内科郑国庆
主任医师 副教授
3.4
中医神经内科李全福
主治医师
3.5
中医神经内科张宾辉
主任医师 教授
3.4
中医神经内科章正祥
主任医师
3.4
中医神经内科姚政
主任医师 教授
3.3
中医神经内科陈眉
主任医师 教授
3.3
中医神经内科王珏
副主任医师 副教授
3.2
中医神经内科黄晓明
主任医师
3.1
中医神经内科裘昌林
主任医师
3.1
裘涛
主任医师
3.1
中医神经内科黄玥芳
主任医师
3.1
中医神经内科孙岩
副主任医师 副教授
3.1
中医神经内科张丽萍
副主任医师
3.1
中医神经内科叶小菊
副主任医师 讲师
3.1
中医神经内科张歌心
副主任医师
3.1
中医神经内科裴君
副主任医师
3.1
中医神经内科王月芳
副主任医师
3.1
中医神经内科戚观树
副主任医师
3.1
神经内科郑婷婷
副主任医师
2.9
代建峰
主治医师
3.1
中医神经内科张伟俊
主治医师
3.1
中医神经内科王晓杭
主治医师
3.1
中医神经内科蒋艳
主治医师
3.1
中医神经内科朱志文
主治医师
3.1
神经内科查政
医师
2.8
脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)是遗传性共济失调的主要类型,是指由遗传因素所致的以共济运动障碍为主要临床表现的一大类神经系统疾病,患病率约为1-5/10万。目前已有40多种SCA亚型被描述。SCA的发病与种族有关,在中国,以SCA3亚型最常见。该病最常见的发病机制为基因内编码谷氨酰胺的CAG重复扩增,这部分亚型与CAG重复次数有关,另外性别和年龄因素也参与其中。该病的共同特征是青中年发病、常染色体显性遗传和共济失调,还可伴有口齿不清、意向性震颤及认知障碍等。另外该病会有遗传早现的现象,即在同一家系中发病年龄逐代提前,症状逐代加重。目前临床诊断该病,除了根据症状体征和影像学检查以外,均应进行基因诊断,通过基因测序可准确判断该病亚型及CAG扩增次数,从而更精准的指导治疗和遗传咨询。迄今通过药物可一定程度上改善该病症状和延缓病情进展,但尚无特效治疗。随着基因检测技术和分子生物学的发展,希望对脊髓小脑性共济失调有的治疗有新的突破。
脊髓小脑性共济失调3型(SCA3),又称马查多-约瑟夫疾病,是国内最常见的遗传性共济失调类型。目前对该病的了解越来越多,但仍然没有逆转的治疗方法。最近一期Ann Neurology刊文美国密歇根大学的Paulson教授的研究结果,成功在转基因小鼠模型中,使用反义寡核苷酸(ASO)靶向治疗SCA3基因ATXN3,在疾病的分子、神经病理、电生理和行为特征方面,均取得良好的表现,这对于进一步开展临床试验奠定了基础。研究方法: 首先体外筛选最有效的靶向ATXN3的ASO-5,在症状早期的转基因SCA3小鼠(Q84/Q84)中,脑室注射该药。首先在小鼠8周龄时,进行了一次ASO注射后,每隔四周记录小鼠的各种变化,观察对ATXN3抑制情况和疾病相关的病理改变。在21周龄时,小鼠接受第二次重复脑室注射,继续观察其运动功能等改变,直到29周。研究结果:通过脑室内注射ATXN3基因靶向的ASO-5药物,可以观察到突变ATXN3基因的表达减少,其致病的毒性蛋白聚集也明显减少,行为方面可以显著改善SCA3小鼠的运动障碍,推测和修复浦肯野神经元放电频率和后超极化缺陷有关。解读:这项临床前研究证实了ATXN3基因靶向ASOs作为疾病修饰治疗SCA3策略的有效性,这些结果支持下一步在SCA3及其他类似疾病中,开展临床试验,有望取得较好的结果。这是继去年Nature刊文ASO治疗SCA2实验结果之后,又一令人鼓舞的消息。目前ASO治疗脊髓肌萎缩症(SMA)、强直性肌营养不良DMD已经得到美国FBA和欧盟EMA批准,并且多项ASOs治疗ALS和HD等神经遗传变性疾病的临床试验正在开展,我们期待早日在SCA患者中开展临床试验,并取得良好结果,造福广大被疾病困扰的病友。参考文献:McLoughlin HS, Moore LR, Chopra R, et al. Oligonucleotide therapy mitigates disease in Spinocerebellar Ataxia Type 3 mice. ANNALS OF NEUROLOGY 2018.
众所周知,目前没有任何有效的方法治疗神经退行性疾病,遗传性共济失调是神经退行性疾病的一种,随着病情进展,严重影响患者的生活质量。来自美国犹他大学的神经病学团队,在动物模型中,利用反义寡核苷酸(Antisense oligonucleotides,ASOs)治疗脊髓小脑性共济失调2型(SCA2),取得令人欣喜的效果,为临床治疗该病提供了新的思路,这项研究成果于2017年4月份发表在Nature杂志上。反义寡核苷酸是通过人工合成,与目的基因或mRNA某一区段互补的核酸片断,可以通过碱基互补原则在DNA水平或者mRNA水平上,封闭基因的表达。SCA2是遗传性共济失调亚型之一,为常染色体显性遗传,致病机制是ATXN2基因发生动态突变,蛋白水平出现多聚谷氨酰胺,出现毒性导致神经元细胞死亡。该团队通过筛选152个反义寡核苷酸,找到其中最有前景的寡核苷酸ASO7,可以下调ATXN2 mRNA和蛋白质表达,使SCA2表型延迟发作。经脑室注射到ATXN2 - Q127小鼠模型后,发现ASO7定位于小脑的浦肯野细胞,ATXN2表达减少了75%,从而在蛋白水平减少了毒性蛋白的产生。和对照组相比,注射ASO7治疗的症状小鼠可以改善运动功能。在另外一种小鼠模型BAC-Q72中也取得类似的良好效果。在上述两种动物模型中,应用ASO7治疗后,在小脑浦肯野细胞中表达的几种SCA2相关蛋白水平均回复正常,包括Rgs8、Pcp2、Pcp4、Homer3、Cep76和Fam107b。值得注意的是,在BAC-Q72小鼠中,即使出现运动障碍超过12周,再开始应用ASOs治疗,浦肯野细胞的发射频率也恢复正常。这些发现支持反义寡核苷酸(ASOs)是治疗人类脊髓小脑性共济失调等神经退行性疾病的一种有前途的方法。其实早在1978年就已经证实ASOs可以在体外抑制病毒的复制,但后来因为该药的靶向性差,生物活性和对正常组织的毒性效应等问题,使得该药迟迟不能应用到临床。随着科技发展,通过化学修饰逐渐解决了上述问题,近期的一系列临床试验也取得成功。目前FDA已经批准ASOs介导的两种药物eteplirsen and nusinersen,用于分别治疗肥大型肌营养不良(DMD)和脊髓性肌萎缩症(SMA),令人鼓舞。另外尚有多项临床试验正在进行,如亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化等。反义寡核苷酸相关治疗技术,有望打破目前众多疾病的治疗僵局,使饱受病痛折磨的患者恢复健康,期待这一成果尽早转化应用到包括SCA在内的其他神经遗传病患者身上,造福广大病友。参考文献:1.Scoles DR, Meera P, Schneider MD, et al. Antisense oligonucleotide therapy for spinocerebellar ataxia type 2. Nature 2017.2.Rinaldi Carlo, Wood Matthew J A. Antisense oligonucleotides: the next frontier for treatment of neurological disorders.[J] .Nat Rev Neurol, 2018, 14(1): 9-21.