沈建平
主任医师 教授
血液科主任
中医血液科吴迪炯
副主任医师 副教授
4.6
中医血液科叶宝东
主任医师 教授
3.6
中医血液科胡致平
副主任医师 副教授
3.5
中医血液科刘文宾
副主任医师
3.5
中医血液科郑智茵
主任医师 教授
3.5
中医血液科陈均法
主任医师 教授
3.5
中医血液科沈英英
主治医师
3.4
中医血液科林圣云
主任医师 教授
3.4
中医血液科虞荣喜
主任医师 教授
3.4
周郁鸿
主任医师 教授
3.4
中医血液科严正松
副主任医师
3.3
血液科刘淑艳
副主任医师
3.1
中医血液科邓姝
副主任医师
3.3
中医血液科沈一平
主任医师 教授
3.3
中医血液科罗秀素
主任医师 教授
3.3
血液科胡慧瑾
主治医师
3.0
中医血液科俞庆宏
副主任医师
3.2
中医血液科张蕴
主治医师
3.2
中医血液科庄海峰
副主任医师
3.2
武利强
副主任医师
3.1
中医血液科胡通林
主治医师
3.1
中医血液科张宇
副主任医师
3.1
中医血液科戴铁颖
医师
3.1
血液科王博
副主任医师
2.9
血液科盛贤福
主治医师
2.9
血液科赵越超
主治医师
2.8
血液科朱妮
主治医师
2.8
血液科高雁婷
主治医师
2.8
血液科王珺
主治医师
2.8
葛杭萍
主治医师
2.8
中医血液科刘文武
医师
3.1
血液科吴小敏
护师
2.8
血液科李杭超
医师
2.8
血液科刘青青
医师
2.8
血液科杨夏婉
医师
2.8
【摘要】[目的]分析探讨重型再生障碍性贫血(再障)的中医辨治特点和规律。[方法]围绕疾病的八纲和脏腑辨证,分析重型再障发生、发展的规律特点,并结合本中心近50年治疗再障的诊治经验,总结疾病的治疗原则和治疗思路。[结果]重型再障发病可分为“邪毒内侵”致病和“伏毒内伤”致病,需要辨析疾病的病性、病机差异。联合免疫抑制治疗中强调中医的“凉-温-热”分期论治,干细胞移植过程中同样需要结合移植特有的证候演变特点,进行分阶段治疗。通过辨证与辨病相结合,及早正确的介入中医治疗。[结论]中医辨治重型再障,需要做到辨证和辨病相结合,强调分期分阶段的治疗理念。【关键词】重型再生障碍性贫血;中医;辨证论治;临床思考再生障碍性贫血(简称:再障)是较为常见的血液系统疾病之一,临床表现为贫血、出血及感染。根据疾病严重程度及发病缓急,可将再障分为重型再障和非重型再障,前者包含急性再障(重型再障Ⅰ型)和慢性再障加重型(重型再障Ⅱ型),后者即为慢性再障。中医药联合治疗再障已有50余年的历史,在刺激造血、调节免疫、提高生活质量等方面具有显著的作用,临床疗效得到了普遍认可,并开展了中医临床诊疗路径的制定及诊疗指南的修订等工作,但疗效优势仍集中体现在慢性再障(非重型再障)的诊治中[1-3]。针对重型再障,现代医学的主要治疗措施是联合免疫抑制治疗和造血干细胞移植,能使80%以上的患者获得疗效反应甚至治愈[4],联合中医药治疗能进一步提高临床疗效,但终究无法替代这些治疗方案,且目前对这一类型再障的中医认识仍未达到完全的共识。本文将结合已有文献及本中心临床诊治经验,就重型再障的中医辨治规律和值得注意的几点做一论述。1.八纲辨证明辨“虚实”、“寒热”与“阴阳”尽管均为重型再障,但不同患者初次临诊时的证候表现不尽相同。重型再障Ⅰ型(急性再障)患者因初期容易并发较为严重的感染或因阴血急耗/气虚而伴见发热[5],针对发热需要首先明确“热”的性质为“实热”还是“虚热”。用“犀角地黄汤”、“清瘟败毒饮”之类退“实热”时,同样需要固护正气,护养真阴,所谓“留得一份真阴,便有一份生机”,不可妄用温肾类药味。尽管感染并非治疗禁忌,但一般“实热”证患者在后续接受联合免疫治疗或造血干细胞移植前需要控制严重感染,部分患者将转为单纯的虚证或正虚邪恋之证,虚证多见“气虚(含阳虚)”或“阴虚”证为主。而重型再障Ⅱ型患者,因病程较长,证候表现多由慢性再障“肾阳虚”证的基础上演变而来,多见“头晕乏力、形寒肢冷、食少便溏、舌体胖大、苔白滑”等,部分会兼有脾虚血瘀或“肾阴虚”的表现[6]。当疾病合并邪毒内侵时,同样可出现“热毒内蕴”的表现。在整个治疗过程中,需要结合疾病最初的证候特点,分辨药毒(如:环孢霉素、糖皮质激素等)及其他外界因素可能导致的证候混杂,做到辨证识本,治疗兼顾。2.脏腑辨证明确“病位”、“病机”关于再障的疾病脏腑定位,1989年以前基本围绕“脾虚”理论开展研究,但临床疗效有限;此后中医血液学者围绕“肾虚为本”进行了相关探索实践,基本建立了慢性再障肾虚为本的理论体系和治疗方略,这点基本适用于重型再障Ⅱ型的临床诊治过程。而对于重型再障Ⅰ型,其中医病因病机仍未完全阐明。现代医学从“虫子(免疫)”、“种子(干细胞)”以及“土壤(造血微环境)”学说阐述发病机制,其中“种子”即为素体因素,多见于先天性再障;而“虫子”、“土壤”可以是外邪内侵(如:病毒、有机毒物、射线等)直中“奇恒”之“髓腑”,亦可是内生痰瘀毒邪而令气血生化失司所致,所谓“伏毒”,外邪亦可引动伏毒,令“脾肾亏虚”,而最终扰及“髓腑”。对此,临床需要详细问诊患者病史,筛查可能的直接致病因素,结合患者骨髓衰竭程度,通过临床辨证,分辨患者疾病为病邪直中抑或是邪毒内生所致。一般来说,病邪直中的患者病势更急,骨髓衰竭程度更为严重,多伴有热毒内蕴、销铄真阴的表现,通常伴有更高的IFN-γ表达和骨髓微血管密度的降低[7,8]。而由邪毒内生所致的重型再障Ⅰ型患者,可因始动因素不同,临床证候表现不尽相同,可以是脾虚湿阻为主证,抑或是以肾虚血瘀、肝肾阴虚伏热等为主要表现[9,10]。治疗上需要权衡祛邪和扶正,以免“虚虚实实”之戒。3.认识和区别对待疾病的证候演变,强调“分期”论治关于慢性再障的临床诊治,一般不强调疾病的证侯演变,主要在“从肾论治”的基础上,从兼夹证出发进行辨证论治。而对于重型再障Ⅰ型,因其病势较急,临床证侯演变较为显著,若不及时加以药物干预,疾病进展较快。无论是病邪直中抑或是邪毒内生,一旦合并重症感染,均可能出现典型的“卫气营血”传变,出现耗血、动血现象。临床上给予联合免疫抑制或造血干细胞移植,能一定程度上逆转疾病的传变过程,形成新的证侯演变规律,治疗上需要区别对待。结合临床观察,抗人淋巴细胞免疫球蛋白(anti-lymphocyte immunoglobulin,ATG)属于热性药物,能一定程度上耗伤气阴,而若ATG有效,且血象逐渐恢复,则患者阴虚证候将首先纠正,主要表现出阳虚证候。对此,我们中心曾提出“凉-温-热”的分阶段论治观点,适用于ATG治疗起效的一般演变过程,即:初期据热毒壅盛(外感邪毒所致)或阴虚血热(伏毒内伤所致)征象,治疗以清热解毒为主,或再滋阴清火的基础上佐以清热解毒、凉血止血之品(此阶段一般为ATG治疗前);若感染得到控制,热毒已清,虚火归元,出血倾向缓解,呈气阴两虚之象时,可加用健脾补肾之品以益气养阴填精(此阶段一般为ATG治疗3个月以内);待病情稳定,元阴渐复,阳虚之像显现时,则加用温肾壮阳之品,促进骨髓造血(此阶段一般为ATG治疗后3个月后)[11]。而整个治疗过程中,需要始终兼顾养护真阴。对于接受造血干细胞移植治疗的患者,结合我们前期的临床观察[12,13],基本认为患者移植前多以气虚或阴虚为主证,而气虚可为阳虚或兼有脾虚湿蕴。在移植预处理过程中,药物耗阳,可令患者出现一派脾肾阳虚之像,同时因原有气阴两虚,则阳更伤,实为“阴阳两虚”。干细胞顺利植入后(一般10-14天),患者血象逐渐恢复,此时“阴虚”症状逐渐纠正,患者主要表现为脾肾阳虚之证。治疗上同样需要结合一般的证候演变规律,做到分期辨治。对于存在输血依赖的重型再障Ⅱ型患者,临床上同样可考虑给予ATG或干细胞移植治疗。一般情况下,该类患者在接受ATG治疗过程中证候演变并不显著,但若在粒缺期合并持续感染同样可因营阴内耗而出现气阴亏虚之证,后期证候演变类似于“凉-温-热”分期。而接受移植治疗的患者,其脾肾阳虚的证候将更为显著,部分兼见脾湿内盛,而阴虚证候不一定显现。在分期辨治的基础上,整个治疗过程需强调活血化瘀的价值。4.辨证与辨病相结合,防变于未然无论是联合免疫抑制治疗或是造血干细胞移植,在患者造血恢复前仍需要给予积极的对症支持治疗,包括合理的抗生素适用及成分血输注,以预防严重出血及感染的发生。临床治疗中需要结合患者证候要素,灵活应用凉血止血、化瘀止血等药物,同时配合调护营卫之品。一旦发生出血及感染,则需进一步辨证用药,使药达病所。“血瘀证”在重型再障Ⅱ型中已经引起了足够的重视,通过“补肾活血”能进一步提高临床疗效,尤其促进血小板计数的提升[14],并能通过上调骨髓基质细胞表面黏附分子表达,改善骨髓微环境[15]。而重型再障Ⅰ型患者同样具有“血瘀证”的中医病理基础[9],临床治疗中不应过于忌惮出血风险而避用活血之品,需知祛瘀方能生新。铁负荷在慢性再障“血瘀证”的评估中具有较好的指示性[16,17],而对重型再障Ⅰ型患者进行干细胞移植过程中,同样可以发现部分患者即使达到供受体完全嵌合,血小板恢复水平仍不佳,考虑原发植入不良,而这些患者多伴有铁负荷的急剧上升。铁负荷水平可以作为及早发现再障“血瘀证”的敏感性指标,指导临床及早加以干预,必要时可考虑联合铁螯合治疗。综上,重型再障的临床治疗较为复杂,证候特点相对显著且易变化。及早界定疾病性质,从“八纲”、“脏腑”辨证出发,结合分期论治和辨病论治,有效干预,能一定程度上改善疾病转归。然而,从总体而言,中医药联合在重型再障诊治中的疗效优势仍有待于进一步挖掘和凝练,部分关键问题仍未能完全阐明,需要用客观和规范化的研究数据明确中医治疗的有效性。参考文献[1]吴迪炯,周郁鸿,沈一平.慢性再生障碍性贫血中医认识及优势进展[J].中华中医药学刊.2012,30(3):500-2.Wu 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synchronicmanagement[J].Journal of Traditional Chinese Medicine,2010,51(1):91-92.[10]周韶虹,甘晓芳,许毅.黄振翘从"泻肝清火,寓泻于补"论治再生障碍性贫血[J].上海中医药杂志.2007;41(6):10-11.Zhou Shaohong,Gan Xiaofang,Xu Yi.Huang Zhenqiao’s experience in the treatment of aplastic anemia by purging liver and clearing fire[J].Shanghai Journal of traditional Chinese Medicine,2007,41(6):10-11.[11]吴迪炯,胡致平,沈一平,等.急性髓劳病分期论治诊断依据初探[J].中华中医药杂志,2010,25(7):1099-1101.WU Di-jiong,HU Zhi-ping,SHEN Yi-ping,et al.Approach of staging evidences of acute aplastic anemia[J].CJTCMP,2010,25(7):1099-1101.[12]YE Bao-dong,ZHANG Xiang,SHAO Ke-ding,et al.Combined Use of Chinese Medicine with Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Severe Aplastic Anemia Patients[J].Chin J Integr Med,2014,19(12):905-912.[13]吴迪炯,叶宝东,沈一平,等.重型再生障碍性贫血造血干细胞移植治疗的中医内涵探微[J].中华中医药杂志,2016,31(9):3457-3460.WU Di-jiong,YE Bao-dong,SHEN Yi-ping,et al.Significant of TCM in the treatment of acute aplastic anemia with hematopoietic stem cell 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Syndrome"in chronic"Suilao"patient:a single-center clinical study[J].Journal of ZhejiangUniversity of Traditional Chinese Medicine,2016,40(4):265-259.
1. 什么是骨髓纤维化(简称骨纤)?骨髓纤维化常发生于50-70年龄段人群,是一种原因不明的骨髓增殖性疾病,可继发于慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、多发性骨髓瘤等恶性血液病,或骨结核、骨髓炎、苯中毒等疾病。主要表现为骨髓中成纤维细胞增殖,胶原纤维沉积,同时由于骨髓造血功能受到抑制,髓外造血器官如肝、脾的造血功能又重新得到激活,导致肝、脾的肿大,而以脾脏肿大较明显。目前骨纤仍属于难治性疾病,传统的治疗手段只能一定程度上改善症状,对延长生命无明显作用。 2. 患有骨纤会有什么症状?脾脏肿大可见于绝大多数患者,不肿大的较为罕见,不少患者可能就是因为脾肿大出现了上腹部胀闷不舒才到医院检查而发现的。有研究报道脾脏肿大的速度约每年25px,但存在着个体差异。由于该病的发病较缓慢,有30%患者可能在体检诊断时并无自觉症状,或仅有乏力、多汗、消瘦等表现。个别情况严重的,可能会因脾梗死出现左上腹或左肩部的剧痛,有的可有骨痛、发热和出血。若老年人对较轻的症状不在意而未及时就诊,病情拖得过久可能会出现晚期贫血症状,面色苍白,甚至出现溶血表现眼白轻度黄疸,双下肢可出现浮肿与脾肿大影响静脉血回流有关。 3. 诊断骨纤最可靠的检查是什么?一般而言,患者若到专科门诊就诊,血常规检查是第一步的。不少患者在早期血象可以是正常,甚至血色素轻微升高;约1/2-1/3的患者表现为正细胞低色素性贫血,网织红细胞同样可以轻度升高。通过观察血涂片,有时可见到泪滴状、椭圆形或靶形红细胞,但这并不是骨纤的特异性表现。若血常规无法明确诊断,一般应该及时给予骨髓及活检检查,该方法相对于单纯验血具有指导意义。当见到骨髓网状纤维、胶原纤维增多(早期可无),巨核细胞、粒细胞的增殖活跃及红细胞生成减少,一般就能确诊。此外,研究发现50%的患者存在着JAK2基因突变,5%-10%骨纤存在着MPL 515位密码子变异,通过检查染色体基因也能在一定程度上帮助诊断。 4. 脾脏切除对治疗骨纤的作用如何?由于多数骨纤患者存在着脾脏的明显肿大,由此带来的不适及并发症(如:呼吸困难、下肢浮肿、血压升高)是促使患者希望切脾治疗的原因之一。然而,临床上一般不建议切脾治疗。对于巨脾有严重合并症者如出现脾梗死的患者,脾脏切除亦是可采纳的,但有报道有继发肝脏肿大和血小板增多的风险。对于不能耐受手术,但又必须减轻脾肿大症状的,尤其是老年患者,可采用脾脏放射性治疗,而全血细胞减少是其主要并发症。 5. 骨纤有治愈的方法吗?目前的观点认为造血干细胞移植是唯一可能治愈骨纤的手段,包括异基因骨髓及外周干移植,一般以异基因为主,年龄40岁以下的急性骨髓纤维化病人,应早期行骨髓移植。部分移植成功后骨髓纤维组织消失,且不受纤维组织增生程度的影响,但与移植相关毒性应充分考虑。患者年龄及健康评估同样是重要的影响因素。传统治疗方法能改善病情,但不能缩短病程,包括羟基脲、雄激素、泼尼松、红细胞生成刺激因子及达那唑等,有报道低剂量沙立度胺联合泼尼松能使30%-50%患者的贫血及血小板减少症得到纠正。伊马替尼也在被使用,但其疗效是有限的。目前,有关的靶向治疗药物(JAK2激酶抑制剂)正在临床试验阶段,希望能有预期的疗效,能给患者带去福音。6. 什么叫骨髓“干抽”,骨纤一定会有“干抽”吗?临床上,很多血液系统的疾病都需要进一步借助骨髓穿刺来确诊。如果在抽骨髓的过程中碰到抽不出骨髓的情况,就被称为骨髓干抽。很多患者及家属会因此而不满,甚至埋怨,认为这是医生技术不好引起的。其实,因技术不熟练而抽不出骨髓是不多见的,更多的是因为骨髓本身存在着明显病理改变。因此,骨髓干抽也是疾病的一种表现,尤其可见于骨髓纤维化。但有干抽就不一定是骨纤,还可见于骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血等;而骨纤早期也可无干抽现象,这点应该正确认识。一旦发生干抽时,一般应该首先考虑更换穿刺部位,骨纤患者应该同时须做骨髓活检。 7. 骨纤的发生与遗传有关吗? 由于发现了一个家族中多个成员发生骨纤,不少人会怀疑骨纤是可以遗传的。目前的观点认为,虽然骨纤存在着基因染色体的变异,但这主要是后天受环境等因素影响引起的,一般是不会遗传给后代。但也并不排除有发病史家族的成员容易患骨纤,存在着基因易感性。总而言之,中年患者若有生育要求不用太过顾虑,但自己在怀孕过程中则应该做到经常复检。
1. 什么是原发性血小板增多症?原发性血小板增多症(ET)是骨髓增殖性疾患的一种,也称为出血性血小板增多症,是多能干细胞克隆性疾患。其主要特征为骨髓中巨核细胞异常增生伴血小板持续增多,同时伴有其他各系造血细胞轻度增生,常有反复自发性皮肤黏膜出血、血栓形成和脾脏肿大。 2. 原发性血小板增多症有哪些临床表现?原发性血小板增多症多数起病缓慢,部分患者因腹部不适就诊,而检查发现血小板升高、轻度脾脏肿大,部分可伴有肝肿大。临床的主要症状是出血和血栓形成,其中出血以胃肠道最多,部分患者伴有消化性溃疡,齿龈出血、鼻出血也很常见,其次为皮肤瘀斑和血尿。脑出血很少见,但却可以致死。血栓以微血管栓塞较多见,如肠系膜血管血栓形成可引起腹痛、呕吐、腹部剧痛。此外,疲劳、乏力、失眠、头晕、头痛、感觉异常也可在部分患者中发现。 3. 验血发现血小板量多就一定是患了血小板增多症吗,如何鉴别?不是说血小板量多就一定是患了血小板增多症,如真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病、原发性骨髓纤维化等,小孩的话还可见于川崎病。前三者同样多发于中老年人群,但真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现;慢性粒细胞性白血病以中性粒细胞增多为主,白细胞碱性磷酸酶积分降低;而骨髓纤维化中骨髓纤维细胞呈显著增生,脾脏肿大一般较严重。 4. 如何治疗原发性血小板增多症?无症状的ET患者可无需治疗,采用留观态度。羟基脲(HU)是目前应用于高风险ET的一线药物,疗效确切,能有效降低血栓并发症。有研究发现JAK2 V617F基因突变阳性的患者对HU具有更好的反应性。阿那格雷是目前治疗ET比较新的药物,能通过抑制巨核细胞成熟,减少血小板生成,但不影响血小板的功能和寿命,无致癌性。此外,干扰素(IFN-α)还能显著改善患者皮肤瘙痒等症,且不能通过胎盘屏障,无致畸作用,因此对于需要应用骨髓抑制剂的孕妇,IFN-α可作为推荐药物。 5. 原发性血小板增多症患者可以长期服用阿司匹林吗?有关阿司匹林是否可长期用于ET的治疗,目前仍存在着争议。但为防止血栓形成,一般推荐小剂量服用。在使用期间,应当关注是否有出血倾向。一旦出现,应当停止应用或调整剂量。此外,阿司匹林还有引起胃溃疡的副作用,而原发性血小板增多症本身又易发生胃溃疡,故在服用阿司匹林的同时应该配合使用胃黏膜保护剂或胃酸分泌抑制剂。 6. 原发性血小板增多症治疗后的效果怎么样,能根治吗?原发性血小板增多症的治疗后预后大多相对较好,多数可生存数年,其中位数生存接近正常人群的生存期。少数症状严重者可能会死于出血和血栓栓塞。原发性血小板增多症可多年保持良性过程,但有部分患者在病程中转化为其他类型的骨髓增生性疾病,并可直接转变为急性髓性白血病,少部分可转为骨髓纤维化。
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