药品名称他克莫司胶囊药品类型处方药用途分类其他免疫抑制剂目录1警示语2成份3性状4适应症5规格6用法用量7不良反应8禁忌9注意事项10孕妇及哺乳期妇女用药11儿童用药12老年用药13药物相互作用14药物过量15临床试验16药理毒理17药代动力学18贮藏19包装20有效期21执行标准1警示语由于免疫抑制,发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤,尤其是皮肤癌的风险增加;对细菌、病毒、真菌和原虫感染包括机会感染在内的易感性增加.本品应由有免疫抑制治疗和器官移植病人管理经验的医师处方。服用本品的患者应由配备足够实验室设备和医护人员的医疗机构进行随访。负责维持治疗的医师应掌握进行随访所需的全部信息。2成份本品主要成份为他克莫司,化学名称为:[3S-[3R[sup]*[/sup][E(1S[sup]*[/sup],3S[sup]*[/sup],4S[sup]*[/sup])], 4S[sup]*[/sup],5R[sup]*[/sup],8S[sup]*[/sup],9E, 12R[sup]*[/sup],14R[sup]*[/sup],15S[sup]*[/sup],16R[sup]*[/sup],18S[sup]*[/sup],19S[sup]*[/sup],26aR[sup]*[/sup]]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26a-六-癸氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4] 氧杂氮杂环二十三碳烯-1,7,20,21(4H,23H)-四酮,一水合物。化学结构式:分子式:C44H69NO12·H2O分子量:822.033性状0.5mg:浅黄色硬质胶囊,内容物为白色粉末。1mg:白色硬质胶囊,内容物为白色粉末。5mg:灰红色硬质胶囊,内容物为白色粉末。4适应症预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。5规格0.5mg;1mg;5mg。6用法用量本品的治疗需要在配备有充足实验设备和人员的条件下密切监测。只有在免疫抑制治疗和移植患者管理方面有经验的医师才可处方本品和改变免疫抑制治疗方案。不慎、无意或在无监督下的他克莫司胶囊和他克莫司缓释胶囊之间的转换是不安全的。这可能导致移植物排斥或增加不良反应发生.包括由于他克莫司全身暴露的临床相关差异而导致的免疫抑制不足或过度。患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案进行治疗。改变剂型或调整剂量只能在移植专家严密的监督下进行。任何剂型转换后,都需要监测治疗药物,并调整剂量以保证他克莫司的全身暴露前后一致。以下推荐起始剂量仅作一般指导。普乐可复给药剂量主要基于对个体患者排斥反应和耐受性的临床评价辅以血药浓度监测(参见以下推荐目标全血谷浓度)。如果排斥反应临床症状明显,则应考虑改变免疫抑制治疗方案。普乐可复可通过静脉或口服给药。通常先口服给药,必要时将胶囊内容物悬浮于水中,鼻饲给药。(一些移植研究机构报告了鼻饲给药。)在术后早期,普乐可复通常与其他免疫抑制剂联合应用,剂量依所选免疫抑制方案的不同而改变。给药方法推荐每日服药两次(如早晨和晚上)。胶囊从泡罩中取出后应立即用液体送服(最好用水)。切勿吞服干燥剂。建议空腹或餐前1小时或餐后2~3小时服用胶囊。以使药物最大吸收。他克莫司与PVC不相容。用于本品内容物混悬液制备和给药的导管、注射器和其他设备不能含有PVC。给药时限为抑制移植物排斥、患者需长期服用免疫抑制剂,因此本品口服给药期限不能设定。剂量推荐成人术后接受口服本品治疗的推荐起始剂量:对肝移植患者,口服初始剂量应为按体重每日0.1~2mg/kg,分两次口服,术后6小时开始用药。对肾移植患者,口服初始剂量应为按体重每日0.15~0.3mg/kg,分两次口服,术后24小时内开始用药。移植术后的剂量调整通常在移植术后降低本品的给药剂量。某些情况下可停止联合免疫抑制治疗而改用普乐可复单独治疗。移植后患者情况的改善可能改变他克莫司的药代动力学,可能需要进一步调整剂量。治疗排斥反应增加本品的剂量、补充类固醇激素治疗、介入短期的单克隆或多克隆抗体都可用于控制排斥反应。如果出现中毒征兆(如明显的不良反应一见不良反应),可能需要减少本品的剂量。由其他治疗转换为普乐可复治疗,应以推荐的术后口服起始剂量开始治疗。患者由环孢素转换成本品,本品的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高,应进一步延缓给药时间。特殊人群剂量调整肝损伤患者对于严重肝损伤患者可能需要降低剂量以维持全血谷浓度在推荐的目标范围内。肾损伤患者他克莫司药代动力学不受肾功能影响,因此不需要进行剂量调整。然而由于他克莫司潜在的肾毒性,推荐对肾功能进行严密监测(包括连续的血肌酐浓度、肌酐清除率计算和尿量监测)。儿童患者:参见“儿童用药”项下。老年患者:参见“老年用药”项下。推荐的目标全血谷浓度给药剂量主要基于对每位患者排斥反应和耐受性的临床评估。他克莫司属于治疗窗狭窄的药物,治疗剂量和中毒剂量相当接近,且个体间和个体内差异大,因此,移植术后应该监测他克莫司的全血谷浓度。目前有一些免疫测定方法用于测定他克莫司全血浓度包括半自动微粒酶免疫测定法(MEIA),以优化给药。将临床测得的个体浓度值与文献发表的浓度值比较时,应慎重并考虑所选的测定方法。在目前临床实践中,用免疫测定方法来监测全血浓度。口服给药时,应在给药后约12小时左右即在下次给药前测定谷浓度。全血谷浓度监测频率根据临床需要而定。由于普乐可复为低清除率药物,调整剂量并维持数日,直至血药浓度达稳态方可进行下一次调整。肝移植患者:临床实践中理想的监测时间为开始服药后的第2天或第3天,移植术后的前1~2周,每周平均监测3次,以后逐渐减少,第3~4周每周2次,第5~6周每周1次,第7~12周每2周1次。维持治疗期应定期监测。肾移植患者:移植术后的前1~2周,每周平均监测1~2次,以后逐渐减少,第3~4周每周1次,第5~12周每2周1次。维持治疗期应定期监测。特殊情况下,如肝功能改变、出现副作用、使用能改变他克莫司药代动力学的药物等时,必须增加监测频率。应在剂量调整、免疫抑制方案改变或与其他可能改变他克莫司全血谷浓度的药物一同服用后监测他克莫司全血谷浓度。临床研究分析表明,他克莫司全血谷浓度维持在20ng/ml以下,大多数患者临床状况可控。因此当说明全血谷浓度时要考虑患者的临床状况。肝移植患者:术后1个月内目标全血谷浓度为10~15ng/ml,第2~3个月为7~11ng/ml,3个月后为5.0~8.0ng/ml并维持。肾移植患者:术后1个月内目标全血谷浓度为6~15ng/ml,第2~3个月为8~15ng/ml,第4~6个月为7~12ng/ml,6个月后为5~10ng/ml并维持。7不良反应由于患者的基础疾病和同时服用多种药物,与免疫抑制药物相关的不良反应通常很难确立。下述药物不良反应均为可逆性的或降低剂量后可减轻或消失。与静脉给药相比,口服给药的不良反应发生率更低。以下药物不良反应按照发生频率山高到低列出:极常见(≥1/10);常见(≥1/100;<1/10);少见(≥1/1,000;<1/100);罕见(≥1/10,000;<1/1,000);非常罕见(<1/10,000);未知(从已有的数据不能估算)。心脏异常常见 缺血性冠状动脉疾病、心动过速少见:室性心律失常和心搏骤停、心力衰竭、心肌病、心室肥大、室上性心律失常、心悸、心电图异常、心率和脉搏异常罕见:心包积液非常罕见:超声心动图异常血液和淋巴系统异常常见:贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常少见:凝血病、凝血因子分析异常、全血细胞减少、嗜中性白血球减少罕见:血栓性血小板减少性紫癜、低凝血酶原血症神经系统异常极常见:震颤、头痛常见:癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调少见:昏迷、中枢神经系统出血和脑血管意外、瘫痪和局部麻痹、脑病、语言功能异常、健忘罕见:肌张力亢进非常罕见:肌无力眼部异常常见:视力模糊、畏光、眼睛不适少见:白内障罕见:失明耳及迷路异常常见:耳鸣少见:听觉迟钝罕见:神经性耳聋非常罕见:听力受损呼吸、胸部和纵膈异常常见:呼吸困难、肺实质异常、胸腔积液、咽炎、咳嗽、鼻充血和炎症少见:呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘罕见:急性呼吸窘迫综合征胃肠道异常极常见:腹泻、恶心常见:胃肠道炎、胃肠道溃疡和穿孔、胃肠道出血、口腔炎和溃疡、腹水、呕吐、胃肠道和腹部疼痛、消化不良体征和症状、便秘、胃胀、气胀、便溏、胃肠道体征和症状少见:麻痹性肠梗阻、腹膜炎、急性和慢性胰腺炎、血淀粉酶升高、胃食管反流、胃排空异常罕见:肠梗阻、胰腺假性囊肿肾脏和泌尿异常极常见:肾损伤常见:肾衰竭、急性肾衰竭、少尿症、肾小管坏死、中毒性肾病、泌尿系统异常、膀胱和尿道症状少见:无尿、溶血性尿毒综合征非常罕见:肾病、出血性膀胱炎皮肤和皮下组织异常常见:瘙痒症、皮疹、脱发、痤疮、多汗少见:皮炎、光敏罕见:中毒性表皮坏死松解症(Lyell's综合征)非常罕见:斯-琼综合征骨骼肌和结缔组织异常常见:关节痛、肌肉痉挛、肢体疼痛、背痛少见:关节紊乱内分泌异常罕见:多毛症代谢和营养异常极常见:高血糖、糖尿病、高钾血症常见:低镁血症、低磷酸盐血症、低钾血症、低钙血症、低钠血症、体液潴留、高尿酸血症、食欲减退、厌食、代谢性酸中毒、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、其他电解质异常少见:脱水、低蛋白血症、高磷酸盐血症、低血糖感染和侵染与其他强效免疫抑制剂一样,服用他克莫司的患者感染的风险增加(病毒、细菌、真菌和原虫)。已有的感染可能会加重,也可能发生全身感染或局部感染。接受免疫抑制剂包括本品治疗的患者,已有报道与BK病毒相关的肾病和与JC病毒相关的进行性多病灶脑白质病(PML)。损伤、中毒和操作并发症常见:原发性移植物功能障碍已观察到用药错误,包括不慎、无意或无人监管下本品与他克莫司缓释胶囊之间的转换。已经报告一些病例发生了与此相关的移植排斥反应(已有的数据无法估算其频率)。良性、恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)接受免疫抑制治疗的患者发生恶性肿瘤的风险增加。已报道有良性和恶性肿瘤包括EBV相关的淋巴组织增生和皮肤恶性肿瘤.可能与他克莫司治疗相关。血管异常极常见:高血压常见:出血、血栓和局部缺血、外周血管异常、血管性低血压少见:梗塞、肢体深静脉血栓、休克一般异常和给药部位症状常见:虚弱、发热、水肿、疼痛和不适、血碱性磷酸酶升高、体重增加、体温感觉障碍少见:多器官衰竭、流感样疾病、温度不耐受、胸压迫感、紧张感、感觉异常、血乳酸脱氢酶升高、体重下降罕见:口渴、跌倒、胸部紧迫感、活动减少、溃疡非常罕见:脂肪组织增加免疫系统异常接受他克莫司治疗的患者中观察到过敏和过敏样反应。肝胆异常常见:肝酶和肝功能异常、胆汁淤积和黄疸、肝细胞损伤和肝炎、胆管炎罕见:肝动脉血栓、静脉闭塞性肝病非常罕见:肝衰竭、胆道狭窄生殖系统和乳房异常少见:痛经和子宫出血精神异常极常见:失眠常见:焦虑、意识错乱和定向障碍、抑郁、情绪低落、情绪不稳和障碍、恶梦、幻觉、精神障碍少见:精神异常。8禁忌对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对本品任何辅料过敏者。9注意事项本品应由有免疫抑制治疗和器官移植病人管理经验的医师处方。服用本品的患者应由配备足够实验室设备和医护人员的医疗机构进行随访。负责维持治疗的医师应掌握进行随访所需的全部信息。移植术后早期应对下列参数进行常规监测:血压、心电图、神经和视力状态、空腹血糖、电解质(特别是血钾)、肝肾功能检查、血液学参数、凝血值、血浆蛋白测定。如上述参数发生了临床相关变化,应考虑调整免疫抑制治疗方案。已观察到的用药错误,包括因不慎、无意或无监督情况下转换应用他克莫司胶囊或他克莫司缓释胶囊。这可能导致严重不良事件,包括移植物排斥或其它因他克莫司暴露不足或过量而引起的副作用。患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案。改变剂型或调整剂量方案只能在移植专家严密的监督下方可进行。服用本品期间应避免同时服用含贯叶连翘的草药制剂或其他草药制剂,相互作用的风险可能导致本品血浓度的下降和临床疗效的降低。腹泻期间他克莫司的血浓度可能发生显著的改变,推荐在腹泻发作期间应严密监测他克莫司的血浓度。应避免将他克莫司和环孢素一同服用,对于先前接受过环孢素治疗的患者给予他克莫司时应谨慎。因本品含乳糖。应特別注意患有半乳糖不耐症、乳糖酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者。他克莫司可能引起视力和神经系统障碍,如果本品与酒精同服,可能加剧这种作用。淋巴瘤和其他恶性瘤使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤,尤其是皮肤癌的风险增加。风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关,而与使用的药物种类无关。患皮肤癌风险增加的患者平常应穿着防护性衣物,使用保护系数高的防晒油,以限制阳光和紫外线暴露。曾报道接受免疫抑制治疗的器官移植受者中出现移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。PTLD事件大多数与Epstein Barr病毒(EBV)感染有关。EBV血清学阴性的个体患PTLD的风险似乎最高,该人群包括很多年幼的儿童。严重感染使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险增加,包括机会感染。这些感染可导致严重结果,包括死亡。由于免疫系统过度抑制的危险,增加了感染的易感性,联合免疫抑制剂治疗应谨慎。多瘤病毒感染使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生机会感染的风险增加,包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重后果,有时导致死亡。此类感染包括大多由BK病毒感染引起的多瘤病毒相关性肾病(PVAN),JC病毒相关性进展性多病灶脑白质病(PML),曾在使用他克莫司的患者中见过该病。PVAN可导致严重的后果,包括肾功能恶化和肾移植物丢失。对患者监测有助于发现有PVAN风险的患者。曾报道接受普乐可复治疗的患者中出现PML病例。PML有时致人死亡,常出现轻偏瘫、冷漠、意识模糊、认知缺陷和运动失调。PML的危险因素包括接受免疫抑制剂治疗和免疫功能损害。对于免疫抑制的患者,医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时,应考虑PML,临床上应咨询神经科医生。对于出现PVAN或PML迹象的患者.应考虑降低免疫抑制。医生还应考虑降低免疫抑制对于正在发挥功能的同种异体移植物的风险。巨细胞病毒(CMV)感染使用免疫抑制剂(包括普乐可复)的患者发生CMV病毒血症和CMV疾病的风险增加。在移植时接受来自CMV血清学阳性供体移植物的CMV血清学阴性移植受者中患CMV疾病的风险最高。应常规提供现有限制CMV疾病的治疗方法。对患者监测有助于发现有CMV疾病风险的患者。对于患CMV病毒血症和/或CMV疾病的患者,应考虑降低免疫抑制药物的量。移植后新发糖尿病肾、肝和心脏移植的临床试验表明普乐可复可引起新发糖尿病。有些患者的移植后新发糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人肾移植患者的风险增加。对于使用普乐可复的患者应密切监测血糖浓度。肾毒性和其他钙调磷酸酶抑制剂一样,普乐可复可引起急性或慢性肾毒性,尤其是高剂量使用吋。急性肾毒性通常大多与入球小动脉血管收缩有关,特征为血清肌酐升高、高钾血症和/或尿量减少,这种毒性一般可逆。慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性常常伴随血清肌酐升高,肾移植物寿命缩短,肾活检时可见特征性的组织学变化;慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性的变化一般呈进展性。对肾功能损害的患者应密切监测,因为可能需要减少普乐可复的剂量。对于调整剂量没反应而血清肌酐持续性升高的患者,应考虑改用另一种免疫抑制治疗。根据报告的与肾功能降低有关的不良反应术语,大约52%的肾移植患者报告了肾毒性,在美国和欧洲随机试验中肝移植患者中大约分别有40%和36%的肝移植患者报告肾毒性、在一项欧洲随机试验中有59%的心脏移植患者报告肾毒性。由于潜在的叠加或协同肾功能损害,普乐可复与可能引起肾功能损害的药物合用时应谨慎。这些药物包括但不限于:氨基糖甘类、更昔洛韦、两性毒素B、顺铂、核苷酸逆转录酶抑制剂(如:泰诺福韦)和蛋白酶抑制剂(例如:利托那韦,茚地那韦)。同样地,与CYP3A4抑制剂一起使用时也应谨慎,如抗真菌药(如:酮康唑)、钙通道阻滞剂(如:地尔硫卓,维拉帕米)和大环内酯类抗生素(如:克拉霉素,红霉素,醋竹桃霉素),这些药物可抑制他克莫司代谢而增加他克莫司全血浓度【见药物相互作用】。神经毒性普乐可复可引起广泛的神经毒性,尤其是高剂量使用时。最严重的神经毒性包括可复性后部脑病综合征(PRES)、谵妄和昏迷。已报道使用他克莫司治疗的患者出现PRES。指示PRES的症状包括头痛、精神状态改变、癫痫发作、视觉障碍和高血压。可通过放射检查确诊。如果疑似或确诊PRES,应维持血压控制,建议立即减少免疫抑制药物剂量。这种综合征的特征是减少免疫抑制药物剂量或停药后症状立即恢复。无PRES时,他克莫司血浆浓度高时总会出现昏迷和谵妄。使用普乐可复治疗的成人和儿童患者可见癫痫发作。严重性其次的神经毒性包括震顫,感觉异常、头痛,其他变化包括运动功能、精神状态和感觉功能。他克莫司全血浓度高时会出现震颤和头痛,调整剂量可能有效。高钾血症已报道使用他克莫司能导致高钾血症。应监测血钾水平。在使用普乐可复的治疗过程中,在使用导致高钾血症有关的其他药物(保钾利尿药,血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前应慎重考虑。高血压高血压是使用普乐可复治疗的常见不良反应,可能需要抗高血压治疗。尽管常用的抗高血压药物都能控制住血压,但在使用与导致高钾血症有关的抗高血压药物(保钾利尿药,血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前要慎重考虑。钙通道阻滞剂可能会增加他克莫司的血药浓度,因此应减少本品的剂量【见药物相互作用】。普乐可复注射液的过敏反应少数患者(0.6%)在使用含蓖麻油衍生物的注射剂(包括普乐可复)时发生过敏反应。此类反应的确切原因尚不明确。普乐可复注射液仅供不能口服普乐可复胶囊的患者使用。对于使用普乐可复注射液的患者,应至少在开始输注后的前30分钟内进行连续观察,之后应频繁观察。如果发生过敏症状或体征,应停止输注。床旁应备有肾上腺素水溶液和氧气源。与西罗莫司联用尚未建立肾移植患者同时使用普乐可复与西罗莫司的安全性和有效性。在新发肝移植患者研究中同时使用西罗莫司和普乐可复出现了死亡率过高、移植失败和肝动脉血栓(HAT),不推荐这种用法。在一项美国试验中,心脏移植患者同时使用西罗莫司(2mg/日)和普乐可复时发生肾功能损害、伤口愈合并发症和胰岛素依赖型移植后糖尿病的风险增加,不推荐这种用法。与细胞色素P450 3A(CYP3A)强抑制剂和诱导剂联用当没有密切监测全血谷浓度时,不推荐与细胞色素P450 3A(CYP3A)强抑制剂(例如,利托那韦、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素)和强效诱导剂(例如,利福平、利福布汀)联用【见药物相互作用】。心肌肥厚已报道婴儿、儿童和成人,尤其是他克莫司血谷浓度高的患者发生心肌肥厚,一般表现为超声心动图证明左心室后壁和室间隔厚度同心增加。出现这种情况的多数病例在减少剂量或停止治疗后恢复。对于使用普乐可复治疗时出现肾衰或临床表现心室功能障碍的患者,应考虑超声心动评估。如果确诊为心肌肥厚,应考虑减少普乐可复剂量或停药。免疫在接受他克莫司治疗期间不应使用活疫苗,包括(但不限于):鼻内用流感疫苗,麻疹,流行性腮腺炎,风疹,口服脊髓灰质炎疫苗,卡介苗(BCG),黄热病,水痘和TY21a伤寒疫苗。单纯红细胞再生障碍接受他克莫司治疗的患者已报道过几例纯红细胞再生障碍(PRCA)。他克莫司导致PRCA机理仍不清楚。所有患者报道PRCA的可能危险因素:例如细小病毒B19感染,基础疾病和联用与PRCA有关的药物。假如诊断为PRCA,应停用普乐可复。10孕妇及哺乳期妇女用药临床数据表明他克莫司能透过胎盘。来自接受器官移植的妊娠患者的有限数据表明,本品与其他免疫抑制药物相比,并未增加妊娠过程和结局不良反应发生的风险。到目前为止,还设有其他相关流行病学资料。孕妇因治疗需要,如果没有其他更安全的疗法并且只有在母体潜在的益处大于对胎儿的潜在风险时,才可以使用本品。如果在子宮内有药物暴露,建议监测他克莫司对新生儿潜在的不良反应(特别是对肾脏的作用)。新生儿可能发生早产(<37周)和高钾血症的风险,但高钾血症能自行恢复正常。在大鼠和兔的实验中,他克莫司在母体毒性剂量下引起了胚胎毒性。他克莫司可影响雄性大鼠的生殖能力。临床数据表明、他克莫司能分泌入乳汁。因不能排除对新生儿的不利影响。服用本品的妇女不应哺乳。11儿童用药对儿童患者,通常需用成人推荐剂量的1.5~2倍才能达到与成人相同的血药浓度(肝功能、肾功能受损者情况除外)。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日0.3mg/kg,如不能口服给药,则应给予连续24小时的静脉滴注。肝肾移植的维持治疗阶段,必须持续使用本品来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持治疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。12老年用药目前尚无证据表明需要调整老年患者的剂量。13药物相互作用代谢相互作用他克莫司经肝脏CYP3A4酶代谢。也有证据表明通过肠壁中的CYP3A4酶进行胃肠代谢。与其他已知能抑制或诱导CYP3A4酶的药物或草药合用可能影响他克莫司的代谢,从而增加或降低他克莫司的血浓度。因此,若与能潜在改变CYP3A4酶代谢的药物合用时,推荐监测他克莫司的血药浓度,调整他克莫司的剂量以维持相似的他克莫司暴露量。代谢抑制剂临床上表明下述药物能增加他克莫司血药浓度:与抗真菌药物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、大环内酯类红霉素或HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)发生较强的相互作用。与这些药物合用时,几乎所有的患者都需要降低他克莫司的剂量。与克霉唑、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓、维拉帕米、达那唑、炔雌醇、奥美拉唑和萘法唑酮发生较弱的相互作用。体外实验表明以下药物是他克莫司代谢的潜在抑制剂:溴隐亭、可的松、氨苯砜,麦角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥英、咪康唑,咪达唑仑、尼伐地平、炔诺酮、奎尼定、他莫昔芬、醋竹桃霉素。葡萄柚汁能增加他克莫司血药浓度,应避免同时服用。兰索拉唑和环孢素能潜在抑制由CYP3A4介导的他克莫司代谢,使其全血浓度升高。代谢诱导剂临床表明以下药物能降低他克莫司血药浓度:与利福平、苯妥英或贯叶连翘发生较强的相互作用,几乎所有患者可能都需要增加他克莫司的剂量。与苯巴比妥发生有临床意义的相互作用。维持剂量的激素表明能降低他克莫司血药浓度。给予高剂量泼尼松龙或甲泼尼龙治疗急性排斥能潜在增加或降低他克莫司血药浓度。卡马西平、安乃近和异烟肼能潜在降低他克莫司浓度。他克莫司对其他药物代谢的影响他克莫司是已知的CYP3A4酶抑制剂,因此,他克莫司与已知经CYP3A4代谢的药物合用时,可能影响这类药物的代谢。当他克莫司与环孢素合用时可使环孢素的半衰期延长,并可能发生协同/累加的肾毒性作用。因此不建议他克莫司与环孢素合用,对之前接受环孢素治疗的患者给予他克莫司治疗时应注意。他克莫司能增加苯妥英的血浓度。他克莫司能降低激素类避孕药的清除率,导致激素暴露增加,因此在选择避孕措施时需特别注意。对他克莫司和他汀类药物之间相互作用的了解有限。已有数据表明他汀类药物与他克莫司合用时,其药代动力学基本不变。动物实验表明他克莫司可能降低苯巴比妥和安替比林的清除率,延长其半衰期。其他有临床不利影响的相互作用将他克莫司与已知有肾毒性或神经毒性的药物同时服用,会增加这些毒性作用(例如,氨基糖甙类、旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明、非甾体类抗炎药、更昔洛韦或阿昔洛韦)。两性霉素B和布洛芬与他克莫司合用增强肾脏毒性。他克莫司治疗可能引起高钾血症,或使原有的高钾血症加重,因此应避免高钾摄入或使用保钾利尿剂(例如,阿米洛利、氨苯蝶啶、安体舒通)。免疫抑制剂可影响对疫苗的应答,他克莫司治疗期间接种疫苗可能是无效的。因此应避免使用减毒活疫苗。对蛋白结合的影响他克莫司与血浆蛋白高度结合。因此应考虑其与其他血浆蛋白结合率高的药物可能的相互作用(例如非甾体类抗炎药、口服抗凝血剂或口服降血糖药)。14药物过量药物过量的经验有限。已报告几例偶发的约物过量事件,症状包括震颤、头痛、恶心利呕吐、感染、风疹、昏睡、血尿素氮升高和血清肌酐浓度升高、丙氨酸转氨酶升高。本品尚无特定的解毒剂。若发生药物过量,应采取一般支持疗法和对症治疗。由于他克莫司的分子量较大,水溶性较差,且与红细胞和血浆蛋白广泛结合,他克莫司不能经透析除去。对于个别血浆浓度极高的患者,血液过滤或渗滤能有效降低毒性浓度。对于口服中毒者,在服药后短时间内洗胃和使用吸附剂(如活性炭)可能会有所帮助。15临床试验1.肾移植普乐可复/硫唑嘌呤(AZA)一项随机、多小心、非盲、前瞻性试验评估了肾移植患者术后以普乐可复为主联用硫唑嘌吟和激素的免疫抑制作用。该试验在美国19个临床研究中心入选了412例肾移植患者。于肾功能稳定后,即血清肌酸酐≤4mg/dl(中位数为移植后4天,范围1~14天),开始研究治疗。年龄不足6岁的患者不予入选本试验。205例患者随机进入普乐可复为主的免疫抑制治疗组,207例患者随机进入以环孢素为主的免疫抑制治疗组。所有患者接受包括抗淋巴细胞抗体制剂、激素和硫唑嘌呤的预防性诱导治疗。患者和移植物总体1年存活率分别为96.1%和89.6%。此试验中普乐可复与硫唑嘿呤联用的数据表明,试验的前三个月,80%患者的血谷浓度维持在7~20ng/ml,1年内维持在5~15ng/ml。昔乐可复/麦考酚酸酯(MMF)对以普乐可复为主联用MMF、激素并进行诱导治疗的免疫抑制作用进行了研究。在一项随机、开放、多中心试验中(研究1),1589例肾移植患者接受普乐可复(C组,n=401)、西罗莫司(D组,n=399)或两种环孢素(CsA)方案中的一种(A组、n=390和B组,n=399)与MMF和激素联用:除了一组环孢素组的患者外,其他所有患者还接受了达克珠单抗的诱导治疗。该试验在美国之外进行,93%的试验人群为高加索人。试验中,接受普乐可复/MMF、环抱素/MMF或西罗莫司/MMF的患者在12个月的死亡率相似,分别为3%;3%和2%;3%。与其他三组中的任一组相比,普乐可复组患者使用Cockcroft-Gault公式估计的肌酐清除率(eCLcr)(表1)更高,且无效病例更少,无效是指活检证实的急性排斥反应(BPAR)、移植物丢失、死亡、和/或失访(表2)。与随机接受环孢素/MMF方案的患者相比,随机接受普乐可复/MMF的患者在移植后更可能出现腹泻和糖尿病,而出现感染的几率相似。a)所有死亡/移植物丢失(A、B、C和D组中患者数n分别为41、27、23和42)和最后一次肌酐值在第3个月访视前记录的患者(A、B、C和D组中患者数n分别为10、9、7和9),肾小球滤过率(GFR)记为10ml/min;对于第12个月肌酐值缺失的其他受试者用从第3个月起最后一次观察的肌酐值(A、B、C和D组中患者数n分别为11、12、15和19)代替。如果数据丢失,则要输入体重数据以计算估计的GFR值。b)用Bonferroni校正调整多个(6)配对比较。表2.第12个月的BPAR、移植物丢失、死亡或失访的发生率(研究1)a)使用Bonferroni校正调整多个(6)配对比较。方案规定的目标他克莫司谷浓度(Ctrough,Tac)为3~7ng/ml;但在12个月试验中观察到Ctrough,Tac中位值约为7ng/ml(表3)。大约有80%的患者在移植后1年内他克莫司全血浓度维持在4~11ng/ml范围内。a)第10到90百分位数:Ctrough,Tac(的范围除去Ctrough,Tac最低的10%和最高的10%。方案规定B组的目标环孢素谷浓度(Ctrough,CsA)为50~100ng/ml;在12个月试验中观察到的Ctrough,CsA中位值约为100ng/ml。方案规定A组的目标Ctrough,csA在前3个月为150~300ng/ml,从第4个月至第12个月为100~200ng/ml;前3个月观察的Ctrough,CsA中位值为225ng/ml,第4个月到第12个月为140ng/ml。所有研究组的患者MMF开始剂量为一日两次,每次1克;到第12个月,他克莫司治疗组中63%的患者MMF剂量降至每日2克以下(表4);约有50%的MMF剂量减少是由不良反应所致。经比较,到第12个月两个环孢素治疗组中(A组和B组)分别有49%和45%的患者MMF剂量降至每日2g以下,大约有40%的MMF剂量减少是由不良反应所致。a)不同治疗阶段中每个按时间平均的MMF剂量范围的患者百分数。每日2g的按时间平均的MMF剂量是指在治疗时间段中MMF剂量在这些患者设有减少。在第二项随机、开放、多中心试验(研究2)中,424例肾移植患者接受普乐可复(N=212)或环孢素(N=212)联合MMF(每日两次,每次1克)、巴利昔单抗诱导治疗和激素治疗。在这项试验中,第12个月时普乐可复/MMF治疗组与环孢素/MMF组相比,达到BPAR、移植物丢失、死亡和或失访的复合终点的比率相似,但是,在12个月普乐可复/MMF(4%)组患者的死亡率与环孢素/MMF组相比存在失衡情况(表5),包括由于过度免疫抑制引起的死亡病例。a)使用Fishcr精确检验计算95%置信区间研究2中方案规定的目标他克莫司全血谷浓度(Ctrough,Tac)在前3个月为7~16ng/ml,之后为5~15ng/ml。前3个月观察到的Ctrough,Tac中位值约为10ng/ml,4~12月为8ng/ml(表6)。约有80%的患者在第1到3个月他克莫司全血谷浓度维持在6~16ng/ml范围内,在第4到第12个月间维持在5~12ng/ml范围内。a)第10到90百分位数:Ctrough,Tac的范围除去Ctrough,Tac撮低的10%和最高的10%方案规定的环抱素目标全血谷浓度(Ctrough,CsA)在前3个月)为125~400ng/ml,之后为100~300ng/ml。前3个月观察到的Ctrough,CsA中位值约为280ng/ml,从第4到第12个月为190ng/ml。两组患者MMF开始剂量为每日两次,每次1克。到第12月,普乐可复/MMF治疗组和环孢素/MMF治疗组中分别有62%和47%患者的MMF剂量降至每日2克以下(表7)。普乐可复/MMF治疗组和环孢素/MMF治疗组中分别约有63%和55%患者的MMF剂量减少是由不良反应所致。经比较,到第12个月两种环孢素治疗组中(A组和B组)分别有49%和45%的患者MMF剂量减少至每天2g以下,并且大约有40%的MMF剂量减少是由不良反应所致。a)不同治疗阶段中每个按时间平均的MMF剂量范围的患者百分数。2g/日按时间平均的MMF剂量是指在治疗时间段MMF剂量在这些患者中没有减少。2.肝移植在两项前瞻性、随机、非盲、多中心试验中对原位肝移植后以普乐可复为主的免疫抑制治疗方案的安全性和有效性进行了评估。阳性对照组使用环孢素为主的免疫抑制方案(CsA/AZA)。两项试验的免疫抑制方案都合用了肾上腺皮质激素。这些试验比较了移植后第12个月患者和移植物存活率。在美国进行的一项试验中12个临床研究中心共入组了529例患者;手术前,263例患者随机进入普乐可复为主的免疫抑制方案组,266例进入CsA/AZA组。12个临床研究中心中有10个使用了相同的CsA/AZA方案,另2个中心使用了不同的对照方案。该试验排除了肾功能不全、暴发性肝衰竭Ⅳ期脑病、癌症患者。儿童患者(年龄小于12岁)可入组。在第二项试验中,8个临床研究中心随机入组了545例患者;手术前,270例患者随机进入普乐可复为主的免疫抑制方案组,275例进入CsA/AZA方案组。在这项试验中,各中心的阳性对照组使用了当地标准的CsA/AZA方案。该试验排除儿童患者,但允许入组肾功能不全、暴发性肝衰竭Ⅳ期脑病、原发性肝转移以外的癌症患者。两项试验中普乐可复为主的治疗组与CsA/AZA治疗组的一年患者生存率和移植物存活率相似。美国试验中总体1年患者生存率(CsA/AZA和普乐可复为主的治疗组)为88%,欧洲试验中为78%。美国试验中总体1年移植物存活率(CsA/AZA和普乐可复为主的治疗组结合)为81%,欧洲试验为73%。两项试验中,普乐可复从静脉给药转为口服的中位时间为2天。尽管他克莫司浓度和药物疗效之间缺乏直接的相关性,肝移植患者的临床试验数据表明随着血谷浓度升高,不良反应发生率升高。全血谷浓度维持在5~20ng/ml时,多数患者的情况稳定。移植后患者的长期血谷浓度通常维持在目标范围的下限值。美国临床试验的数据表明,从移植后第2周到1年内定期测量的全血谷浓度中位值变化范围为9.8ng/ml~19.4ng/ml。16药理毒理药物治疗学分类:钙调神经磷酸酶抑制剂。作用机制和药效学作用在分子水平,他克莫司的作用通过其与胞浆蛋白(FKBP12)的结合介导,胞浆蛋白的作用是使他克莫司在细胞内聚集。FKBP12-他克莫司复合物可特异性和竞争性的与钙调神经磷酸酶结合并抑制钙调神经磷酸酶,导致T细胞内钙依赖性信号传导通路抑制,从而阻止一系列淋巴因子的基因转录。体内外实验均证明他克莫司是一种强效的免疫抑制剂。特别是他克莫司能抑制细胞毒淋巴细胞的形成,后者是引起移植物排斥反应的主要因素。他克莫司抑制T细胞的活化和T辅助细胞依赖型B细胞的增殖并抑制淋巴因子的形成(如白介素-2,白介素-3及γ-干扰素)和白介素-2受体的表达。临床前安全性数据大鼠和狒狒的毒性研究显示,肾脏和胰腺是上要受影响的器官。另对大鼠的研究显示,他克莫司对神经系统和眼产生毒性。家兔静脉给予他克莫司后发生了可逆的心脏毒性。在大鼠和兔的生殖毒性实验中,在母体出现明显毒性反应的剂量下均观察到了胚胎毒性。在大鼠中,给予毒性剂量后雌性大鼠生殖功能包括分娩受到损害,幼崽出生时的体重、存活和发育能力均降低。他克莫司对雄性大鼠生殖力的影响表现为精子数减少、精子活动性下降。致突变性体内及体外相关试验表明,本品投有任何潜在的致突变性。致癌性在为期一年的慢性毒性研究(大鼠和狒狒),以及长期致癌性研究中(小鼠18个月,大鼠24个月,最大耐受日剂量2.5-5mg/kg),本品未显示出任何直接致瘤潜力。根据用药经验,使用免疫抑制剂可能会发生恶性肿瘤如淋巴瘤及皮肤癌,但在使用本品的患者中极少发生。17药代动力学吸收研究表明他克莫司在男性体内整个胃肠道内均可吸收。口服本品后约1~3小时他克莫司血药浓度达峰值。在有些患者中,他克莫司的吸收持续时间较长,因而呈现出一种相对平缓的吸收曲线。他克莫司平均口服生物利用度的范围为20~25%。肝移植患者口服本品(0.30mg/kg/日)后,大多数患者在3天内达稳态浓度。在健康受试者中,普乐可复0.5mg,1mg和5mg胶囊按同等剂量给药时是生物等效的。在空腹时他克莫司吸收速率和程度最大。饮食可降低他克莫司的吸收速率和程度,食用高脂肪食物后这种作用最为明显。含高碳水化合物的食物产生的影响较轻。在稳定的肝移植患者中,在进食中等脂肪含量的食物(34%卡路里)后,口服本品的生物利用度降低,全血的AUC和Cmax分别降低27%和50%,tmax延长173%。稳定的肾移植患者进食标准的欧式早餐后立即服用本品,对口服生物利用度的影响不太明显,全血的AUC下降2~12%,Cmax下降15~38%,tmax延长38~80%。胆汁不影响本品的吸收。稳态时,药时曲线下面积(AUC)与全血谷浓度具有良好的相关性。因此监测全血谷浓度能够很好地预测全身暴露。分布和消除男性受试者静脉输注他克莫司后呈双相分布。体循环中,他克莫司与红细胞高度结合。全血/血浆浓度分布比率约为20:1。血浆中,他克莫司与血浆蛋白高度结合(>98.8%),主要是与血清白蛋白和α-1-酸性醣蛋白结合。他克莫司在体内分布广泛。以血浆浓度计算,他克莫司稳态分布容积约为1300L(健康受试者)。以全血浓度计算,则为47.6L。他克莫司是低清除率药物。以全血浓度估算,健康受试者平均总机体清除率(TBC)为2.25L/h。成人肝、肾和心脏移植患者中,平均总机体消除率分别为4.1L/h、6.7L/h和3.9L/h。儿童肝移植患者总机体消除率约为成人肝移植患者的两倍。低血细胞比容和低蛋白水平导致的游离他克莫司增加,或激素诱导的代谢增加,都是导致移植后他克莫司清除率较高的原因。他克莫司半衰期长,个体差异大。健康受试者全血平均半衰期约为43小时。成人和儿童肝移植患者,平均半衰期分别为11.7小时和12.4小时,而成人肾移植患者为15.6小时。在移植患者中观察到的半衰期缩短是由于清除率增加。代谢和生物转化他克莫司普遍在肝脏中代谢,主要代谢酶为P450-3A4。他克莫司也有相当一部分在肠壁代谢。他克莫司有几种确定的代谢物,其中只有一种代谢物在体外显现出了与他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代谢物只有微弱或没有免疫抑制活性。只有一种无活性代谢物在全身循环中以低浓度存在。因此,代谢物对他克莫司的药理活性没有影响。排泄静脉和口服给予14C标记的他克莫司后,绝大部分放射活性经粪便排泄.约2%的放射活性经尿液排泄。不到1%的他克莫司原型药物在尿和粪便中检出,表明他克莫司在消除前几乎完全被代谢:胆汁是主要的消除途径。18贮藏0.5mg:本品应保持完整包装,25℃以下保存。1mg、5mg:本品应保持完整包装,室温(15~30℃)保存。19包装铝塑包装 0.5mg:50粒/盒 1mg、5mg:50粒/盒;100粒/盒20有效期完整包装有效期为36个月。打开铝箔袋后应在12个月内用完。21执行标准0.5mg:JX20010230 1mg、5mg:JX200L0481词条图册更多图册来源:他克莫司胶囊_百度百科 http://baike.baidu.com/link?url=ldS7vJBNDmJ1K5kZymZH-InfsfKFNUgX1dZ5DTu9IaVVCUR2JKymP1C39cwMnPdQxdD9NzA3FsDUmjtRLVQ6Da
POEMS综合征的诊治新进展李剑 周道斌作者单位:100730北京协和医院血液内科通信作者:周道斌POEMS综合征是一种以多发性周围神经病变(P)、脏器肿大(O)、内分泌病变(E)、M蛋白(M)和皮肤改变(S)为主要特征的克隆性浆细胞病。POEMS综合征的发病率低,致残率高,患者中位生存期约为5—7年。我们将对近年来在POEMS综合征诊治方面取得的新进展进行综述。一、POEMS综合征是否为一种独立的疾病?既往很多人都认为POEMS综合征仅为一种临床综合征,或者仅为一种继发于恶性肿瘤(包括各种实体瘤)或者自身免疫性疾病的副肿瘤综合征。但是,近年的研究倾向于POEMS综合征可能是一种有着独特发病机制、病理生理表现和临床表现的独立疾病。1.POEMS综合征有着独特的症状组合:除了经典的五联征外,POEMS综合征患者往往还合并有水肿、多浆膜腔积液、视乳头水肿、肺动脉高压、限制性或弥散性通气功能障碍、膜增生性肾小球。肾炎和硬化性骨病等表现…。而在其他疾病中很难看到如此繁多的症状组合。2.POEMS综合征有着独特的M蛋白:临床实践发现,与其他浆细胞疾病,如多发性骨髓瘤(MM)和意义不明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)等有所不同的是,POEMS综合征患者M蛋白中的轻链几乎均为x轻链,14.轻链极为罕见…。另外,针对免疫球蛋白入轻链可变区(IgLV)基因的限制性表达研究发现,POEMS中的IgLV基因均为30多种IgLV种系基因中的两种种系基因(IgLV 1_40和1-44)。而在MM、轻链型淀粉样变性(AL)和MGUS中都没有发现这种IgLV基因限制性表达的现象。3.POEMS综合征有着特殊的血清标志物:POEMS综合征患者有着异常增高的血清及血浆血管内皮生长因子(VEGF)水平,而且VEGF水平的变化与疾病活动度的改善或加重显著相关。血清VEGF水平可能是检测患者疾病活动度和早期预测疾病复发的血清学指标。基于以上理由,我们认为POEMS综合征可能是一种独立的克隆性浆细胞病。同样,在2008年的WHO淋巴及造血组织肿瘤分类中将其单独列为一种与MM和AL并列的疾病。二、诊断标准2003年,Dispenzieri等M1最先提出POEMS综合征的诊断标准(简称03标准)。2007年,在发现VEGF在该病中的重要作用之后,Dispenzieri等又提出了新的诊断标准(简称07标准)。尽管07标准进一步强调了POEMS综合征的特征性表现,如入轻链型M蛋白、硬化性骨病、Castleman病和高水平的血清VEGF,但由于VEGF的测定目前尚未标准化,各个实验室的VEGF测定值差异很大,正常值也不统一,而且国内很少有单位开展VEGF测定,因此现阶段还是推荐以03标准为主。但是需要在03标准的基础上重点强调上述几条特征性临床表现对于诊断的意义。另外,皮肤的肾小球样血管瘤也是POEMS综合征的特征性体征,几乎很少见于其他疾病。(一)POEMS综合征2003诊断标准1.主要标准:①多发性神经病变;②单克隆浆细胞增殖性异常。2.次要标准:①硬化性骨病;@Castleman病;③脏器肿大(脾、肝或淋巴结肿大);④水肿(肢体水肿、胸腔积液或腹水);⑤内分泌病变(肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺或胰腺);⑥皮肤改变(色素沉着、多毛症、血管瘤、多血症、白甲);⑦视乳头水肿。诊断需要满足两条主要标准及至少1条次要标准。(二)POEMS综合征2007诊断标准1.强制性主要标准:①多发性神经病变;②单克隆浆细胞增殖性异常。2.主要标准:①硬化性骨病;②Castleman病;③血VEGF水平升高。3.次要标准:①脏器肿大(脾、肝或淋巴结肿大);②水肿(肢体水肿、胸腔积液或腹水);③内分泌病变(肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺或胰腺);④皮肤改变(色素沉着、多毛症、血管瘤、多血症、白甲);⑤视乳头水肿;⑥血小板增多症。诊断需要满足2条强制性主要标准、至少1条主要标准以及至少1条次要标准。虽然近年来大家对POEMS综合征的认识已经明显提高。但是,由于其罕见性,POEMS综合征仍有着较高的误诊率,我院患者的中位发病至诊断时间为18(3~123)个月。依照其发病表现,多数患者在病程中都曾被误诊为慢性格林巴利综合征、周围神经病、结核性腹膜炎、原发性甲状腺功能 减低、特发胜男性乳腺发育、糖尿病及糖尿病周围神经病变等。因此,在遇到原因不明的周围神经病变、腹水、脏器肿大和男性乳腺发育等患者时,要考虑到POEMS综合征的可能性。重视M蛋白的筛选检查(包括血清和尿液标本的免疫固定电泳)是确诊的关键。多发性周围神经病变(“P”)和M蛋白(“M”)是诊断POEMS综合征的基本要素。但是,在临床实践中,我们确实可以看到少数患者以水肿和浆膜腔积液起病,有M蛋白和硬化性骨病,也符合诊断的绝大多数次要标准,基于马法兰的治疗也很有效,唯独没有“P”。那么这些患者是否是无 “P”的POEMS呢?答案并不清楚。这些患者可能是处于疾 病的发展过程中,也许随着时间推移慢慢会出现“P”;也可能是一种与经典POEMS综合征有所不同的特殊变异型POEMS。 与‘P’有所不同的是,我们认为“M”是POEMS综合征的核心所在,作为一种“克隆性浆细胞疾病”就一定要有“M”。但是,“M”不仅仅指血清或尿的免疫固定电泳阳性,只要能通过轻链免疫组化染色或者流式细胞术证实骨髓内存在轻链限制性浆细胞、或者存在血清游离轻链比异常、或者经骨骼病灶活检证实为浆细胞瘤,这些都表示存在“M”,同样可以作为POEMS的诊断依据。Castleman病是一种少见的淋巴增殖性疾病,其发病可能与HHV一8病毒感染、IL-6水平升高等有关。Castleman病与POEMS综合征往往存在着交集。在我院接受过淋巴结活检的43例POEMS综合征患者中,近60%患者均为Castleman病,且绝大多数病理检查结果显示为透明血管型。目前较为普遍的观点是,只要患者符合POEMS综合征的诊断标准,那么其Castleman病就应作为POEMS综合征临床表现的一部分,相应治疗也应遵循POEMS综合征的治疗原则。三、疗效标准目前,尚无统一的POEMS综合征疗效标准。全面准确地定义POEMS综合征的疗效标准非常困难,因为POEMS综合征几乎累及了体内所有系统。如果将各个系统的病变疗效分别进行定义,可能会有25种以上的病变疗效标准。在此,我们重点论述血液学、血清VEGF和神经系统三方面的疗效标准。1.血液学疗效:与MM不同,POEMS综合征患者往往只有很少量的M蛋白,常规的血清蛋白电泳很少能够获得M蛋白定量。因此,与AL一样,我们往往采用游离轻链定量的方法来确定POEMS综合征的血液学疗效。其疗效标准可参照2004年修订的AL血液学疗效标准:完全缓解定义为血清免疫电泳阴性,血清游离轻链水平正常,骨髓浆细胞小于5%;部分缓解定义为血清游离轻链较治疗前下降了50%以上;疾病进展定义为血清游离轻链较前增加了50%以上;其他均定义为疾病稳定。但是,值得注意的是,血液学疗效可能与患者的受损脏器疗效(例如神经病变恢复)并不平行。2.血清VEGF疗效:作为POEMS综合征的血清标志物,血清VEGF水平作为疗效监测指标是有价值的。但是,如前所述,VEGF检测尚未标准化,无法实现不同实验室之间的横向比较;而且样品处理也会在很大程度上影响到血清VEGF水平。另外,最重要的一点是,血清VEGF的下降并不一定代表临床症状的改善。例如,部分患者在接受抗VEGF单克隆抗体治疗后,其血清VEGF水平快速地降至正常,但是临床症状改善却不明显。因此,目前血清VEGF动态监测可以作为临床研究的一部分,但是其水平变化本身可能并不足以决定治疗决策。3.神经系统疗效:目前我们中心采用总体神经病变限制性量表(ONLS)来评价神经病变,以ONLS总分下降1分作为神经病变有效的标准。ONLS总分12分,包括上肢评分和下肢评分。上肢评分(0~5):0分:无症状;1分:上肢轻微症状,不影响功能;2分:影响至少一项功能,但不阻碍;3分:阻碍至少一项功能;4分:阻碍所有功能;5分:不能完成任何指令活动;相关功能包括洗头、开锁、用勺、系扣和穿衣。下肢评分(O一7):0分:无症状;1分:不能跑步或独立上楼梯;2 分:独立步行10 m以上,但步态异常;3分:单侧支撑步行10m以上;4分:双侧支撑步行10 m以上;5分:需轮椅,但在1 人帮助下能站立并行走1 m;6分:完全依赖轮椅;7分:不能完成任何指令性动作。尽管ONLS评分有一定的主观性,没有肌电图和神经传导速度检测那么客观。但是,ONLS评分非常简单实用,便于在门诊快速评估。因此,我们建议使用ONLS评分来评价神经病变疗效。当然,有条件的中心还可以采用肌电图和神经传导速度来更客观地评价神经病变疗效。四、治疗1.支持治疗:物理治疗是POEMS综合征患者治疗的重要组成部分,包括康复锻炼、踝部助力器的使用、以及防止足下垂措施等。对于有内分泌功能异常的患者,应给予有效的激素(包括甲状腺素和糖皮质激素)替代治疗。另外,积极利尿治疗也能显著提高水肿和(或)浆膜腔积液患者的生活质量。2.局部放疗:虽然放疗可显著改善具有孤立性病灶(硬化性骨病)患者的临床症状,少数患者甚至可能治愈,但是绝大多数患者均会在2~3年后复发。因此,对于采用局部放疗策略的患者来说,最为重要的是要明确其病灶的孤立性。与MM骨病评价一样,单纯的骨骼x线评估可能是不够的,至少应该包括MRI评价椎体和骨盆。全身PET—CT检查可能是更好的选择。目前美国Mayo Clinic是通过双侧髂骨骨髓活检结果来判断是否采用局部放疗策略。只要一侧髂骨骨髓中存在克隆性浆细胞或者x线检查有3处以上病灶,则不再采取局部放疗Ⅲ1。而我们中心的做法一般是,如果患者经x线和MRI评估后仅有单个病灶,且患者对全身化疗比较顾虑,则采用局部放疗;而其他患者均采用全身化疗。另外,我们也对部分具有巨大型(>5 cm)浆细胞瘤的POEMS综合征患者在足疗程全身治疗后给予局部放疗巩固治疗。3.马法兰联合地塞米松(MDex)治疗:我们先前一项单 中心前瞻胜研究入选31例初治POEMS综合征患者,均接受12个疗程的MDex方案化疗。1“。在中位随诊21个月后,结果显示80.6%患者获得血液学缓解(38.7%完全缓解)。100%患者均获得神经病变缓解(ONLS评分至少降低1分),而且起效比较快,77.4%患者的神经病变在治疗3个月后开始改善,达最大疗效时间为12个月。此外,MDex方案也显著改善了POEMS综合征患者水肿、脏器肿大和肺动脉高压等临床症状。仅有19.3%患者有3级不良事件,无治疗相关死亡。4.自体造血干细胞移植(ASCT):基于大剂量马法兰的ASCT已成为初治POEMS综合征患者的一线治疗选择。多个中心报道了ASCT治疗POEMS综合征患者的疗效,神经系统改善率均超过95%,对于其他临床症状(如水肿、脏器肿大、皮肤改善、血清VEGF等)改善也很明显。ASCT后患者复发率低,随诊5年以上,复发率不足5%。但是, ASCT有着昂贵的费用以及较高的并发症。Dispenzieri等报道约50%POEMS综合征患者会发生植入综合征,37%的患者需入住重症监护病房并接受机械通气治疗,移植相关病死率约为8%。截至2012年1月我们中心采用ASCT治疗POEMS综合征患者45例,移植后1个月内死亡3例(6.7%),近25%患者出现了植入综合征。在可评价的34例患者中,神经系统改善率100%,水肿和脏器肿大的改善率也在80%以上。因此,我们认为ASCT应该成为无严重脏器功能不全的POEMS综合征患者的一线治疗选择。5.新药治疗:来那度胺作为第二代免疫调节剂,由于其良好的抗骨髓瘤疗效以及无神经毒性的特点使其适于治疗POEMS综合征。Jaccard等报道9例POEMS综合征患者接受来那度胺联合地塞米松治疗的结果,在8例可评价疗效的患者中,3例获得血液学完全缓解,3例部分缓解,同时该6例患者的神经症状均获得明显改善。Tomas等报道10例患者在接受来那度胺二线治疗后,神经系统改善率为100%,5例患者的免疫固定电泳转阴。尽管有着较高的神经毒性,也有少数将沙利度胺和硼替佐米用于治疗POEMS综合征的报道。Kuwabara等报道9例POEMS综合征患者接受150~200 mg/d剂量沙利度胺的治疗,6例获得临床改善,3例保持稳定,所有患者的VEGF水平均较治疗前下降,并有5例下降至正常。除3例患者出现皮损外,所有患者均未观察到沙利度胺导致的神经病变加重。另外,3例经常规化疗无效的患者在经基于硼替佐米的方案治疗后临床症状也得到明显改善,血清VEGF水平下降,其神经病变不仅没有加重反而得到改善。由于VEGF在POEMS综合征发病中的重要作用,人们也尝试应用抗VEGF的单克隆抗体(贝伐单抗)治疗POEMS综合征。但是,结果并不十分理想。综上,POEMS综合征是一种罕见的克隆性浆细胞疾病,临床医师应该了解POEMS综合征发病的特征性临床表现,减少误诊率和漏诊率。ASCT应该成为POEMS综合征治疗的一线选择,MDex方案可以作为不适合ASCT者的治疗选择。对于部分难治复发患者,可以尝试采用新药(包括沙利度胺、来那度胺或硼替佐米)治疗。参考文献[1]Li J,Zhou DB,Huang Z,et a1.Clinical characteristics and long— term outcome of patients with POEMS syndrome in China.Ann Hematol,201 1,90:819-826.[2] Abe D,Nakaseko C,Takeuchi M,et a1.Restrictive usage of monoclonal immunoglobulin light chain germline in POEMS syndrome.Blood,2008,112:836—839.[3] Watanabe O,Arimura K,Kitajima I,et a1.Greatly raised vascularendothelial growth factor(VEGF)in POEMS syndrome.Lancet,1996,347:702.[4]DSouza A,Hayman SR,Buadi F,et a1.ne utility of plasma vas— cular endothelial growth factor levels in the diagnosis and follow—up of patientswith POEMS 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有些人自觉身体一向健康,但当他们出现明显的不适症状时,到医院一检查,竟被诊断为尿毒症,还伴有严重的并发症,就觉得患病突然。事实上,慢性肾脏病分为1到5期,1期为早期,5期为晚期,大多数尿毒症患者都是由早期慢性肾脏病发展而来的,只是早期慢性肾脏病起病隐匿,不易被人察觉。慢性肾病之所以难以早期发现,与肾脏具有超强‘忍耐力’有很大关系。肾脏的一小部分损伤时,其他部分就会担负起受损部分的工作,使肾脏的各种功能不会因这一小部分损伤而受到影响,这种正常部分代替受损部分工作的功能叫做“代偿功能”。由于肾脏“忍耐力”极强,使肾功能损伤早期症状不明显。目前临床肾脏检测是以血肌酐水平为重要依据的,但血肌酐水平的缺点是在肾功能损伤较轻时“视而不见”。大多数情况下,肾功能损伤到50%时血肌酐才会升高。除了代偿能力巨大外,高血压、糖尿病、尿路感染等疾病也常常会掩盖肾脏病变的症状。慢性肾病早期往往表现为乏力、恶心、呕吐、面色苍白、血压升高等,容易被误诊为胃炎、高血压、贫血、骨质疏松等。尽管目前尿毒症患者有可能通过透析和肾移植获得长期生存,但其巨额医疗费用却是家庭和社会沉重负担。慢性肾脏病是可以早期发现和治疗的,关键需要人们提高防范意识,因为定期检查尿常规就可能发现肾脏有无损害。而慢性肾脏病发展下去最严重的后果就是肾脏纤维化,最终导致肾脏结构完全毁损而引发尿毒症。肾脏纤维化是各种原因引起的慢性肾脏病进展的共同后果,最终B超上表现为双肾缩小,导致尿毒症。肾脏病现在逐年增加,成为一个公共的问题,据北京、上海、广州调查,肾脏病发病率在11%左右,所以肾脏病不是过去想象的那样是一个少见病,实际上它是一个常见病、多发病。慢性肾脏病的常见早期临床表现1、水肿:晨起时眼睑、颜面、脚踝内侧水肿。严重时,双下肢、腰骶部等都会水肿。通常,这些症状在劳累时加重,在休息时减轻,午后大都会消退。2、小便异常:1)小便泡沫多且长久不消失,这表明尿液中含的蛋白质较多,也就是有蛋白尿。2)尿色改变:正常尿液为淡黄色,透明。如果尿液呈浓茶色、酱油色等,可能有血尿。3)尿量过多或过少。正常人的平均尿量是1500毫升/日,每天小便4~8次,如果没有出现发热、大量出汗、大量饮水等情况,而尿量骤减或骤增,须及时就诊。4)夜尿。60岁以下者,一般不应该有夜尿,如果年轻人夜尿增加,可能是肾脏功能不良的早期征兆。若夜尿量达750毫升,或超过全天尿量的三分之一时,应及时到肾脏病专科就诊。3、血压升高:有些人长期血压高,已经不会感觉到头晕、头痛等症状,通过测量血压才能判断出血压的高低。怎样才能早期发现慢性肾脏病呢?1、充分重视定期的健康体检:临床上相当一部分无症状性血尿、蛋白尿及肾功能轻度降低的患者,都是在定期的健康体检时发现。一般肾脏检查主要包括四项:尿常规、肾功能、血压以及肾脏超声波检查。最好每半到一年做一次尿常规和肾功能检查,必要时进行肾脏超声波检查。平时,经常监测血压。高危人群则要增加尿监测的频率。对于高血压和糖尿病等引起的肾脏病,必须做一些特殊的尿液检查如尿微量白蛋白等,才能发现早期肾损害。尿液检查是早期发现慢性肾脏病的既方便又便宜的方法,尿常规检查可以帮助了解患者是否存在血尿、蛋白尿、管型尿、低渗尿等情况,尿微量白蛋白检查有助于更早地发现肾损伤。2、及时发现慢性肾脏病的可疑信号:如上所述,晨起双眼睑浮肿、双下肢浮肿、尿中泡沫增多(尤其是长时间不消退者)、夜尿增多、血压增高,都提示慢性肾脏病的可能,应尽早到正规医院肾内科就诊,尽快完善相关化验检查。需要特别指出的是,在新诊断出的高血压患者中,肾脏情况应作常规检查,因为不少慢性肾脏病是以血压增高为首发表现的。3、定期对高危人群进行筛查:平时应加强高危人群肾脏情况的评价。肾脏病家族史、急性肾炎病史、慢性扁桃体炎、肥胖、高血压病、糖尿病、心血管疾病患者、风湿病或长期使用药物史者等,均是罹患慢性肾脏病的高危因素,此类患者除需定期行尿常规及肾功能检查(如1~3月)外,尿微量白蛋白、尿白蛋白/肌酐比值等更敏感、更精确的指标亦应在考虑之列,这对更早期地发现肾脏受损至关重要。另外患有红斑狼疮、肿瘤,中风,孤立肾等的患者,亦应该定期做肾脏的检查。慢性肾脏病的自我调理得了肾脏病以后,有的人控制得很好,一辈子不会进展至尿毒症,但是有一部分人发展到尿毒症。哪一部分人容易得到尿毒症?如何配合医生的治疗延缓肾脏病的进展?把以下这些“几高”现象控制好,配合其他方面的调理,就会延缓慢性肾脏病的进展,甚至做到一生都不需要透析了。一、控制高血压:血压通常应控制在130/80mmHg左右。如没有得到很好的控制,肾功能的损害就会较快。二、控制蛋白尿:大量蛋白尿,也是肾脏病进展的罪魁祸首之一,应积极配合医生治疗。三、控制糖尿病:应配合内分泌科医生尽量控制好血糖。四、健康的生活方式:劳逸结合,注意休息,晚上11点之前睡觉。适当的体力活动。戒烟酒等。五、合理饮食,保护肾脏 慢性肾脏病患者不宜吃过咸的食物,比正常人的盐摄入量应稍低。慢性肾脏病很多是一种免疫相关性疾病,鱼、虾及海鲜等容易引起过敏的食物尽量少吃,口味宜清淡,避免血脂过高。适量摄入优质蛋白质,如瘦猪肉、鸡、鸭肉、鱼肉及鸡蛋白,但量不宜太多,以免加重肾脏负担。现代医学研究认为,高蛋白饮食,造成肾小球的高灌注、高滤过,肾小球内高压,进而加重其代谢负担,导致肾小球硬化、纤维化,肾单位丧失,肾功能减退,病情会进一步发展。因此,患了慢性肾脏病后,切忌一昧的增加营养,摄入过多的优质蛋白食物,不但不利于病情的恢复,反而会加重病情。要注意不要吃损害肾脏的药,女同志很多要苗条,吃减肥药,或者说夏天火太旺了,吃中药来消化,不要多吃药,有些药,特别我们过去认为中药是安全的,现在发现中药有很多的药里面含有损害肾脏的药物存在。无论是西药还是中药不要乱吃,是药三分毒,要么损害肝脏,要么损害肾脏。六、有些不正规美容增白制品,会造成和加重肾脏损害,应注意避免。七、合理使用中草药中医药是我国珍贵的科学遗产,但在肾脏病的治疗过程中,一定要慎用。一般来说在正规的医院里面的开的中药还是比较好的,他们知道哪些是对肾脏有损害的,就怕民间配方,那些是不清楚有什么成分。1、滥用中草药的误区 1)多年来,人们常认为中草药吃不坏、副作用少,使人们对某些中草药的肾毒性缺乏足够的认识和重视。最新的研究已证实,有些中成药如龙胆泄肝丸、排石颗粒、排石冲剂,长期盲目滥用,数月或半年后就危害肾脏,甚至造成尿毒症需要透析治疗了。研究表明,中药木通、厚扑、粉防已、细辛中含有马兜铃酸,导致肾小管及间质损伤、近端肾小管酸中毒与低渗尿。此类患者临床初期出现少尿型急性肾衰,随着时间的推移,转变成慢性小管间质性肾炎。这些患者的治疗极为困难,往往逐步走向终末期衰竭。 2)目前许多江湖医生打着"偏方" 、"验方" 的旗号,滥用中草药治疗各种肾脏疾病。如原发性肾脏病中,40%都是IgA肾病。IgA肾病患者有的可能一辈子只是有轻微的血尿或蛋白尿而并不影响生活。若滥用"偏方" 、"验方" 等中草药进行治疗,时有加重IgA患者病情甚至导致尿毒症。对此,必须提高警惕。 3)盲目补肾。一些年轻人盲目认为应尽早用中草药"补肾亏" ,未经辨证循医,随意乱补一通后,引起各种肾病。另外,肾病并非虚弱,也不需要大补。中医药是治疗肾脏疾病的一大方法,但并非万能。特别是慢性肾衰尿毒症患者,盲目吃中草药"补肾" ,不仅治不好病,反而加重肾脏负担,致使病情恶化危害性命。2、损害肾脏的中草药 据文献报道,有50多种中草药对肾脏有毒性,可引起急、慢性肾脏损害和肾功能衰竭。举例如下(注意:这不是完整的名单。其毒性作用及大小与用量用法相关): 1)植物类中草药∶雷公藤、草乌、木通、使君子、益母草、苍耳子、苦柬皮、天花粉、牵牛子、金樱根、土贝母、马儿铃、土荆芥、巴豆、芦荟、铁脚威灵仙、大枫子、山慈菇、曼佗罗花、钻地风、夹竹桃、大青叶、泽泻、防已、甘遂、千里光、丁香、铭藤、补骨脂、白头翁、矮地茶、苦参、土牛膝、望江南子、棉花子、腊梅根、厚扑等等。 2)动物类中药∶鱼胆、海马、蜈蚣、蛇毒等等。 3)矿物类中药∶含砷类(砒石、砒霜、雄黄、红矾)、含汞类(朱砂、升汞、轻粉)、含铅类(铅丹)和其他矿物类(明矾)等等。