李鑫 刘凤永*袁宏军 陈现现 左太阳 管阳 付金鑫 王茂强【摘要】肝癌是世界上高发病率和高致死率的恶性肿瘤。随着分子生物学以及科学技术的发展,基于不可逆电穿孔原理衍变而来的纳米刀技术在治疗肝癌上已经进入人们的视野。在这里,我们主要从原理、优势以及最新的实验和临床进展等方面对纳米刀治疗肝癌展开综述。【关键词】不可逆电穿孔;纳米刀;肝癌;治疗The new technology for liver cancer treatment-NanoKnifeLi Xin,Liu Fengyong*,Yuan Hongjun,Chen Xianxian,Zuo Taiyang,Guan Yang,Fu Jinxin,Wang MQ. Department of Interventional Radiology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, ChinaCorresponding author: Liu Fengyong, Email: fengyongliu@aliyun.com.【Abstract】Hepatocellular carcinomais amalignant tumor withhigh morbidity and mortality rate in the worldwlde. With the development of molecular biology and scientific technology,nanoknife based on the principle of irreversible electroporation has came into view in the treatment of liver cancer. Here,We mainly review the nanoknife from principles, advantages and the latest experimental and clinical progress.【Key words】Irreversible Electroporation(IRE);NanoKnife;Hepatocellular carcinoma;Treatment[1]1.引言原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)严重威胁人类健康,世界范围内,在恶性肿瘤中发病率排名第五位,致死率排名第三位。由于我国肝炎患者基数较大,肝癌患者占全世界肝癌患者的55%左右[1]。手术切除是治疗肝癌的首选方法,但是大多数患者发现病灶时,已经处于中晚期,往往错过了手术切除的最佳时期,据统计,适合手术切除的肝癌患者不足20%[2]。近年来,经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)、冷冻消融(cryoablation)、粒子植入等治疗手段逐渐成为肝癌的主要局部治疗措施,取得了较为显著的临床效果[3],但是对于毗邻大血管、胆管、胰腺、胃肠道、膈肌、心脏等部位的肿瘤,其应用往往受到一定限制[4-5]。随着对细胞电生理特性的不断探索以及电工技术的发展,基于不可逆电穿孔(irreversible electroporation,IRE)原理的纳米刀(NanoKnife)技术逐渐成熟,由于其不产生灌注介导的“heat sink(热沉)”效应[6],因此对于治疗上述特殊部位的肿瘤具有独特的优势。目前纳米刀治疗肝癌正积极开展于临床治疗和实验研究中,有望成为肝癌的一种全新的治疗方法。2.纳米刀的原理IRE基于可逆性电穿孔(reversible electroporation,RE)理论发展而来,最初仅被用于工业灭菌[7]。当细胞处于强度为0.1~1.0KV的电场中时,细胞膜会出现纳米级微孔,但这种纳米级微孔在去除电场后很快闭合,这种现象称为可逆性电穿孔,此原理可用于提高对抗体、RNA、DNA,化疗药物、染色剂和示踪剂等基因和大分子物质的跨膜转运[8]。当电场强度增大到MV级别时,细胞膜出现的纳米级微孔在去除电场后不会自动闭合消失,细胞膜出现不可逆性破坏,在不使用化疗药物的前提下细胞即可凋亡,这种现象就称为不可逆电穿孔(IRE)。纳米刀就是基于此种原理设计而成:当高压直流脉冲电流通过电极针介导到达肿瘤组织,肿瘤细胞处于两个电极针之间,形成一种类似电容器的结构。随着不断充电和放电的进行,造成靶区域电场的重新分布,致使细胞膜通透性增大,进而细胞膜发生不可逆电穿孔,细胞内环境紊乱导致细胞内钙离子释放[9],激活细胞凋亡的信号转导途径,引起肿瘤细胞死亡。不可逆电穿孔与微波消融和射频消融引发细胞坏死治疗肿瘤不同,IRE是通过诱发细胞凋亡来清除肿瘤组织[10],不引起蛋白质的变性和瘢痕的形成,而且细胞凋亡可同时激发免疫系统,促进吞噬细胞吞噬死亡组织。故IRE是一种非热性消融,不会对肿瘤邻近血管、胆管、胰腺、膈肌、心脏、胃肠道等热敏感性组织造成热损伤和结构的改变,可实现对热消融不能治疗的特殊部位的肿瘤进行治疗。目前,纳米刀已运用到胰腺癌、肝癌、肾脏肿瘤、骨肿瘤、肠肿瘤等肿瘤的临床治疗和实验研究中[11-14]。3.纳米刀设备、使用方法3.1设备:目前,临床上主要使用由美国AngioDynamics公司生产的IRE消融系统(NanoKnife;,Queensbury,New York)。其主要配置包括高压电流发生器(最大功率输出3KV,50A),心电图(ECG)同步装置(AccuSyneR同步装置,AccuSync Medical Research Corporation,Milford,Connecticut)、脚踏开关和电极针。其中,高压电流发生器可以产生25~45A的直流电和1500~3000KV的高压脉冲;电极针有单极针和双极针两种类型,单极针长度为15cm,双极针长度为25cm;双极针主要用于治疗边缘增强或较小的肿瘤。在实验研究中,体型较大的动物如兔、猪、狗等所用的纳米刀设备与临床上使用的相同之外,对于体型较小的动物如大鼠以及在细胞分子水平的研究上有专用高压电流发生器(ECM 830高压电流发生器BTXHarvard Apparatus,Holliston,Massachusetts)和电极针。3.2使用方法:术前要经CT或MRI成像来评估穿刺难度,通过肿瘤大小和形态共同决定探针的数量和间距选取并进行正确布针[15]。基于消融组织的电导率和消融体积的大小进行数学建模,选取最佳的治疗参数;首先进行全身麻醉,确保在肌肉松弛条件下行消融治疗;固定好装置后打开开关,在进行消融前,要预先测试脉冲,在脉冲平稳之后再递送脉冲,通常为70~90个脉冲,尽量在2min内递送完毕。如果治疗区域较大或治疗不彻底,应重复治疗以覆盖靶区域;同时应实时检查波形以检测在每个连续时间间隔内递送的电流的变化,一方面确保能量的稳定传送。另一方面,如果电流超过设定的阈值时,便说明靶区域组织由于坏死导致电阻下降,电流升高,此时便可关闭开关,完成消融治疗;治疗完毕后,进行CT或MRI成像,进行后续相关监护和对症处理,以便尽快恢复。4.纳米刀治疗肝癌的优势与目前临床上采用的肝癌治疗措施[16]相比,纳米刀有其独特的优势:(1)纳米刀克服了传统的物理消融(射频消融和微波消融等)存在的“heat sink”效应,可实现对邻近血管、胆管、胰腺、膈肌、心脏、胃肠道等部位的肝癌进行消融治疗。(2)手术时间大大缩短,常规的物理消融大约需要30min至数小时完成,而不可逆电穿孔术治疗时间通常<5min,减少了患者术中并发症的发生。(3)定位精确,最大程度地保护了肝脏组织,不破坏胶原支撑结构等重要结构,减少了正常组织不必要的损害;(4)有利于激活机体免疫系统,促进吞噬细胞吞噬凋亡细胞。(5)不可逆电穿孔仅仅对细胞膜产生破坏作用,不引起蛋白质的变性,有利于消融区域快速再生修复,因此纳米刀治疗的适应症比其他治疗方法广泛[17]5.纳米刀治疗肝癌的实验进展自从IRE用于局部治疗肿瘤的理论提出,纳米刀便积极开展于动物肝癌的治疗和研究中,Yang Guo等[18]在SD大鼠N1-S1肝癌模型中进行IRE治疗,15天后肿瘤体积明显缩小,肿瘤坏死区域与正常肝脏组织分界清晰,caspase 3(半胱氨酸蛋白酶)在短时间内(1天)明显存在,十五天后消失,认为IRE在杀死肿瘤细胞的同时可最大程度地保护正常肝组织,并且与Lee EW等[19]认为肿瘤细胞死亡主要是通过细胞凋亡途径这一机制有所不同,该实验认为除了通过细胞凋亡途径,大部分是通过细胞坏死引起肿瘤死亡的,造成这种结论的原因有可能是实验中使用的IRE治疗参数不合理造成的,因此作者认为将来的IRE治疗应该精细化、个体化。在优化纳米刀治疗的实验研究中,Ayelet Wandel[20]发现利用单极针或双极针在猪的正常肝脏进行IRE消融,消融区可以随着重复的高电压和增大的脉冲宽度而扩大。不同的是,由于双极针间隔较小,如果使用双极针实现单极针的消融范围,易引发电弧现象从而损害纳米刀设备。作者发现通过低渗液体滴注或内部电极灌注可以最优化的抵抗电压增大引起电弧现象的发生。这一结论可以在理论上克服双极针治疗的缺点,实现双极针治疗范围的扩大,优化双极针的治疗策略。但是否可以推广到肿瘤治疗上需要进一步的证实。大量实验研究已经证明IRE可以用于治疗原发性肝癌[21-22]。为了提高局部治疗肝癌的有效性,临床上已经采用即时联合和序贯联合等联合治疗模式用于治疗原发性或继发性肝癌[23-24]。国内外研究者已经开展联合纳米刀技术治疗肝癌的有效性研究。Alda LTam等[25]在通过纳米金(NE)联合IRE治疗兔VX2肿瘤时发现IRE可导致纳米颗粒沉积到肿瘤细胞内以及肿瘤周围细胞,实现了治疗区域覆盖肿瘤及肿瘤边缘,为临床上降低残留肿瘤组织的存活率提供理论依据。同时发现虽然联合IRE治疗可以使纳米颗粒进入肿瘤细胞内,但是载药纳米金没有释放化疗药物,未来的研究应该进一步联合诱导载药纳米金释放药物以实现提高治疗肝癌的有效性。Dominik Vollherbst等[26]在正常猪肝脏进行TACE联合IRE消融研究中发现:先实施IRE治疗后进行TACE与先行TACE后实施IRE治疗相比,两者产生的IRE区域相仿,但是在IRE周围的RE区域内,前者细胞内出现明显的化疗药物聚集,而后者却没有。这一研究为TACE联合IRE治疗肝癌提供了新的治疗策略。此外,为了更方便快捷地进行IRE实验研究,Suyashree Bhonsle等[27]研制了一种新型体外灌注器官模型,将其在不同参数电流脉冲下得到的消融结果与相应的治疗参数在动物体内得到的消融结果相比,两者基本吻合,这种模型可能替代对动物模型的IRE治疗研究并且有助于在临床中实现更优化和有效的IRE应用。6.纳米刀治疗肝癌的临床进展纳米刀技术在动物实验的成功为临床上运用不可逆电穿孔治疗肝癌奠定了基础。但纳米刀的有效性和安全性目前没有得到充分的认可,自从纳米刀第一次被应用到临床以后,有效性和安全性的研究从未停止过。近几年,纳米刀在肝脏肿瘤的应用更加广泛,安全性和有效性的研究也在实时论证和更新着。6.1.纳米刀治疗“特殊位置”的肿瘤:Rex G等[28]运用不可逆电穿孔治疗位置毗邻胃、胆管或接近大血管的6名肝癌患者。术后复查,患者均未出现胃、血管以及胆管的损伤等严重并发症,除1名患者由于肿瘤非常接近胃导致肿瘤消融不彻底留有存活的肿瘤外,其余5名患者均发现治疗区域肿瘤消融彻底,坏死边界清晰。对于邻近胆囊的肝癌:SE Herwald等[29]使用纳米刀治疗一肝V段直径为2.5cm的肿瘤,治疗后一个月增强MRI提示肿瘤坏死完全而且胆囊没有发生穿孔等损伤,仅有轻度的并非纳米刀引起的胆囊炎,和消融区域内血流灌注的改变。有效性相比,IRE似乎比局部化疗效果更有效,但是需要更长时间的复查情况予以论证。6.2.纳米刀治疗大肝癌:Jianying Zeng等[30]利用纳米刀对8例大肝癌(5.1cm-11.5cm)患者进行了治疗,8例患者均顺利完成手术,在围手术期,除去发热、疼痛和肝酶升高等常规术后不良反应外,没有发生重大并发症,仅有腹胀,低钾血,水肿,低白细胞和血液凝固异常这些轻微并发症,经过临床对症治疗后症状缓解。在随后复查中发现大肝癌的完全消融率为25%(2/8)。相比于小肝癌的消融成功率而言,大肝癌的消融成功率相对较低,其原因作者认为可能是因为肿瘤体积较大或没有设定好治疗参数以至于消融不彻底或是随访时间短造成的。但是有效性已经比之前所报道的RFA治疗大肝癌有效性高[31],因此作者认为纳米刀治疗大肝癌具有较高有效性和很好的安全性。6.3.纳米刀治疗肝转移癌:Peter J.Hosein等[32]对29名结肠癌肝转移的患者(中位肿瘤大小为2.7cm)进行IRE治疗的安全性及有效性的回顾研究中发现:一名患者因为术中出现心房颤动终止治疗外,其余28名患者全部完成IRE治疗。术后随访中,两名患者(7%)发生与使用IRE相关的3级或更高级别的不良反应,分别为室性心律失常和心房颤动,对症治疗后恢复正常。另有一名患者发生自限性2级腹痛和1级血胆,上腔镜检查和结肠镜检查诊断为食管炎。大多数患者于术后第二天发生自限性1级腹痛。术后一个月CT复查显示消融区域肿瘤坏死完全,在治疗区内或附近没有发生血管狭窄,血栓和胆汁狭窄。并且运用MIAMI评价系统预测患者接受IRE治疗后2年的无进展生存率为18%,2年的总生存率为62%。6.4.大量的文献报道称IRE治疗肝癌的短期安全性和有效性良好,但同时都指出缺乏长期有效性和安全性的问题。Christoph Niessen等[33]已将随访时间延长到中期:34名患者肝脏共有65个恶性肿瘤行IRE治疗。有效性方面,62个肿瘤(95.4%)在IRE治疗后六周CT观察肿瘤消融完全,没有残留病灶,术后3月、6月、12月的局部无复发生存期(LRFS)分别为87.4%、78.4%、74.8%;安全性方面,总并发症发生率为27.5%,其中11.5%为重度并发症(弥漫性腹腔内出血、门静脉血栓和肝脓肿),16%为轻度并发症(肝血肿和不明显气胸),没有死亡情况发生。这一结果与最近一单中心非随机临床试验的研究结果[34]相似:LRFS于IRE治疗后3月和6月分别为78.9%和65.8%。3.3%为重度并发症,为胆管扩张和IRE消融区域内的门静脉和胆管狭窄,20.0%为轻度并发症。以上数据显示IRE治疗肝癌有较好的安全性。中期肿瘤局部控制率较好,长期有效性有待进一步探讨及论证。7.纳米刀治疗的局限和注意事项虽然纳米刀治疗肝癌有其独特的优势,但是纳米刀也有一定的局限之处,首先,治疗对象要求比较严格:对选择行纳米刀治疗的患者要做全面的术前检查,选择合适的治疗对象[35];其次,术前要进行复杂而全面的准备工作:要确保患者处于全麻肌松状态下[36],利用心电图同步装置通过心脏门控实现脉冲在心室不应期内传送到靶区域;最后,虽然纳米刀在理论上不破坏大血管、胆管和一些重要结构,但是有一些报道[37]称利用单相波形电脉冲行IRE治疗时,随着电压的增大,将产生焦耳加热,导致热损伤,引起邻近肿瘤的大血管和胆管以及周围重要结构、组织的损伤。因此,在使用纳米刀进行治疗时要时刻注意以下事项:1.消融范围包括肿瘤及肿瘤边缘0.5cm-1cm范围。2.高压脉冲可能诱发动作电位,导致肌肉强烈收缩,所以患者确保在全麻肌肉松弛条件下行IRE治疗,否则会出现严重后果[38]。3.由于高压脉冲可能导致心律失常,因此高压直流电脉冲应在心室不应期(R波之后)内递送,以避免心律失常的发生,同时应保持心电图同步装置实时监控[39]。4.纳米刀消融期间血压会快速升高,据报道[40]使用大剂量的芬太尼进行镇痛可有效控制血压升高。5.电极与电极之间必须始终保持平行状态和恒定的电极距离才能按照术前设定的参数治疗肿瘤,达到最佳的治疗效果,因此,术中要时刻注意电极针布针位置及间距是否由于肌肉不自主收缩或其他原因发生改变。8.展望纳米刀与传统的物理消融相比,具有独特的优势,但是纳米刀同样也存在一定的局限性和不足之处,相信随着科研上治疗参数的不断优化以及实践中长期有效性和安全性的论证,纳米刀在肝癌的局部治疗中必将占有一席之地。参考文献1Torre L A, Bray F, Siegel R L, et al. Global cancer statistics, 2012. Ca A Cancer Journal for Clinicians. 2015,65(2):87.2Lai EC,Fan ST, Lo CM, Chu KM, Liu CL, Wong J. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma. An audit of 343patients.Ann Surg.1995,221(3):291-298.3Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies. Hepatology. 2009,49:453–459.4Luds, Raman SS, Limanond P, etal. influence of large peritumoral vessels on outcome of radiofrequency ablation of liver tumors. J Vasc Interv Radiol. 2003,14:1267-1274.5 Yu NC, Raman SS, Kim YJ, et al. Microwave liver ablation:influence of hepatic vein size on heat-sink effect in a porcine model. J Vasc Interv Radiol. 2008,19:1087-1092.6Lu DS, Kee ST, Lee EW. Irreversible electroporation:Ready for prime time?Tech Vasc Interv Radiol. 2013,16:277-286.7Rubinsky B. Irreversible electroporation in medicine. Technol Cancer Res Treat. 2007,6:255-260.8Gehl J. Electroporation:Theory and methods, perspectives for drug delivery, genetherapy and research. Acta Physiol Scand. 2003,177:437-447 .9姚陈果, 孙才新,米彦,等. 陡脉冲对恶性肿瘤细胞不可逆性电击穿的实验研究. 中国生物医学工程学报. 2004,23(1):92-97.10Davalos RV, Mir IL, Rubinsky B. Tissue ablation with irreversibleelectroporation . Ann Biomed Eng. 2005,33:223–231.11 Song Y, Zheng J, Yan M, et al. The Effect of Irreversible Electroporation on the Femur: Experimental Study in a Rabbit Model. Surface Science Reports. 2015,5:18187.12Schoellnast H, Monette S, Ezell PC, eta. Irreversible electroporation adjacent to the rectum:evaluation of pathological effects in a pig model. Cardiovasc Intervent Radiol. 2013,36:213-220.13Narayanan G,Hosein PJ,Arora G, etal:Percutaneous irreversible electroporation for downstagingand control of unresectable pancreaticadeno carcinoma. J Vasc Interv Radiol,23:1613-1621.14 Pech M,Janitzky A,Wendler JJ,et al:Irreversible electroporation of renal cell carcinoma:a first-in-manphase I clinical study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2011,34:132-138.15 Ben-David E, Appelbaum L, Sosna J, et al:Characterization of irreversible electroporation ablation in vivo porcine liver. Am J Roentgenol . 2012,198:W62-W68.16 JulienDelicque,MathieuBoulin,BorisGuiu.Interventional oncology for hepatocellular carcinoma. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology.2016,40:530—537.17 Lee EW, Loh CT, Kee ST:Imaging guided percutaneous irreversible electroporation:ultrasound and immunohistological correlation.Technol Cancer Res Treat. 2007,6:287-294.18Guo Y, Zhang Y, Klein R, et al. Irreversible electroporation therapy in theliver:longitudinal efficacy studies in a rat model of hepatocellularcarcinoma. Cancer Res. 2010,70:1555–1563.19 Lee EW, Wong D, Tafti BA, et al. Irreversible Electroporation in Eradication of Rabbit VX2 Liver Tumor. J Vasc Interv Radiol. 2012,23:833-840 .20 Wandel,et al. Optimizing IRE Ablation with a Bipolar Electrode. J Vasc Interv Radiol. 2016,27:1441–1450.21朱统寅, 孙军辉, 陈新华,等. CT导引纳米刀消融猪肝脏可行性实验研究[J]. 介入放射学杂志, 2016, 25(4):337-340.22梁冰, 牛立志, 曾健滢,等. 不可逆电穿孔消融兔胆囊侧肝脏病理学观察[J]. 介入放射学杂志, 2014, 23(4):320-324.23王茂强, 段峰, 阎洁羽,等. 即时性TACE联合射频消融治疗巨大肝癌. 中华医学杂志. 2015,95(27):2170-2173.24姚红响, 陈根生, 诸葛英,等. 肝动脉化疗栓塞联合CT引导射频消融序贯治疗中小肝癌的临床应用. 介入放射学杂志. 2012,21(4):301-304.25Alda LTam,MaritesP.Melancon, Mohamed Abdelsalam,et al.Imaging Intratumoral Nanoparticle Uptake after Combining Nanoembolization withVariousAblative Therapies in Hepatic VX2 RabbitTumors.J Biomed Nanotechnol. 2016,12(2):296–307.26 Dominik Vollherbst, Robert C.Bertheau, Stefan Fritz,et al. Electrochemical Effects after Transarterial Chemoembolization in Combination with Percutaneous Irreversible Electroporation: Observations in an Acute Porcine Liver Model. J Vasc Interv Radiol. 2016,27:913–921.27 Suyashree Bhonsle,Mohammad Bonakdar,Robert E.Neal,II,et al. Characterization of Irreversible Electroporation Ablation with a Validated Perfused Organ Model. J Vasc Interv Radiol. 2016,27:1913–1922.28 Rex G. Cheng, Renuka Bhattacharya, Matthew M. Yeh,et al.Irreversible Electroporation Can Effectively Ablate Hepatocellular Carcinoma to Complete Pathologic Necrosis. J Vasc Interv Radiol. 2015,26:1184–1188.29SE Herwald,JH Chen,RS Arellano. Irreversible Electroporation for Treatment of Hepatocellular Carcinoma Adjacent to the Gallbladder. J Vasc Interv Radiol. 2016,27(7):1093-1094.30Zeng J, Liu G, Li ZH, et al. The Safety and Efficacy of Irreversible Electroporation for Large Hepatocellular Carcinoma [J]. Technology in Cancer Research & Treatment, 2016.31Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Hepatocellular carcinoma: radiofrequency ablation of medium and large lesions. Radiology. 2000,214(3):761-768.32Hosein P J, Echenique A, Loaiza-Bonilla A, et al. Percutaneous Irreversible Electroporation for the Treatment of Colorectal Cancer Liver Metastases with a Proposal for a New Response Evaluation System [J]. Journal of Vascular & Interventional Radiology. 2014,25(8):1233-1239.33Niessen C, Beyer L P, Pregler B, et al. Percutaneous Ablation of Hepatic Tumors Using Irreversible Electroporation: A Prospective Safety and Midterm Efficacy Study in 34 Patients. Journal of Vascular & Interventional Radiology. 2016,27(4):480-486.34 Fruhling P, Nilsson A, Duraj F, et al. Safety and efficacy of irreversible electroporation (IRE) for the treatment of liver tumors[C]. Kirurgveckan, malm-Lund 22-25 Augusti. 2016.35 Lencioni R, Crocetti L, Narayanan G. Irreversible Electroporation in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma. Techniques in Vascular & Interventional Radiology. 2015,18(3):135-139.36孙钢. 不可逆电穿孔技术消融肿瘤研究进展[J]. 介入放射学杂志, 2015(4):277-281.37 M. Faroja, M. Ahmed, L. Appelbaum,等.不可逆电穿孔消融术:全是非热性损伤吗?[J]. 国际医学放射学杂志,2013(2).38 Ball C, Thomson K R, Kavnoudias H. Irreversible electroporation: a new challenge in “out of operating theater ” anesthesia. Anesthesia & Analgesia. 2010,110(5):1305.39 Thomson KR, Cheung W, Ellis SJ, etal:Investigation of the safety of irreversible electroporation in humans. J Vasc Interv Radiol. 2011,22:611-621.40 Martin RC, Schwartz E, Adams J, et al. Intraoperative Anesthesia Management in Patients Undergoing Surgical Irreversible Electroporation of the Pancreas, Liver, Kidney, and Retroperitoneal Tumors. Regional Anesthesia & Pain Medicine. 2015,5(3).基金项目:国家自然科学基金面上项目(81671800)北京市自然科学基金面上项目(7172204)作者单位:100853解放军总医院介入放射科Email:jrlixin@sina.cn通信作者:刘凤永Email:fengyongliu@aliyun.com
解放军总医院(301医院)作者:王茂强 文章号:W1069672015-4-27 11:30:08 良性前列腺增生(BPH)是中老年男性的常见疾病,文献报道50岁以上男性发病率>50%,80岁以上男性发病率达到90%。BPH导致膀胱出口梗阻、排尿困难(下尿路阻塞症状,LUTS),最终引起膀胱和肾脏损害。目前,治疗BPH的主要方法有药物、外科手术和微技术疗等,均有一定的局限性。保守治疗BPH的药物有α受体阻滞剂、5α还原酶抑制剂,这2种药物可单独应用或联合应用,能一定程度减轻阻塞症状一线治疗措施,适宜于中等程度的下尿路阻塞,但需要长期用药、有一定副作用。 良性前列腺增生(BPH)是中老年男性的常见疾病,文献报道50岁以上男性发病率>50%,80岁以上男性发病率达到90%。BPH导致膀胱出口梗阻、排尿困难(下尿路阻塞症状,LUTS),最终引起膀胱和肾脏损害。目前,治疗BPH的主要方法有药物、外科手术和微技术疗等,均有一定的局限性。保守治疗BPH的药物有α受体阻滞剂、5α还原酶抑制剂,这2种药物可单独应用或联合应用,能一定程度减轻阻塞症状一线治疗措施,适宜于中等程度的下尿路阻塞,但需要长期用药、有一定副作用。外科手术切除前列腺包括开放手术和经尿道切除(TURP),前者是治疗BPH的体积>80-100g的标准技术,而TURP是治疗BPH的体积<80g的标准技术。外科治疗疗效确切,但创伤较大,存在住院时间较长、术后疼痛不适、有一定比率的并发症(尿道感染、尿道狭窄、术后疼痛、尿失禁、尿潴留、性功能障碍)发生率等问题。各种微创技术,包括激光消融、经尿道微波消融、经尿道RFA、经皮穿刺冷冻/RFA等的临床应用报道较多,试图替代传统外科治疗、降低治疗的风险,取得了一定的效果,但目前在疗效、并发症发生率、经济耗费、安全性等综合评估上,尚无任何一种微创治疗技术被证实优于TURP。前列腺动脉栓塞术(prostaticarteryembolization,PAE)为治疗BPH提供了一种新的选择。目前PAE在欧美已经得到了一定范围的应用,介入放射学医师在充分熟悉盆腔血管解剖和应用技术适当的情况下,PAE的安全性高、无严重并发症和死亡病例。PAE后患者可停用药物治疗、下尿路阻塞症状可持续改善,对于需要外科治疗的巨大前列腺增生亦有较好疗效,近-中期临床有效率达80-90%。PAE被视为近年介入放射学的重要进展,其治疗价值和意义类似于采用子宫动脉栓塞术治疗子宫肌瘤,有良好的应用前景。PAE在国内也有临床应用报道,但关注度尚不够。笔者根据本单位的PAE经验、结合复习文献、就有关值得关注的几个问题做一概述。一、关于前列腺动脉的解剖PAE的关键技术之一是辨认前列腺动脉,以避免误栓前列腺周围的正常血管(如膀胱动脉、阴茎海绵体动脉和直肠动脉等)。解剖学专著对前列腺动脉的描述大多一笔带过,谓之“发自膀胱动脉、膀胱下动脉或阴部内-直肠动脉”。近年解剖学期刊文献对前列腺动脉的研究大多基于对非前列腺增生的尸体标本观察,叙述多不一致,包括发自膀胱下动脉(inferiorvesicalartery)41.5%、阴部内动脉(internalpudendalartery)26.4%、脐动脉(umbilicalartery)15.1%、闭孔动脉(obturatorartery)5.7%、臀下动脉(inferiorglutealartery)1.9%、髂内动脉(internaliliacartery)9.4%;其他尚有膀胱上动脉、直肠下动脉等。由于受离体标本变形、非生理性硅胶灌注技术及正常前列腺动脉细小等因素的影响,尸体解剖观察的前列腺动脉与活体、尤其是前列腺增生状态下的前列腺动脉是不一致的。葡萄牙里斯本大学的BilhimT等用CT增强血管成像(CTA)和血管造影术(DSA)对75例(均为拟做PAE的BPH患者)、150侧盆腔动脉做了比较细致分析,发现:一侧盆腔有2支及2支以上(2-4支)前列腺动脉者占43%,单支者57%;前列腺动脉起源于阴部内动脉中-远段占34.1%、与膀胱上动脉共干起源20.1%、臀下动脉-阴部内动脉干17.8%、闭孔动脉17.8%、与直肠下动脉共干8.4%;少见起源包括臀下动脉3.7%,副阴部内动脉1.9%,臀上动脉1.4%。另外,有近60%的前列腺动脉与其他动脉分支(膀胱、直肠、闭孔、阴部内、对侧前列腺、臀上/下、副阴部内动脉等)存在吻合支。作者单位(301医院)用DSA、联合旋转血管造影和CB-CT(cone-beamCT)对117例(112例BPH、5例肿瘤)患者的前列腺动脉及相邻近动脉进行观察,所见与BilhimT报道的主要差别有:(1)前列腺动脉高位起源(直接发自髂内动脉前干4.3%,或阴部内动脉起始部17.1%、臀下-阴部内动脉干起始部18.2%、膀胱上动脉29.1%,相当于骶髂关节的下缘水平)占大多数(68.7%)、这是一个最大特点、也是寻找前列腺动脉的标志;(2)发自阴部内动脉中-远段占25.6%、显著低于BilhimT报道;(3)发自闭孔动脉(3.0%)、直肠动脉(2.7%)显著低于葡萄牙学者的报道。(4)前列腺动脉与其他动脉分支之间的吻合支出现频次与注射对比剂的压力有关、用较高压力注入对比剂可导致非生理性吻合支显影。是观测方法的不同、还是种族不同造成的上述结果差异,尚有待于进一步研究。无论是活体还是离体研究、无论前列腺动脉起源的差别,但最终供应前列腺(抵达前列腺边缘)的动脉有两个部分(支):前外侧支(anterior-lateralbranch)和后外侧支(posterior-lateralbranch),前者是供应前列腺中央部分和BPH结节的血管、多为优势供血血管,是理想的栓塞动脉;而后外侧支主要供应前列腺周边部分,向后可与直肠-精囊腺动脉交通。 二、栓塞材料选择关于PAE的最适宜栓塞材料,目前尚无一致意见。理论上,凡可用于子宫动脉栓塞术(UAE)治疗子宫肌瘤的材料均适用于PAE;但由于子宫肌瘤的血管构筑(血管直径、密度、螺旋样类型等)与前列腺增生症的血管结构存在差别,故PAE不宜简单套用UAE技术。目前,巴西、葡萄牙、美国、英国、法国、意大利等作者报道所用的栓塞材料各异,有用PVA颗粒(100-200μm,颗粒不可变形、不能被吸收的聚乙烯材料,以葡萄牙为代表)者,也有用聚丙烯微球或类似材料颗粒(巴西:100-500μmEmbosphereMicrospheres[BiosphereMedical,Roissy,France];USA:100–400μmEmbozene[CeloNova,SanAntonio,Texas]),后者柔软、可变形。基于栓塞恶性肿瘤和肝脏血管瘤的成功经验,获得肿瘤或病变缺血坏死的基本条件是:彻底栓塞肿瘤的微小血管、避免侧枝或交通支形成,破坏肿瘤血管的内皮细胞、诱发血栓形成,避免再通。因此,栓塞前列腺动脉的颗粒应该是直径以≤100μm为宜,材料性质应该是柔软、可变形者,以利于充盈整个血管床;理论上,用更小的颗粒(10-50μm)栓塞可能获得更多的组织坏死,但经交通支误栓邻近器官是一值得关注的问题。除了栓塞颗粒的大小外,比较不同类型的栓塞材料的疗效,也是值得重视的工作。需要强调的是,有些材料虽然可以用于血管内栓塞治疗血管畸形(如无水酒精、其他血管硬化剂、碘油、胶类等),但不宜盲目用于PAE。三、关于PAE适应证BPH是一常见的专科疾病,开展PAE必须有泌尿外科医师的协助和支持,其中有些BPH相关的专科性检查(如IPSS[internationalprostatesymptomscore]国际前列腺症状评分、QOLscore[qualityoflifeassessment,QOL]生活质量评分、尿流率peakurinaryflow[Qmax]和IIEFscore[InternationalIndexofErectileFunction]等)必须由专科医师或经过专科训练的医师实施。欧美推荐的PAE适应证:年龄>50岁,明确为BPH所致的中-重度症状(IPSS>18、生活质量评分[QoL]>3、尿流速率<12mL/sec、伴有或不伴有急性尿潴留)、经药物治疗6个月以上效果不佳、前列腺体积>40g、有外科或微创外科治疗指征者。需要做穿刺活检的情况:临床检查(指诊)、MRI或超声波怀疑前列腺癌,PSA>4.0ng/mL。不推荐指征:前列腺或膀胱恶性肿瘤(以止血或姑息性治疗者不是绝对禁忌证);巨大膀胱憩室(>5cm)、巨大结石(>2cm);肾脏功能失代偿;急性尿路感染;神经源性膀胱和逼尿肌功能异常;尿道狭窄;不能纠正的凝血机能障碍;其他做介入诊疗的情况。由于目前PAE的疗效尚存在诸多不确定因素(见后),除了以上基本原则外,笔者就PAE的适应证和禁忌症强调如下:(1)当前作为一补充性技术,PAE适宜于患者有明显症状、药物治疗无效、且不适宜外科或其他治疗方法者;(2)PAE对保守治疗效果不佳的BPH相关出血是一成熟技术,也适宜富血管性、外科治疗高风险巨大BPH(PAE可降低术中大出血并发症);(3)存在严重动脉粥样硬化、髂动脉严重迂曲者不是PAE的绝对禁忌证。另外,BPH所致的症状包括尿急、尿频、夜尿次数增多、排尿困难、尿失禁、血尿、肾积水等,PAE能够使那些症状获益或改善,需要进一步界定。从我们有限的经验看,PAE对BPH导致的急性尿潴留以及排尿困难、血尿等阻状疗效明确。四、关于PAE的疗效评价传统评价治疗BPH所致LUTS疗效的参数有主观性指标(如IPSS,QoL,IIEF)和客观性指标(如尿流动力学指标[Qmax、膀胱残余尿量、压力参数等],PSA,前列腺体积等),但不是所有的参数均获得改善方视为有效。在临床实践中,通常选择1-3项参数(如IPSS,QoL,Qmax)评价某一种技术的治疗效果。一般将患者治疗后的主观感受(IPSS,QoL)作为主要的评价指标;而实验室检查(如PSA)和影像学检查(如超声波、MRI)仅作为参考指标、而不是必要指标。目前,对PAE临床疗效评价的标准尚不一致,这也是泌尿外科学界对PAE质疑点之一。哪些参数或指标适宜评价PAE疗效?需要有能够接受的行业标准。葡萄牙里斯本大学PiscoJM等采用主观指标(IPSS降低25%或者总分<18< span="">分;Qol至少降低1分或总分≤3分)。巴西圣保罗大学CarnevaleFC等定义临床成功的指征为:急性尿潴留患者,于PAE后能够撤除导尿管、接近正常排尿;IPSS及QoL明显改善、无重要并发症。美国BagalaS等采用美国泌尿外科学会(AUA)评分系统(类似QoL)、术后降低3分视为临床治疗成功。最近,美国介入放射学(SIR,JVIR,2014,25:1349)在对PAE述评中提到用IPSS(主观指标)和Qmax(客观指标)是评价PAE临床疗效的适宜指标、与欧洲泌尿外科学会的建议一致,笔者单位也提倡采用此建议。关于PAE后前列腺体积变化的问题:(1)PAE后前列腺体积缩小率15%-40%(平均约30%;大多数<30< span="">%),远比用同样的技术栓塞子宫肌瘤后整个子宫缩小程度(50%-60%)低,原因尚不清楚,说明还有进一步探索的必要;(2)文献报道,PAE后患者的临床症状改善情况、尿流动力学变化与前列腺体积缩小程度不完全一致:虽然PAE后前列腺体积有明确缩小、但症状无改善,PAE后前列腺体积无变化、但症状却明显改善;说明PAE后前列腺体积缩小不是缓解症状的单一因素,其他因素如栓塞后前列腺血流减少(激素水平降低)导致前列腺组织学改变、张力变化等可能影响膀胱的排空。基于同样的原因,有学者提出PAE后产生的心理因素也不可忽视(PAE是否真有效?),甚至提出用安慰剂与PAE做对照研究的设想。五、PAE的技术难点和挑战(一)对前列腺动脉解剖的认识、认知尚有一定局限性,除了前列腺动脉的起源以存在争议外,对参与前列腺供血的动脉是多支还是非生理性交通支(仅在病理情况下开放)尚不明了。(二)高龄患者多存在比较严重的髂动脉粥样硬化、动脉迂曲、狭窄阻塞等,是PAE的主要技术难点之一,约有10%患者存在前列腺动脉开口狭窄、开口处成直角甚至锐角使超选择性插管十分困难。(三)约有5%-10%的患者于PAE术中仅能找见一侧盆腔的前列腺动脉,此情况并不是真正的一侧前列腺动脉缺如或发育不良,而是因前列腺动脉过于细小、严重狭窄、起源变异等因素而未能显示前列腺动脉。此情况下不得不实施单侧PAE。文献报道,栓塞单侧PAE的临床症状缓解率达52.6%、前列腺体积平均缩小率15%;但笔者单位的经验是仅约1/3单侧PAE患者术后症状有所缓解,其中半数于6个月内症状反复至栓塞前水平。因此不能认为单侧PAE是完全性技术成功(单侧优势供血、一侧前列腺动脉不发育等情况除外)。(四)栓塞后再通(症状复发)问题:这是影响中-远期疗效不可忽视的问题。巴西学者报道PAE后症状复发的发生率约5%。笔者对10例做第二次PAE(第一次PAE后症状改善不明显8例,第一次PAE后症状曾一度缓解、术后3,6个月复发2例)的资料分析发现:单侧栓塞(首次未能找见另外一侧前列腺动脉2例、夹层或痉挛造成一侧前列腺动脉过早闭塞2例),虽然栓塞两侧前列腺动脉、但漏栓塞其中1支前列腺动脉(均为后外侧支,4例),侧枝形成(首次栓塞的前列腺动脉完全闭塞、栓塞技术适当,但有多支细小侧枝形成供应前列腺2例)是第一次PAE失败的原因。其中,如何避免供应前列腺的侧枝建立是一影响PAE中-远期疗效的焦点和难点。六、与其他治疗方法的比较(一)与传统开放性外科手术和TURP相比,PAE的优势有哪些?无需全麻或腰麻、不经过尿道途径、无出血风险、住院时间短甚至无需住院、可重复治疗、不存在传统开放性外科手术和TURP的常见并发症(尿道狭窄、术后疼痛、尿失禁、性功能障)等是PAE的优势;而客观有效率偏低、影响疗效的因素较多、远期疗效的不确定性等是当前PAE的问题。(二)需要客观比较PAE与HoLEP的疗效:HoLEP(钬激光前列腺剜除术)被认为是与TURP疗效等同、甚至优于TURP的技术,其特点是不受前列腺体积大小的限制(TURP适宜于体积<80mL者),剔除前列腺组织的效率高、并发症发生率较低也是HoLEP的优势。虽然PAE也不受前列腺体积大小的限制,但总体而言,前列腺体积愈大、血液供应愈丰富,则技术和临床成功率愈高。(三)需要与其他微创技术进行比较:治疗BPH的微创技术尚有经皮穿刺微波、射频、冷冻等。文献报道,在既往应用的各种微创技术近期疗效优良,但约25%的患者在2年内需要接受TURP,因为这些微创技术治疗后维持疗效的时间有限。需要观察PAE后2年以上的疗效。小结:用PAE治疗BPH被视为近年泌尿外科和介入放射学的重要进展之一,其治疗价值和意义被认为类似于采用子宫动脉栓塞术治疗子宫肌瘤,但尚有不同声音(主要来自泌尿外科学界),目前启动较大范围的普及应用尚有一定限度和困难。根据笔者的经验,目前PAE作为一种补充治疗技术,可选择性用于药物治疗失败、影响生活质量、无外科治疗指征、不适宜其他微创(如TURP,HoLEP,微波等)治疗的患者。从目前大样本报道资料看,即使应用技术适当、选择的栓塞材料适宜,PAE后前列腺的缩小程度有限(大多数约30%)、临床有效率70%~80%,与用同样的方法栓塞子宫肌瘤的缩小幅度(60-70%)和临床疗效(90-95%)有差别;随访2年以上的LUTS症状复发、血管再通、新生前列腺结节等,也是值得关注的问题。主要参考文献1.McWilliamsJP,KuoMD,RoseSC,BaglaS,CaplinDM,CohenEI,FaintuchS,SpiesJB,SaadWE,NikolicB:Societyofinterventionalradiologypositionstatement:prostatearteryembolizationfortreatmentofbenigndiseaseoftheprostate.JVascIntervRadiol2014,251349-1351.2.PiscoJ,CamposPinheiroL,BilhimT,DuarteM,RioTintoH,FernandesL,VazSantosV,OliveiraAG:Prostaticarterialembolizationforbenignprostatichyperplasia:short-andintermediate-termresults.Radiology2013,266:668-677.3.CarnevaleFC,daMotta-Leal-FilhoJM,AntunesAA,BaroniRH,MarcelinoAS,CerriLM,YoshinagaEM,CerriGG,SrougiM:Qualityoflifeandclinicalsymptomimprovementsupportprostaticarteryembolizationforpatientswithacuteurinaryretentioncausedbybenignprostatichyperplasia.JVascIntervRadiol2013,24:535-542.4.BaglaS,MartinCP,vanBredaA,SheridanMJ,SterlingKM,PapadourisD,RhollKS,SmirniotopoulosJB,vanBredaA:EarlyresultsfromaUnitedStatestrialofprostaticarteryembolizationinthetreatmentofbenignprostatichyperplasia.JVascIntervRadiol2014,25:47-52.5.WangMQ,eta.ProstaticarterialembolizationforthetreatmentofLUTSduetobenignprostatichyperplasia:Acomparativestudyofmediumandlargesizeprostates.BJUInt.2015Apr7.doi:10.1111/bju.13147.6.WangMQ,etal.Prostaticarterialembolizationforthetreatmentoflowerurinarytractsymptomsduetolarge(>80mL)benignprostatichyperplasia:resultsofmidtermfollow-upfromChinesepopulation.BMCUrol.2015,16;15(1):33.
TIPS该走向何处?作者:解放军总医院介入放射科 王茂强 来源:中国医学论坛报 日期:2011-07-07 经颈静脉途径肝内门体静脉支架分流术(TIPS)是治疗门静脉高压症食管胃静脉曲张出血的介入治疗技术之一。经过20余年的基础和临床研究,人们对TIPS的临床应用价值已经有了比较一致的认识。 与外科治疗(分流和断流术)相比,TIPS具有创伤性小、技术成功率高、可控制分流道直径、能同时栓塞静脉曲张以及并发症发生率低等优点。 但关于TIPS的应用也存在一些争议。尤其是随着内镜技术应用的日益广泛,大多数医院TIPS手术量呈现一种减少的趋势,尽管与内镜治疗相比,TIPS在急诊止血成功率和远期疗效方面有一定优势。 对于门静脉高压症食管胃静脉曲张出血患者,内镜下治疗是否真的优于TIPS?限制TIPS应用的“瓶颈”在哪里?在临床上,该如何选择TIPS应用的适应证?本期特邀解放军总医院王茂强教授发表观点,并介绍TIPS应用的临床经验与体会。 接受TIPS治疗的患者为何愈来愈少? 在1993-1996年间,解放军总医院每年实施TIPS约90例,以后逐年递减,在2000-2004年间,每年实施TIPS不到10例。2005年以来,接受TIPS的病例数有所增多,但总体上仍然≤20例/年。而且,国内外大多数医院也呈现此类下降趋势。 TIPS在我院应用减少的主要原因是内镜治疗技术(包括注射硬化剂、组织胶、套扎等)的迅速开展与普及。内镜技术具有普及率较高、操作较容易、花费较低以及可多次重复实施等特点,使患者更倾向于选择内镜治疗,这是对TIPS继续在临床扩大应用的最大挑战。 其次,在2000年以前,我院未设置介入科,也无介入治疗病区,完全依赖临床科室(90%为消化科)收治介入治疗患者,对TIPS适应证的选择、患者术前准备、术后处理、随访等均由临床医师承担,患者多不能直接与介入医师沟通,影响了对治疗方法的选择,但这不是主要原因。 最后,TIPS存在一定的技术缺陷,包括分流道狭窄发生率较高,可能降低患者肝内血流灌注,术后肝性脑病(HE)的发生率较高,以及术后需要定期随访、花费较高等,这些均限制了TIPS的临床应用。 内镜下治疗静脉曲张出血效果优于TIPS? 从治疗原理看,TIPS具有分流(降低门静脉压力)和断流(栓塞静脉曲张)的效果,理应比内镜途径治疗(单纯断流)静脉曲张复发率低,远期疗效好。而临床实践证明,内镜下治疗静脉曲张后,虽然门静脉压力不下降,甚至有所升高,但患者可不再发生出血,肝功能亦不受影响。 近年研究发现,门静脉高压症所致静脉曲张可分为“有害静脉曲张”和“无害静脉曲张”,前者位于食管胃肠道黏膜层,甚至以静脉球形式突出至消化管腔,受消化液腐蚀或食物残渣的机械损伤后易发生破裂出血;而所谓“无害性静脉曲张”则位于消化管外、器官周围、腹膜后及胸腹壁等处,不易或很少发生破裂出血,无须进行干预。内镜下治疗消除了“有害静脉曲张”后可能出现“无害静脉曲张”的代偿,使胃肠道黏膜内的静脉曲张不再复发。 欧洲和北美学者实施的多中心大样本前瞻性研究显示,内镜下治疗的复发出血率、重要并发症发生率、费用—效益比、中远期生存率均优于TIPS。但这些研究报告多来自消化科医师,客观性受到质疑。 TIPS的“瓶颈”在哪里? 目前,限制TIPS应用的“瓶颈”主要有以下几个方面。 TIPS为非选择性分流 TIPS可因分流术后门静脉灌注减少造成肝组织营养不良,发生肝脏萎缩;另外TIPS后肝性脑病亦不容忽视。尽管有学者认为门静脉左支主要接受脾静脉回流,分流门静脉左支可降低术后肝性脑病发生率,但这一观点尚不被国内外多数学者所认可。 笔者初期实施TIPS时均常规行肠系膜上动脉和脾动脉造影,观察门静脉回流情况,发现确有少数患者脾静脉回流为门静脉左支优势,但也存在右支回流(脾静脉回流时,仅门静脉右支显影)优势的情况;同样,当存在肝右叶萎缩(多数肝硬化存在此情况)时,来自肠系膜上静脉的血流主要回流至门静脉左支。 因此,对多数患者而言,分流门静脉左支或右支无实质性差别,除少数确实存在脾静脉回流优势外,一般宜根据穿刺门静脉分支的难易程度建立分流道。 分流道狭窄和再狭窄 TIPS后迟发分流道狭窄是指出院后随访期间发现的有临床意义的狭窄。2005年以前文献报告采用金属裸支架支撑分流道术后狭窄发生率从15%~70%不等,产生如此大的差异与随访时间、随访检查方法、诊断标准等有关,也与操作技术、使用支架的类型、术后抗凝和抗血小板治疗等有一定关系。 近年有报告称用覆膜支架支撑分流道术后狭窄阻塞的发生率为5%~15%,但多数随访时间≤2年,远期通畅率仍有待观察。 肝性脑病 TIPS术后的HE发生率比外科分流术后低。初期应用TIPS时,ChildC级肝功能病例较多,HE发生率较高(18%~45%),2005年的几组大样本病例研究报告(用裸金属支架支撑分流道),HE发生率为8%~20%,多数为轻度,经内科治疗后症状消失。 近年,覆膜支架的应用虽然降低了分流道狭窄发生率,但HE发生率未降低,对有些患者须采取积极措施,通过阻塞或缩小分流道来改善患者的HE症状。 巨脾所致的高血流动力性门静脉高压症 巨脾所致的高血流动力性门静脉高压症是临床棘手问题之一,无论是内镜下治疗还是TIPS均有较大的难度。从急诊止血角度考虑,TIPS和内镜下治疗均有很高的即刻止血成功率,但复发出血率较高,巨脾、脾功能亢进多不能获得改善。因此,目前对这类患者宜选择外科治疗。 TIPS适应证:我们的经验 解放军总医院采用的TIPS适应证为:①食管胃静脉曲张破裂出血、经保守治疗(药物治疗、内镜下治疗等)效果不佳者;②食管胃底静脉曲张反复破裂出血,经多次内镜治疗后仍然不能控制出血者;③无内镜治疗条件的重度静脉曲张,无论既往有无静脉曲张破裂出血史者以及破裂出血风险较高的中重度胃底静脉曲张者,如急救措施有限,应考虑行预防性TIPS;④在等待肝移植术期间需要处理静脉曲张破裂出血者。 肝功能Child-Pugh C级,尤其是血清胆红素、肌酐和国际标准化比值高于正常值上限者,除非急诊止血需要,不宜选择TIPS。对于顽固性腹水患者和布-加综合征患者,应谨慎选择TIPS。TIPS对门静脉高压性胃病、肝性胸水、肝肾综合征有一定疗效,但证据不充分