向波
主任医师 教授
科主任
小儿外科吉毅
副主任医师 教授
4.4
小儿外科钟麟
主任医师 教授
3.9
小儿胸外科徐畅
主任医师 副教授
3.7
小儿外科靳曙光
主任医师 副教授
3.6
小儿外科蒋小平
主任医师 教授
3.6
小儿外科李福玉
主任医师 教授
3.6
小儿外科李亚楠
主治医师
3.6
小儿胸外科杨纲
副主任医师 副教授
3.6
小儿骨科邹黎
副主任医师
3.5
杨敏
主治医师 讲师
3.5
小儿外科胡廷泽
教授
3.4
小儿外科彭明惺
教授
3.4
小儿外科李可为
副主任医师 副教授
3.4
小儿外科徐志诚
副主任医师 副教授
3.4
小儿外科赵一洋
主治医师 讲师
3.3
小儿外科吴杨
副主任医师
3.3
小儿外科何涛贞
主治医师 讲师
3.2
小儿外科王道喜
主治医师
3.2
小儿外科袁淼
主治医师
3.2
王川
主治医师 讲师
3.3
小儿外科王琦
主治医师
3.2
小儿外科唐小捷
主治医师
3.2
小儿外科周江元
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3.2
小儿外科冯黎维
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3.2
小儿外科夏吴蝶
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3.2
小儿外科李世伟
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3.2
小儿外科龚雪
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3.2
小儿外科邱桐
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4.7
儿科护理黄文姣
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4.7
脉管畸形的体细胞突变研究进展四川大学华西医院小儿外科吉毅周江元 杨开颖 吉毅四川大学华西医院本文于2020年内刊载于《中华整形外科杂志》通信作者:吉毅【摘要】脉管异常根据其临床和组织学特征分为两大类:脉管肿瘤和脉管畸形。随着测序技术的发展,近年来关于脉管畸形体细胞突变的文献报道逐渐增多。脉管畸形中体细胞突变的发现改变了大家认识和诊断疾病的模式,突变及其通路为开发新的药物治疗提供了潜在的靶点。[A3]该文对毛细血管畸形、淋巴管畸形、静脉畸形、动静脉畸形、脉管畸形综合征等常见脉管畸形与其综合征的遗传分子学改变的研究进展进行综述。【关键词】[A4]脉管畸形;体细胞突变;基因;分子DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-4598.2020.00.000【Summary】[A5]Vascular anomalies are classified by their clinical and histologic characteristics into 2 broad categories: tumors or malformations. With the development of next-generation sequencing technologies, there have been more and more literatures on somatic mutations in vascular malformations in recent years. Identification of somatic mutations in vascular malformations is changing the paradigm by which lesions are diagnosed and understood. Mutations and their pathways are providing potential targets for the development of novel pharmacotherapy. In the future, vascular malformations will be managed based on clinical characteristics as well as molecular pathophysiology.【Key words】Vascular malformation; Somatic mutation; Gene; MoleculeDisclosure of Conflicts of Interest:The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-4598.2020.00.000脉管异常分为脉管肿瘤和脉管畸形,脉管肿瘤具有增殖的血管内皮,而脉管畸形是结构异常[1]。从1994年开始,家族性脉管异常的遗传基础开始被确定。由于几乎所有的病变都是散发性的,大多数脉管畸形的病因仍不清楚。种系突变是配子基因序列的改变,涉及生物体中的所有细胞,并且可以传递给后代;体细胞突变是受精后合子发生的DNA变异,如果不使用先进的DNA测序技术则难以发现[2]。下一代测序的发展使得能够识别散发性病变中的低水平体细胞镶嵌突变,2011年这项技术被应用于脉管畸形。因此,在过去的几年里,该领域中许多病变相关的突变被发现。本综述现就对近年来常见脉管畸形与其综合征的体细胞突变作一概述。一、毛细血管畸形毛细血管畸形(capillary malformation, CM)是最常见的脉管畸形类型。病变往往出生时就表现为压之可褪色的粉色至红色斑片。随着年龄的增长,病灶颜色逐渐加深,在体表下还可出现软组织和骨质过度生长。在散发性或综合征性(Sturge-Weber综合征,SWS)CM患者中,有45/52的患者出现GNAQ p.R183Q突变,同时发现了p.R183L和p.R183G 2个新的突变位点,并观察到内皮细胞GNAQ等位基因突变频率与疾病严重程度有关[3-7]。近期文献报道,在无GNAQ突变的弥漫性CM(包括过度生长)患者中发现GNA11突变[8]。此外,毛细血管畸形-动静脉畸形(capillary malformation-arteriovenous malformation, CM-AVM)通常是由RASA1突变引起的常染色体显性遗传病[9]。由于病灶的局限性和表型的差异,故有学者提出二次突变假说,认为只有当体细胞发生二次突变才会导致CM-AVM出现。近来的研究发现CM-AVM患者病变部位存在RASA1体细胞突变,支持二次突变假说[10-14]。同时,无RASA1突变的CM-AVM患者中存在EPHB4(位于RASA1上游)突变,有学者提出将其命名为CM-AVM2,以区分RASA1突变引起的CM-AVM[15-16]。对巨脑畸形-毛细血管畸形(macrocephaly-capillary malformation, M-CM)患者进行基因分析,发现其存在AKT3突变[17]。有研究发现角化性皮肤毛细血管静脉畸形(hyperkeratotic cutaneous capillary venous malformations, HCCVM)与CCM3/PDCD10、CCM1/KRIT1突变有关[18]。与整个CM病变组织相比,内皮细胞富集了体细胞突变,但有学者发现基质的等位基因突变频率也很高[19-20]。因此,有学者提出假设:体细胞突变存在于可以分化为多系细胞的祖细胞中,Uchiyama等[21]研究表明GNAQ p.R183Q突变发生在中胚层祖细胞中。二、淋巴管畸形淋巴管畸形(lymphatic malformation, LM)是囊性结构,可以分为微囊型(囊肿性病变(fibroadipose vascular anomaly, FAVA)是一种罕见的、复杂的间充质畸形,表现为纤维脂肪组织替代受影响的肌肉和低流量型血管畸形,一项研究在8例病例中发现4例存在PIK3CA突变[24]。球形细胞静脉畸形(glomuvenous malformation, GVM)是由Glomulin(GLMN)突变引起的多个小病变,有学者发现相同GLMN突变的GVM患者中存在不同的表型[35]。四、动静脉畸形动静脉畸形(arteriovenous malformation, AVM)是一类高流量型血管畸形,是由动脉和静脉之间的异常连接导致动静脉分流,没有正常的毛细血管网[1]。通常情况下,AVM会持续进展,导致周围组织的破坏,严重时会引起心力衰竭。近来,有学者在25例患者中发现16例MAP2K1基因的突变,且该突变仅存在于内皮细胞中[36]。研究发现ENG、ACVRL1、SMAD4、RASA1突变基因是肺动静脉畸形(pulmonary arteriovenous malformation, PAVM)和CM-AVM的致病基因,并发现PAVM是由这些基因突变后,通过调节转化生长因子-信号通路引起的。目前,已经报道了ENG基因中有超过100个突变与PAVM有关,Yokoo等[37]首次报道了在PAVM患者中发现了ENG基因c.1517T >C (p.Leu506Pro)突变,使用WES进一步验证了ENG突变与PAVM的相关性[38 。另外,有学者在一个弥漫性PAVM家系中发现了一个可能的致病基因NARFL(Ser161Ile)[39]。此前,脑动静脉畸形(brain arteriovenous malformation, BAVM)被认为是静止的先天性疾病,但是关于其消退或加重的临床证据与BAVM处于静止状态的观点相矛盾。在BAVM患者中,74%存在KRAS突变,内皮细胞中KRAS的突变可激活MAPK-ERK通路[40-41]。有学者在BAVM中检测到BRAF突变和KRAS中的两个新突变(p.G12A和p.S65_A66insDS)[42]。随后的2项研究发现,分别在1/3、2/3的BAVM患者中检测到了KRAS突变,并首次报道BAVM患者中存在KRAS p.G12C突变[43-44];而BRAF V600E突变是皮肤AVM罕见的基因突变类型[45]。近期,对颅外AVM患者进行WES、全基因组测序以及微滴式数字PCR(droplet digital PCR, ddPCR)检测,发现MAP2K1突变是颅外AVM的常见原因。五、脉管畸形综合征脉管畸形综合征是由脉管畸形合并其他组织异常引起的。Klippel-Trenaunay综合征(Klippel-Trenaunay syndrome, KTS)是以CM+VM/LM+骨软组织肥大为特征,在其病变组织中发现了PIK3CA突变[24]。Parkes-Weber 综合征(Parkes-Weber syndrome, PWS)的特征性病变为肢体过度发育伴发CM和AVM,研究发现其存在RASA1突变。Maffuci综合征(Maffucci syndrome, MS)以内生性软骨瘤病和VM为特征,由体细胞异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenases, IDH)基因的突变引起[46]。在38例CLOVES综合征(CLOVES syndrome, CS)患者中发现36例存在PIK3CA突变,该综合征以先天性脂肪过度生长、血管畸形、表皮痣和骨骼异常为特征[24]。Proteus综合征(proteus syndrome, PS)临床特征为血管畸形和不对称性躯体过度发育,研究发现体细胞存在AKT1突变,PIK3CA突变也是本病的原因[47]。遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditaryhemorrhagic telangiectasia, HHT)是一种常染色体显性遗传病,表现为鼻出血、消化道出血以及皮肤黏膜毛细血管扩张;ENG突变或激活ACVRL1/ALK1几乎是所有病例的原因。六、小结与展望在脉管畸形中发现的大多数突变都与RAS/PIK3CA通路的酪氨酸激酶受体信号传导通路有关,RAS和PIK3CA信号传导对细胞增殖、分化和存活具有广泛影响[48],但某些突变的功能尚不清楚。同一基因的突变可能导致不同的病变,虽然PIK3CA突变导致相对类似的脉管畸形,但在肿瘤和畸形中都发现了GNAQ/GNA11突变。目前尚不清楚同一基因的突变如何导致不同的表型,但这可能是由于基因突变的位置、受影响的细胞类型和(或)突变发生时的发育阶段不同所致。因此,突变可导致肿瘤和畸形。例如,MAP2K1中的种系突变可导致心面皮肤综合征,而不同的体细胞MAP2K1突变可导致动静脉畸形[36]或肿瘤(黑色素瘤和肺癌)[49]。尚不清楚为何在胚胎早期发育期间发生的PIK3CA突变可导致嵌合体和血管过度生长表型,然而在成人组织中发生的完全相同突变可促进肿瘤发生[50]。探索PIK3CA突变的分子病理生理学基础与导致身体各种罕见病症发生的机制,将是未来工作的重点。此前,由于临床诊断技术的限制,可能难以对部分脉管异常病变进行准确的区分和诊断,现在,我们可以使用ddPCR对已知的脉管异常病例进行突变位点的检测。脉管畸形中的突变发现也使得我们认识基因型-表型的关系成为可能。例如,此前VM被归类为一个实体,但现在已经认识到不同的突变与独特的表型相关:皮肤VM(TIE2)、皮下VM(PIK3CA)、角化过度VM(MAP3K3)、疼痛性VM(GLMN)。同样,AVM可以由MAP2K1(最常见)、PTEN(富含脂肪组织)或RASA1(PWS)中的突变引起。分子结果也证实了临床发现,即某些病变是密切相关的,例如疣状“血管瘤”和VM[32]。因此,由PIK3CA突变引起的脉管畸形被归入PROS(PIK3CA相关过度生长谱)这一概括性术语下,并且不再被视为独立的疾病[47],现在它们被认为是由相同突变引起的一系列情况。同样,RASA1或EPHB4突变导致的CM-AVM不同亚型均可以使用mTOR抑制剂来改善症状。脉管畸形的处理包括切除、激光、硬化治疗和(或)栓塞。许多脉管畸形无法彻底治愈,治疗的目的是控制病变。干预治疗后常会出现进展和复发,且手术可会留下瘢痕从而影响美观,降低患者生活质量。因此,开发可以逆转异常和(或)防止其在治疗后进展和复发的药物极具潜力和价值。脉管畸形的遗传框架仍在迅速发展(表1)。但是,并未在所有进行WES或ddPCR的患者中发现体细胞突变,可能的原因包括:(1)突变等位基因频率低于检测的极限;(2)基因的其他部位存在突变;(3)突变位于不同的基因。其他引起脉管畸形的突变将继续被发现,可能导致相同或不同的信号通路发生改变。未来的研究将显示携带突变的特定细胞类型,以及突变如何影响细胞生物学。了解与脉管畸形相关的突变是开发针对这些病变的特异性靶向药物的第一步。未来,通过将遗传发现与临床信息相结合,对脉管畸形的诊断和治疗将变得更加系统和全面。总之,下一代测序使得在脉管畸形中发现体细胞突变成为可能,大多数突变影响RAS或PIK3CA酪氨酸激酶信号通路。鉴定脉管畸形的分子基础有助于识别可疑的临床组织学病变,以及建立基因型-表型关系。进一步的研究将明确特定的突变导致脉管畸形发生的具体机制,研发和验证针对突变位点及其下游信号通路的靶向药物。Disclosure of Conflicts of Interest:The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.
节段性血管瘤的临床特点婴儿血管瘤(IH)是儿童最常见的良性肿瘤,发病率大约为4-5%,多见于女性。大多数血管瘤病灶较小,通常在不治疗的情况下可逐渐消退。然而,一些特殊类型的高风险IH需要得到患者家长、
近日,四川大学华西医院小儿外科儿童脉管疾病治疗与研究团队在皮肤科顶级期刊Journal of the American Academy of Dermatology(《美国皮肤病学会杂志》,IF=8.
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