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- 精选 Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌
Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌(简称Xp11.2肾细胞癌)是最新认识的一种肾细胞癌亚型,主要发生于青少年,临床罕见,恶性程度较高。以基因组具有Xp11.2位点的平衡易位,形成TFE3融 合 基 因 ,高 表 达TFE3融 合 蛋 白 为 特 点。Xp11.2易位性肾癌在分子遗传学、治疗和预后等方面明显不同于其他肾细胞癌,目前国内对该类型肾细胞癌认识还很有限。一、Xp11.2肾细胞癌的发病机制Xp 11.2肾 细 胞 癌 的 主 要 特 点 为 基 因 组 具 有Xp11.2位点的易位,形成TFE3融合基因,导致TFE3蛋白的过表达,影响对转录调节的干扰作用,促进肿 瘤 形 成。TFE3基 因 属 于 小 眼 畸 形 转 录 因 子(MiTF)家族,该家族其他成员还包括TFEB、MiTF和TFEC。目前已有t(6;11)(p21;q12)TFEB基因融合相关性肾癌的报道,融合基因为α-TFEB[1 -2],尚未见MiTF和TFEC基因改变相关肾癌的报道。TFE3和TFEB易位性肾癌具有类似的临床、组织病理、免疫组化及分子生物学特征,有学者建议将这类肿瘤归于MiTF/TFE家族肿瘤[3]。Xp11.2肾细胞癌所涉及的融合基因至少有8种,但明确位点的目前只有5种[4 -5],分别为t(X;17)(p11.2;q25)染色体易位,形成ASPL-TFE3融合基因 ;t(X;1)(p11.2;q21)染 色体易位,形成PRCC-TFE3融合基因;inv(X)(p11;q12)染 色 体 易 位 ,形 成NonO-TFE3融 合 基 因 ;t(X;1)(p 11 .2;p34)染 色 体 易 位 ,形 成PSF-TFE3融合基因;t(X;17)(p11.2;q23)染色体易位,形成的CLTC-TFE3融合基因。t(X;3)(p11.2;q23)融合型肾癌、t(X;10)(p11.2;q23)融 合型肾癌及t(X;19)(p11.2;q13.1) 融合型肾癌尚未明确染色体易位位点。每 例 肿 瘤 只 有 单 一 的 易 位 形 式。其 中 的ASPL-TFE3融合基因在腺泡状软组织肉瘤(alveolarsoft part sarcoma,ASPS)中首先发现。随后发现在少部分肾癌中也可以检测到这种基因。两者的染色体断裂点虽均位于(Xp11.2;17q25),但ASPL-TFE3肾癌是平衡易位,即t(X;17)(p11.2;q25)。而ASPS是不平衡易位,即der(17)t(X;17)(p11.2;q25)[6 ]。二、Xp11.2肾细胞癌的流行病学特点Xp11.2肾细胞癌总体发病率较低,好发于儿童和青少年,约占儿童和年轻人肾细胞癌的1/3[8 ],成人肾细胞癌的1%[9 ]。但最近的研究表明该类型肿瘤在成人中的发生率可能被严重低估[8 ],原因为Xp11.2肾细胞癌与常见的肾细胞癌在肿瘤大体形态及HE染色上类似,不像儿童肾细胞癌,细胞遗传学检测不列为常规检查,这可能导致极大一部分Xp11.2肾细胞癌被误诊、漏诊。该病女性发病率可能高于男性[7,10],Choueiri[7 ]的研究提示Xp11.2肾细胞癌女男性别比约4∶1,但其研究的样本量偏少,仅15例,真实的发病性别比需要大样本的进一步研究。既往化疗 病 史 是Xp11 . 2肾 细 胞 癌 已 明 确 的 危 险 因 素·综述·Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌的认知曹翔 甘卫东【摘 要】2004年WHO肾细胞癌病理组织学分类将Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌作为一种独立的肾细胞癌亚型列出,其命名源于均含有染色体Xp11.2易位形成的融合基因。随着分子生物学及基因组学的发展,人们逐渐认识到该类型肾细胞癌的分子生物学及临床特点显著不同于普通肾细胞癌。本文结合国内外最新研究进展对Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌的发病机制、流行病学特点、组织病理学特征、影像学特点、诊断、治疗及预后作一综述。【关 键 词】肾细胞癌;Xp11.2易位;TFE3转录因子; 诊断; 治疗DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-3253.2014.05.015基金项目:江苏省自然科学基金(BK20131281)作者单位:210008南京,南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科通讯作者:甘卫东,Email:gwd@nju.edu.cn374·· 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版)2014年10月第8卷第5期Chin J Endourol (Electronic Edition), October 2014, Vol. 8, No. 5[11-12],有学者建议可将Xp11.2肾细胞癌归于儿童化疗后继发肿瘤行列[10]。三、Xp11.2肾细胞癌的组织病理学与免疫组化特点Xp11.2肾细胞癌大体形态与普通肾细胞癌类似,肿瘤界限清楚,假包膜常见,剖面多呈棕黄色,部分区域可见出血、坏死、钙化或囊性改变。Suzigan等[13]报道过1例外观似多房囊性肾癌的Xp11.2肾细胞癌。镜下可见由肿瘤细胞巢状或蜂窝状聚集形成的乳头状结构,胞质丰富,透明至嗜酸性染色,此为Xp11.2肾细胞癌最具特征性的组织学表现。不同易位形式的Xp11.2肾细胞癌的组织学特点略有不同,最常见的ASPL-TFE3融合基因肾细胞癌胞质丰富,透明至嗜酸性,细胞核 常呈泡状,核 仁明显,细胞间黏附松散,特征性的玻璃样变结节和钙化小体常见。PRCC-TFE3融合基因肾细胞癌胞质不丰富,核仁不明显,砂粒体及玻璃样变结节少见,肿 瘤 结 构 紧 密 ,周 围 可 见 钙 化 的 纤 维 假 包 膜。PSF-TFE3融合基因肾细胞癌可见多形性肿瘤细胞聚集形成的鞋钉样结构[14]。其他形式的Xp11.2肾细胞癌的组织学形态有待进一步研究。免疫组化显示Xp11.2肾细胞癌低表达上皮标记物,例如上皮膜抗原(EMA)、CK、波形蛋白常呈阴性或局灶表达,Melan-A和HMB45均呈阴性,恒定表达肾癌抗原和CD10。最具特征性的免疫组化指标是细胞核TFE3蛋白阳性,其属于TFE3基因C端部分的表达抗体,定位于细胞核。事实上TFE3蛋白无处不在,因为半衰期很短,非Xp11.2肾细胞癌组织中的浓度低于免疫组化可检测的阈值,所以通常检测不到[1 5]。因此,免疫组化显示TFE3蛋白阳性有助于Xp11.2肾细胞癌的诊断。四、Xp11.2肾细胞癌的临床表现与影像学特点Xp11.2肾细胞癌常见临床症状包括肉眼血尿、腹痛、腹部包块,但具备上述典型肾癌三联征的病例极少,更多的患者是在体检中偶然发现。部分患者以转移灶症状为首发症状,Nelius等[1 6]报道过1例以股骨头缺血性坏死为首发表现的Xp11.2肾细胞癌,术前骨扫描证实该患者已发生全身多发骨转移。肾外症状可有发热、食欲不振、疲劳、体重下降等。极少数病例在诊断时伴有真性红细胞增多症、类风湿关节炎、神经节神经母细胞瘤、腹部非霍奇金淋巴瘤等[1 0]。Xp11.2肾细胞癌无特异性的影像学表现,但近来的一些研究可以为该肿瘤的诊断及鉴别诊断提供一些指导。Zhu等[17]回顾性分析了9例Xp11.2肾细胞癌的螺旋CT特征,发现肿瘤均起源于肾髓质,与正常肾组织 界限清晰 ,多数病例肿 瘤假包膜清晰,可见出血或坏死,平扫期肿瘤密度高于正常肾组织,皮、髓质期增强程度高于肾髓质,排泄相密度低于肾髓质。与肾透明细胞癌CT表现比较时,甘卫东等[18-19]发现Xp11.2肾细胞癌的CT增强幅度明显低于肾脏透明细胞癌。Kato等[20]研究证实肿块在CT平扫上高密度,CT增强提示肿块缺乏血供,磁共振T2加权像为低信号,相移梯度回波MRI图像上疑似含铁血黄素沉积,这些放射影像学特征与肾乳头状细胞癌类似。因此,虽无法仅依靠影像学表现与其他肾细胞癌鉴别,但年轻人群,CT或MRI可见出血、坏死,或表现类似肾乳头状细胞癌时,需要考虑Xp11.2肾细胞癌的可能。五、Xp11.2肾细胞癌的诊断Xp11.2肾细胞癌的诊断需结合临床表现、组织病理学特征、TFE3免疫组化染色、细胞遗传学及分子生物学技术。免疫组化染色细胞核TFE3蛋白阳性被认为是Xp11.2肾细胞癌的特征性标记物,诊断的敏感性为97.5%,特异性为99.6%[1 5]。但近来的一些研究表明人们似乎高估了TFE3蛋白对Xp11.2肾细胞癌诊断作用。Klatte等[2 1]回顾性分析了848例肾 细 胞 癌 患 者 ,免 疫 组 化 测 定 细 胞 核TFE3蛋 白强 阳 性 者17例 ,最 终 经 染 色 体 荧 光 原 位 杂 交(fluorescence in situ hybridization,FISH)及RT-PCR等遗传学分析诊断为Xp11.2肾细胞癌者仅2例,提示细胞核TFE3蛋白不应成为Xp11.2肾细胞癌的标记物,仅提示Xp11.2肾细胞癌可能性大,确诊仍依靠细胞遗传分析。Gaillot-Durand[2 2]认为TFE3蛋白免疫组化染色是诊断Xp11.2肾细胞癌的有效手段,但须掌握严格的标准,只有超过80%的细胞核拥有++至+++的染色强度,才应怀疑Xp11.2肾细胞癌。组织蛋白酶K(cathepsin-K)表达于约60%的Xp11.2肾细胞癌病例,可有效鉴别Xp11.2肾细胞癌与肾透明细 胞 癌、肾 乳 头 状 癌 等[ 2 3]。联合应用TFE3和cathepsin-K可显著提高Xp11.2肾细胞癌的诊断率,但无法明确具体的基因融合类型。FISH可检测TFE3基因重排,快速灵敏、特异性好,对研究样本要求低,可在石蜡标本上进行回顾性分析,近 年来备受推崇,TFE3分离探针更被认为是诊断Xp11.2肾细胞癌最完美的方式[2 4]。Rao等[2 5]报道24例可疑Xp11.2肾细胞癌患者,免疫组化染色提示典型的TFE蛋 白阳性10例,而TFE3分离探针375·· 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版)2014年10月第8卷第5期Chin J Endourol (Electronic Edition), October 2014, Vol. 8, No. 5FISH发现17例患者存在TFE3基因的重新排列,未发现免疫组化染色TFE3蛋白阳性而FISH阴性的病例。提示FISH诊断Xp11.2肾细胞癌的敏感性高于TFE3蛋白免疫组化染色。Klatte[21]认为FISH诊断Xp11.2肾细胞癌的阳性标准为超过10%的肿瘤细胞核可见TFE3基因的重排。此外,采用RT-PCR检 测TFE3融合基因mRNA的表达也可用于该肿瘤的诊断。需要指出的是FISH及RT-PCR可以明确Xp11.2肾细胞癌的诊断,但具体的易位染色体表型及融合基因类型尚需要分子生物学或细胞遗传学的进一步诊断。六、Xp11.2肾细胞癌的治疗Xp11.2肾细胞癌的治疗可参照肾透明细胞癌,推荐根治性肾切除术。若肿瘤较小,或外生性生长也可采取保留肾单位手术。围手术期发现有淋巴结浸润证据时应行区域或扩大的淋巴结清扫术。肾癌辅助治疗如化疗、放疗治疗效果不佳。仅极小一部分患者对以IL-2、IFN-α单用或联合应用为基础的免疫治疗有反应[10]。明确有效的辅助治疗措施是以血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growthfactor receptor,VEGFR) 抑制剂或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂为基础的靶向治疗[7,16]。Hou等[2 6]报道1例伴腹主动脉旁淋巴结浸润,肺部及胸膜转移的Xp11.2肾细胞癌患者,服用索拉菲尼6周后复查CT发现肾脏肿块及转移灶明显缩小,患者获得12个月的无疾病 进展生存期 ,15个月的总生 存期。Malouf等[27]采 用VEGFR抑 制 剂 舒 尼 替 尼、索 拉 菲 尼 或mTOR抑制剂依维莫司靶向治疗21例伴远处转移的Xp11.2肾细胞癌,该组病例在采用以细胞因子为基础的免疫治疗时仅获得平均2个月的无进展生存期及11%的反应率。而分子靶向治却疗获得平均8.2个月的无进展生存期及33%的客观反应率。疗效与转移性肾透明细胞癌类似,作者由此推断靶向治疗的反应率可能与肾细胞癌亚型无关。最近的研究表明ASPL-TFE3融合基因可上调Met酪氨酸激酶受体的表达,促进下游蛋白激酶B(Akt)/3磷脂酰肌醇激酶(PI3K)及mTOR途径的活化,进而促进细胞的增殖与分化,运用Met酪氨酸激酶抑制剂可抑制ASPL-TFE3细胞系生长[2 8]。因此Met酪氨酸激酶有望成为Xp11.2肾细胞癌未来治疗的靶点。七、Xp11.2肾细胞癌的生物学行为及预后Xp11.2肾细胞癌最初被认为是一种惰性肿瘤,随着认识的不断深入,人们发现该肿瘤在儿童患者呈现惰性过程[29],即使伴局部淋巴结转移,预后依然可以很好,但 应行伴淋 巴结清扫的 扩大肾癌根 治术[30]。而成人患者普遍侵袭性强、进展快、预后差。Meyer等[31]报道过5例成年Xp11.2肾细胞癌,由于远处转移或多 发淋巴结浸 润,该列患者 均属临床IV 期。TNM分期分别为T3bN2Mx、T4NxM1、T1bN0M1、T3aN2M1、T2NxM1。尝试了包括手术、化疗、放疗、靶向治疗在内的等各项治疗,肿瘤进展迅速,术后平均存活18个月。而且似乎年龄越大,肿瘤侵袭性越强。Arnoux等[3 2]报道4例50岁以上患者,TNM分期分别 为T3aN2M0,T3bN0M0,T2N2M0,T3aN2M2,Furman4级,两例患者分别在根治术后5个月、7个月出现远处转移,另2例患者分别在根治术后2个月、9个月出现新的淋巴结浸润。易位形式不同,肿瘤的恶性程度 亦不同。研 究 证 明 ,相 比 较t(X;1),t(X;17)易 位 形 成 的Xp11.2肾 细 胞 癌 预 后 较 差[3 3]。ASPL-TFE3肾细胞癌侵袭性最强,预后最差[3 4]。肿瘤有延迟复发的特性,长期随访非常必要[1 1-12]。八、总结与展望Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌因其独特的组织病理、免疫组化、遗传学特点被列为独立的肾细胞癌亚型。但该肿瘤发病率低,临床罕见,人们对其生物学行为、临床病程缺乏足够的了解。其生物学行为不同于普通肾癌的机制、不同易位类型肿瘤之间生物学行为的差异还不完全清楚。随着临床医师、病理医师对该型肿瘤的重视及细胞遗传学、分子生物学检测方法的进步,越来越多的Xp11.2肾细胞癌被检出,人们对其的认识必不断深入。参 考文献[1]Ramphal R, Pappo A, Zielenska M, et al. 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J Urol,2011, 185(1): 24-29.
张燕军 副主任医师 开封市中心医院 介入医学科1.8万人已读 - 精选 颈动脉斑块的一些情况
导读: 有斑块的人很多,有些人一生平安,有些人却突然倒下,问题的关键在于斑块是否易损。他汀,CEA,CAS等,哪一种治疗方式最有效,需要根据斑块的具体情况而定。 “我颈动脉长了斑块怎么办?我需要吃药吗?”说着就递上了一张超声报告单…… 四十岁以上的中老年人在体检报告中或多或少会出现“颈动脉斑块形成”、“颈动脉硬化”和“颈动脉狭窄”的字眼。 其实,颈动脉内中膜增厚、 颈动脉斑块和颈动脉狭窄或闭塞,是同一种疾病的不同阶段,呈渐进式发展。对于颈动脉硬化斑块这个普遍问题,我们的认知存在不少误区。 1谈斑色变,还是放任斑块自由生长? 当被检查出有斑块,我们该怎么办?答案是:不必谈斑色变,应科学对待。 从严格意义来说,颈动脉斑块不是一种疾病,而是由于头颈部血管粥样硬化引起的一种病理改变,其发展阶段包括:脂纹期、纤维斑块期、粥样斑块形成期、继发性病变(斑块内出血、破裂、血栓、钙化)。 更通俗地讲,颈动脉血管像「水管」,而颈动脉斑块就是里面的水锈和污垢沉积。由于生活水平的改善(高血压、高血脂、糖尿病),这种病理现象越来越高发;而不良生活习惯(抽烟、喝酒)更是起到了推波助澜的现象。 大部分颈动脉斑块在体检发现时并没有明显症状,但如果任由其继续进展,最后可能会造成短暂脑缺血发作(TIA)或腔隙性脑梗塞,甚至引发严重的脑卒中,酿成不可挽回的后果。 因此发现颈动脉斑块后,最聪明的做法是,通过进一步的临床检查(如磁共振易损斑块诊断 MR-VPD项目)确认其风险,对症处理:轻则改变生活方式,健康干预;重则遵从医嘱,住院治疗。 2斑块大小和斑块稳定性,哪个更重要? 对于发生在自己体内的斑块,B超单上的一般提示:右(左)侧颈内动脉起始段后壁可见范围约X.0XY.0mm的低(等或高)回声斑块,大多数人会更关心斑块的大小,主观地认为斑块小就问题不大,而斑块大就问题严重。 其实,多数情况下,斑块大小并不是有效的诊断依据,不稳定斑块(也就是易损斑块)才是引发脑卒中的极高危因素。 斑块导致卒中最重要的机制是两点:斑块脱落,形成栓子;狭窄造成远端脑组织血流低灌注。 如果斑块不稳定,斑块既使很小,也容易脱落,形成栓子,直接或继发阻塞血管,造成卒中(TIA、腔梗、大面积脑梗);反之如果斑块稳定,只有当严重狭窄与代偿机制形成不良同时存在时,才会形成低灌注(分水岭梗塞、缺血性神经功能障碍)。 因此,评估斑块是否稳定,是否易损,具有非常重要的临床意义。 那么临床上如果判定斑块稳定性呢? 血管超声诊断方法是初步方法,可以通过低、等、高和不均质回声来判断。一般而言,高回声和均质回声是稳定的,反之不稳定。 TCD通过血流速度;CTA及DSA从形态上可通过斑块是否不规则、血管表面毛糙(或规则),是否存在龛影。 最直观的检查是高分辨颈动脉MRI分析,磁共振易损斑块诊断(MR-VPD)检查项目,作为全球最先进的易损斑块诊断技术,则可以定性定量分析斑块成分,包括脂质成分、纤维帽、钙化,以及斑块内出血等,自动生成分析报告,支持3D打印,最大程度地如实还原斑块,确定斑块易损性。(下图为MR-VPD检检查报告示例) 3他汀类药物是万能的吗? 他汀类药物在临床上被推上神坛位置,与阿司匹林不相上下,但并不是所有动脉斑块人群都适合他汀治疗,进行他汀治疗的依据主要是患者动脉狭窄程度和是否存在高血脂情况: 对于颈动脉内中膜增厚患者,无缺血性卒中症状,同时血脂正常者,不建议行他汀治疗; 对于有症状或近期有缺血性卒中患者,建议行他汀治疗; 对于颈动脉斑块,不稳定或者狭窄50%以上者,无缺血症状,无论血脂是否异常,均建议他汀治疗; 而稳定或狭窄50%以下者,无缺血症状,则需要个体化考虑。 4手术剥脱 or 支架治疗,哪个更好? 选择手术的依据有三个:是否有症状,是否存在明显狭窄(狭窄程度分界线---50%,70%),是否存在不稳定斑块。一般来说,当动脉斑块不稳定或重度狭窄不能靠药物缓解,或颈动脉重度狭窄同时伴有脑梗死、脑缺血症状时,就需要进行手术治疗了。 简单地说,手术适应症包括: 有症状性颈动脉狭窄,且无创检查颈动脉狭窄度≥70%或血管造影发现狭窄超过50%; 无症状性颈动脉狭窄,且无创检查狭窄度≥70%或血管造影发现狭窄≥60%; 无症状性颈动脉狭窄,且无创检查狭窄度<70%,但血管造影或其他检查提示狭窄病变处于不稳定状态者。 目前最常用的两种手术方式为颈内动脉剥脱术(CEA)和颈动脉支架植入术(CAS)。而争论了几十年的另一个话题就是,CEA和CAS,到底哪种方法更好? 之前的研究多显示颈动脉支架植入术(CAS)和颈内动脉剥脱术(CEA)相比,支架组术后再狭窄率更高,并发症及患者预后更差。但在2015年发布在Lancet(柳叶刀)杂志的全球多中心随机对照试验以可靠的证据表明,颈动脉支架和内膜剥脱术疗效无差异。这项研究汇集了全球50 多个中心的1,713名研究者,对其随机分组进行手术剥脱和支架介入,并进行了长期预后随访观察。结果证明两种方法的长期预后无明显差异,发生致命或致残性卒中事件也无统计学差异。这也是截止目前为止循证医学证据最高的证据。 而另一项国际动脉斑块支架研究(ICSS)则是一锤定音。对于 90% 以上的患者两种方法结果没有差异,但是剩下的少部分患者,其中一部分可能更适合支架,其中一部分可能更加适合剥脱,这就要主诊医师根据斑块的形态和位置具体问题具体分析了。当然现实还是需要具体情况具体分析,医生的经验、病人的病情,都需要进行个体化选择。 5他汀与手术,是对付斑块的最好武器吗? 他汀与手术,是我们面对斑块的主要武器,但它们不是终极武器,更不是全部。有些斑块患者不分青红皂白地服用他汀,或者强烈要求将自己的稳定斑块一切了之的情况,或者手术之后可以依旧胡吃海塞,这都是误区。 对于斑块,最需要医生和患者牢记的有以下几点: 颈动脉斑块和狭窄非常常见,它是脑梗死的一个危险因素; 如果发现颈动脉斑块,做到控制血糖、控制血压、戒烟戒酒、合理运动、减肥等非常重要; 部分患者需要服用抗血小板和他汀类药物; 严重颈动脉狭窄患者需要进行手术治疗(支架或内膜剥脱)。 斑块的发展与进展离不开危险因素。寻找危险因素,并在生活中进行相关干预才是重点。从临床疗效来说控制血压、控制血糖等原发病,戒烟、戒酒、合理运动等健康生活方式对于预防脑卒中的重要性要远远大于单纯的药物控制,其中控制斑块的发展起了重要作用。 因此,健康管理才是对付斑块的王牌。 6总结 有斑块的人很多,有些人一生平安,有些人突然倒下,问题的关键在于斑块是否高危? 目前医学影像技术越来越精湛,对于斑块,我们完全不必谈斑色变,发现有斑块时,及时检测斑块稳定性与狭窄程度,更重要的是查找生活中的危险因子,必要时进行生活方式的干预,适当适度使用他汀类药物,严重狭窄时及时进行手术或介入处理。 — THE END —
张燕军 副主任医师 开封市中心医院 介入医学科1832人已读
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