宣威市第一人民医院

纵隔位于两侧肺之间，以胸骨和胸椎为其前后界。内有许多重要器官，有大血管，气管、主支气管、心包，食管、胸腺及大量脂肪、神经和淋巴管等组织，因先天发育过程异常或后天性囊肿或肿瘤形成，就成为纵隔肿瘤。纵隔内肿瘤种类繁多，有原发的、有转移的，原发肿瘤中以良性多见，但也有相当一部分为恶性。为标明病变在纵隔所在部位，可将纵隔划分为若干部分，以胸骨与第4胸椎下缘水平分为上、下两部，将含有很多重要器官的纵隔间隙称为“内脏器官纵隔”(中纵隔)，气管、心包前的间隙为前纵隔;在气管、心包后方(包括食管和脊柱旁纵隔)称为后纵隔， 据国内统计资料显示，纵隔肿瘤发病率以神经源性肿瘤占第一位，其次为畸胎类，胸腺肿瘤和甲状原肿瘤，各种囊性肿瘤最少。几乎皆是神经源性肿瘤，可原发于脊髓神经，肋间神经，交感神经节和迷走神经，可为良性和恶性，良性者有神经鞘瘤，神经纤维瘤和神经节瘤；恶性者有恶性神经鞘瘤和神经纤维肉瘤，电镜检查发现神经鞘瘤与神经纤维肉瘤的超微结构类似，但胶原含有所不同，极大多数神经源性肿瘤位于后纵隔脊柱旁沟内，有时也可位于纵隔，多数有被膜，X线征象为光滑，圆形的孤立性肿块，巨大的肿块迫使肋间隙增宽或椎间孔增大，有时肿瘤呈哑铃伸进椎间孔，侵入脊椎管，引起脊髓压迫症状，神经纤维多见于青壮年，通常无症状，肿瘤较大可产生压迫症状，如肩胛间或后背部疼痛，气急等。 我科收治一例胸腔内巨大肿瘤、女性、62岁，因胸部疼痛1年伴呼吸困难15天入院。如图入科后完善相关检查，无明显手术禁忌，在全麻插管下胸腔镜辅助下腋下小切口胸腔内巨大肿瘤切除术，术中取出包块如图：术后术后病检神经鞘瘤，如图病人术后给予预防感染、止血、对症、支持治疗，治愈出院。

肺癌在中国不论是发病率还是死亡率，排名都是第一，并且初诊的晚期肺癌患者占到55%，这意味着超过半数的患者失去了早期根治机会，而晚期肺癌的五年生存率不到5%。值得关注的是，近几年医疗圈大热的免疫治疗，将晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，这项来自美国癌症研究协会（AACR）年会的数据，让不少患者乃至医生为之振奋。免疫疗法正在逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“特效”药物。随着PD-1令人惊艳的临床数据越来越多，不少肺癌患者将最后的希望给予这款已经加速在国内获批上市的“抗癌神药”上。事实上，PD-1具体使用情况却颇为复杂，在用药过程中有不少“坑”在等着，轻则费钱费事，重则耽误治疗影响救治结果。因此，本文总结了免疫治疗的十大常见问题，仅供参考。1目前获批用于肺癌的免疫治疗药物有哪些？现在已有四种免疫疗法药物被批准用于肺癌。Pembrolizumab，nivolumab和atezolizumab被批准用于已经转移到肺以外的其他器官的肺癌患者。Pembrolizumab也被批准与化疗联合用作转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。最近，在2018年2月，durvalumab被批准用于III期无法手术，放化疗后病情没有进展的非小细胞肺癌患者，这些患者的目标是尽可能延缓癌症的进展。2哪些肺癌患者适合使用PD-1？国际上已经将免疫治疗纳入肺癌治疗的指南。最新NCCN（美国国立综合癌症网络）指南推荐符合下列情况的患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂：当PD-L1表达≥50％的EGFR／ALK/ROS1（原癌基因1酪氨酸激酶）基因突变阴性患者，一线可以直接选用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，或在化疗、靶向治疗失败的二线及三线治疗上都可以使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。对于ROS1重排阳性的患者，一线推荐靶向药物，疾病进展后可以进行PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。此外，相关研究证实，KRAS基因突变型、EGFR基因正常型、吸烟者PD-1效果更好！3PD-1治疗肺癌的临床效果究竟如何？面对致死率第一的肺癌，免疫治疗无论在单药治疗、还是联合治疗亦或是新辅助治疗都未让我们失望过，不断带来惊艳的临床数据，一线治疗：部分肺癌驱动基因阴性患者带来新的生存希望临床研究证实，PD-L1阳性表达≥50%且EGFR（表皮生长因子受体）和ALK（间变性淋巴瘤激酶基因）突变阴性的患者，一线治疗使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，比起传统化疗，一年总生存率从54%提高到70%。中位无进展生存期由6个月上升到10.3个月，严重不良反应发生率从化疗的53%降至27%。二线治疗：延长鳞癌和非鳞癌患者生存期，减少不良反应临床上对鳞癌和非鳞癌二线治疗的效果和安全性都进行了研究。跟化疗相比，鳞癌患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗，中位生存期由6个月提升到了9.2个月。死亡风险降低了41%，严重不良反应发生率由55%降低到7%。而对于非鳞癌的患者，相比化疗，死亡风险下降了27%。严重不良反应发生率也从54%降至10%。由此可见，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在多种分型肺癌的临床治疗中都有良好的生存改善和较好的耐受性，上述研究结果将对目前肺癌临床治疗格局产生深远的影响，也为饱受病情折磨的肿瘤患者带来新的生存希望。4肺癌患者如何预测PD-1的疗效？PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂开启了肺癌治疗模式的新篇章，给肺癌患者提供了更多的治疗选择。那么，到底什么样的患者适合使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂呢？事实上，为了更好的实现治疗效果，临床实际应用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂前，一般会先检测患者的一些特定生物标记物，检测的结果可以一定程度上预测肿瘤免疫治疗的疗效，帮助医生选择最合理的治疗方案。目前临床上主要以肿瘤组织的PD-L1表达作为筛选患者的主要生物标记物。值得注意的是，PD-L1表达的检测主要针对的非小细胞肺癌中的非鳞癌患者。目前的临床研究结果显示，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂对鳞癌的治疗同样有良好效果，但PD-L 1的表达与疗效无相关性，因此鳞状非小细胞肺癌患者无需进行检测。此外，PD-L1虽然是目前主流的生物标记物，但多方面的因素导致单一的PD-L1表达水平作为疗效预测，仍然存在不确定性。因此，除PD-L1以外，PD-L2、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）、IFN-γ（γ-干扰素）、BIM（淋巴细胞瘤-2相互作用的细胞凋亡调节因子）、体细胞基因突变的负荷和MMR（DNA错配修复）基因缺失等也可能是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的潜在预测标志物，还在等待临床研究进一步的探索。（1）PD-L1表达PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。（2）MSI（微卫星）检测微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。（3）肿瘤基因突变负荷（TMB）检测肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。（4）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。5肺癌患者应该接受多长时间的PD-1治疗？许多患者认为PD-1是种神药，仿佛一针下去就可以药到病除。所以，大家在用药决策上，是能拖就拖。要么尝遍世间能用的其他药，要么问遍身边的所有医生，只有当药物无效、患者身体严重衰弱的时候，才匆匆忙忙选择PD-1。殊不知，为时已晚。PD-1作为免疫疗法，调动的是人自身的免疫机能对抗癌细胞，这一般都需要2个月的时间才能生效（小概率可以是1.3-1.5个月）。而且在这生效时间之前，肿瘤有可能是会持续生长的！在对许多患者随访中发现，有相当一部分患者，拖到患者肝肾功能损伤、生活无法自理了，才开始考虑用药治疗，却已经错过了最佳治疗时机，医生在评估情况后，也只能遗憾地拒绝用药治疗。同时，也有一部分患者，正因为没有留够充足的时间，在药物生效之前就已经坚持不住了，令人唏嘘。所以，给大家两个建议：1、当断则断，尽快找到身边最有经验的医生，做出决策；2、不要等到化疗到身体很差的时候，才选择PD1。6哪些肺癌患者不适合接受PD-1治疗？1、间质性肺炎：免疫性疾病，不用说啦，肯定不能用。用完大概率会害了病人，所以三思三思再三思！2、肝肾功能不全：这个应该很容易理解。不过如果肝癌或者肾癌的患者，这里功能不全的定义需要重新评估。这种评估需要专业的医生来判断！3、生活难以自理：这个，都已经到这个状况，病人应该已经很严重了。既受不了病情进展的两个月，也受不了药物联用的副作用。所以建议还是把重心放在提高生活质量上吧。小细胞肺癌患者可不可以使用PD-1？答案是可以。如果pd-1表达是阳性的话，可以尝试帕博利珠单抗。如果PD-1表达是阴性的话，只可以用纳武利尤单抗。综合来说，小细胞肺癌建议用纳武利尤单抗。当然，还有个豪华组合纳武利尤单抗+帕博利珠单抗，这个就不在这里多说了，费用高出20万。7PD-1副作用大么？是否会引起免疫风暴？在受控环境下的用药是安全的，常见副作用就是皮疹、发热等，对症治疗即可。常见的流感样症状：对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。皮疹：可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。甲状腺问题：可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等：需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。发生细胞因子风暴的患者：需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。所以，用药前的评估很重要，这是个技术活，要找有经验的医生来（我说的是有PD-1治疗经验的医生），很多人无所谓，以为买到药，就跟靶向药一样，一天吞一片就好了，根本不是这样子的！两个关键点：1、用药前的评估2、用药期间副作用的处理这时候好医生的作用有多大，有碰到持续发烧、乏力又手足无措的患者最清楚了。没有经过评估就自己买药来用，就是拿自己性命开玩笑。8关于PD-1的价格目前，纳武利尤单抗获批上市为国内肿瘤患者带来了福音，但价格也再次成为牵动国民神经的焦点话题。根据FDA在2016年9月批准修改后的纳武利尤单抗给药方案，非小细胞肺癌患者按照“240mg/次，每2周1次”给药，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。纳武利尤单抗240mg规格在美国的定价大约是6500美元，治疗1年的成本大约为16.9万美元（约108万元）。若纳武利尤单抗能把价格定在美国的1/10，即10万元/年，国家医保应该非常乐于覆盖，患者也会欣喜若狂，但可能性非常低。外界对纳武利尤单抗中国定价的猜想也多集中在40-60万元/年之间。国产信达制药提交的第一款国产PD-1抑制剂，价格或许每年10万元。加上百时美以及这次默沙东的PD-1抑制剂，2018年可能会有三款PD-1抑制剂在国内上市，价格将大幅度下降。希望造福更多的肿瘤患者。9如果PD-1起效，应该用多长时间？目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的患者，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的患者，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的患者，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。10PD-1耐药后应该怎么办？PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。其次，对于不能明确耐药原因的患者，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。

恶性胸腔积液，又称癌性胸腔积液、恶性胸水，是肿瘤常见且难以控制的并发症，是疾病晚期的标志。临床上一旦出现恶性胸腔积液，则意味着疾病已到晚期，患者生活质量将显著下降，中位生存时间不超 3 月。因此，治疗的目的主要在于有效地控制积液，缓解呼吸困难，提高患者生存质量治疗，延长生存期。1. 穿刺引流大部分实体瘤胸水需要局部治疗才能改善症状，控制胸水以达到缓解病情，提高生活质量的目的。排液＋胸腔内药物治疗：最常用及首选方法。（1）胸腔穿刺抽液为缓解症状的有效方法，但单纯抽液胸水控制率低，大多数在 1～3 天内复发，且反复抽液致蛋白质大量丢失（4 g/100 mL）。首次抽液量可在密切观察下适当增加，为配合胸腔注药，应尽可能抽尽液体。（2）内置胸腔引流管既往胸腔粗管引流操作较复杂，损伤较大，癌性胸水者拔管后伤口难愈合，现已不提倡采用。细管引流（外径 3～5 mm）操作简便，损伤小，易注药，现在较广泛使用，拔管指征：引流量 < 150 mL/天，胸片显示肺复张。穿刺或抽液过程中，如患者发生咳嗽、气短，除了警惕气胸外，还应注意因胸腔内压力减低、压缩肺重新膨胀，功能未恢复的肺血管充血、通透性增强导致的肺水肿。此时，应停止引流或抽液，上吸氧、用利尿剂，患者症状缓解后的第 2 天再次引流或针刺抽液直至将胸水尽量引流干净。2. 胸腔腔内药物治疗由于长期置管引流导致大量蛋白丢失，促进全身情况恶化，增加气胸、胸腔感染和多房积液的危险，故应该配合胸腔用药。常用硬化剂或化疗药治疗恶性胸腔积液，机制为抗肿瘤及抗胸膜粘连。化疗敏感的肿瘤包括乳腺癌、SCLC、精原细胞瘤及淋巴瘤的胸腔积液全身化疗有效，大量胸水患者可单纯抽液后行全身化疗。如果患者 KPS 评分低，用单纯内置胸腔引流管引流，同时避免一次引流过多胸水，致纵隔摆动和复张后肺水肿。（1）化疗药：常用博来霉素、多柔比星、米托蒽醌、顺铂、阿糖胞苷、依托泊苷、氟尿嘧啶、丝裂霉素，可配合热疗，毒性小，一般为发热、恶心、骨髓抑制。（2）胸膜硬化剂：如四环素、滑石粉、强力霉素等，有效率高，但副作用大，药物来源有限。（3）生物制剂：如 IL-2、INF、TNF 等，副作用小。博来霉素胸腔注射博来霉素是治疗恶性胸腔积液最有效的药物之一，有效率 83% 左右。其无骨髓抑制和免疫抑制作用，缓解期长，局部刺激性小，对肺组织无毒性，患者耐受性良好，不影响患者同时接受联合化疗。用药方法：30～40 mg/m2 IP，用静脉穿刺置管技术，首先将静脉用管置入胸腔内引流，尽量将胸水引流干净，然后将 50～60 mg 博来霉素溶于 50～60 mL 注射用水或生理盐水注入胸腔内，用肝素帽将封闭导管。嘱患者每 5 分钟变换一次体位，持续 20 分钟以上，以使药物与胸膜腔均匀接触。观察 5～7 天后如胸水不再产生可拔掉导管，如胸水又产生或增多，可再次抽胸水并注药 1 次 。该技术在临床上使用即简单又安全，可以较长时间留置、反复引流及治疗，具有临床推广价值。白介素-2（IL-2）胸腔注射IL-2 治疗的有效率为21%～95%，与癌肿有关。非小细胞肺癌患者恶性胸腔积液控制率约为 62%。用法：100～300 万 IU/次，每周注射 1 次，连用 2～4 周。选用胸腔穿刺或胸腔导管闭式引流尽量抽尽胸水后，将 IL-2 溶于 10～20 mL 生理盐水中，然后将药物注入胸腔内。胸腔内给药前半小时可给予非那根 25 mg 肌注、解热镇痛药如消炎痛 25 mg 口服以减轻胸腔给药后引起的寒战、发热不良反应。