早产儿血管瘤（综述）
婴幼儿血管瘤是一种血管性肿瘤，大部分在生后一个月内逐渐生长，随后几年间慢慢消退，通常会造成一定的皮损。但新生儿血管瘤的诊疗方面，现仍处于初期阶段。近期，Goelz教授在Archives of disease in childhood-fetal and neonatal edition杂志发表了一篇关于早产儿血管瘤最新诊疗进展的综述，详细阐述了该病的临床诊断治疗策略。定义婴幼儿血管瘤（IH）是由增生的血管瘤构成。婴幼儿在出生时并无血管瘤，生后5-9个月内会有一段特征性的快速生长期，其中有5-8周生长特别快。到5年后血管瘤生长完成时，即会有一段缓慢的衰退或复旧期，并且伴有皮损，例如皮肤萎缩、瘢痕、解剖组织破坏、大块脂肪纤维组织，在一些病例中还有毛细血管扩张。Mulliken教授和Glowatzki教授认为，婴幼儿血管瘤定义的关键在于区分血管瘤和血管畸形。婴幼儿血管瘤大部分为局限性，占有67%，13%的为节段性，17%的为不确定性，4%的为多病灶性。婴幼儿血管瘤还可以分为浅表型、混合型和深部型，这是根据在身体表面的分布以及解剖上的浸润深度进行区分的。最近免疫组化研究发现，葡萄糖运载蛋白1能够特异性区别婴幼儿血管瘤，这利于鉴别婴幼儿血管瘤与其他的血管肿瘤或胎记（特别是先天性的血管瘤）。婴幼儿血管瘤的鉴别诊断还包括：先天性血管瘤（快速消退的先天性血管瘤和非消退性先天性血管瘤）、卡波西样血管内皮瘤、丛状血管瘤、化脓性血管瘤以及多病灶的淋巴管内皮肉瘤。流行病学早产儿的婴幼儿血管瘤发病率可能较足月儿高，但是确切的发病率数据目前仍然未知。婴幼儿血管瘤的发病率随着胎龄（GA）和出生体重的减少而增加，出生体重小于1000 g的，在足月儿中仅有1%-4%的患儿发病，而在早产儿中有23%患儿发病，女性患儿占多数，相比其他人种，高加索人更容易罹患此病。早产儿颜面部受累似乎并不常见。治疗指征目前，早产儿中婴幼儿血管瘤的发病率很高，但是除了一个小型研究，目前没有特殊的研究针对这一高危群体。在这项研究中，研究人员采用氮冷冻疗法（NCCT）治疗血管瘤。依据目前的形势来看，早产儿治疗的方法只能依靠于足月儿的经验。一份来自Cochrane图书馆的文献表明，截止到2011年3月关于婴幼儿血管瘤治疗的随机对照试验（RCT）只有4份，并且从这些随机对照实验得来的治疗证据太过狭隘。对于婴幼儿来说，血管瘤具有威胁生命或导致机体功能受损的风险，同时还可以导致溃疡的发生。这些风险一般出现在面部、头皮、颈部、手、脚以及易发生摩擦的肛门生殖器区域。血管瘤可快速生长以及导致急性或慢性皮损，这些情况可能都需要治疗。由于在第5-8个月时，血管瘤具有一段特征性快速生长的时期，依据这个特性，在这个年龄之前必须开始治疗。2008年，β受体阻滞剂的应用降低了治疗血管瘤的标准，具有较少的副作用以及较好的效果。有报道指出，β受体阻滞的应用在增加，类固醇的使用在减少。治疗普萘洛尔应用在婴幼儿血管瘤上，使血管瘤的药物治疗发生了革命性变化，Labrèze教授表示，普萘洛尔能极大地缩小血管瘤。如果其可用于全身治疗，那么大多数专家会将其作为一线药物使用。对于局部治疗来说，另一种β受体阻滞剂0.5%的马来酸噻吗洛尔同样也可作为一线药物。2008年之后报道过的关于治疗血管瘤的药物中传统药物包括：皮质类固醇、干扰素-α和长春新碱，其一般作为二线或三线药物，主要是因这些药物副作用较大，有些可导致痉挛性双瘫及其他神经系统异常。其他治疗方法还包括冷冻疗法、激光和手术疗法以及局部和病灶内用药。早产儿的治疗选择早产儿血管瘤的局部治疗目前有：冷冻疗法、激光疗法以及应用马来酸噻吗洛尔。全身疗法包括普萘洛尔和二线药物-皮质类固醇（强的松龙），这些治疗方案目前可用。冷冻治疗使用液氮冷冻疗法（-196摄氏度，使用2-6秒）的前瞻性对照研究目前只有一篇。文中研究对象均有直径小于10 mm的婴幼儿血管瘤，且患儿胎龄小于34周。液氮冷冻疗法能够引起肿瘤快速消退，并且还有美容效果。不足的是，这项实验的终点还不是很成熟，最长的随访时间仅2年，副作用为：可留下轻度疤痕。其他中心关于液氮冷冻疗法的数据表明，液氮冷冻疗法有着较好的治疗结果且较少残留疤痕，并且目前德国治疗指南推荐使用这种方法。其具有快速、容易实施、很好耐受、廉价以及可在床旁实施等优点，最重要的是很少有全身副作用。唯一不足的是，这种治疗方法只适合小于10 mm的表面血管瘤患儿。激光治疗关于早产儿的激光治疗，目前还没有相关的报道。但有一个随机对照实验是关于幼儿血管瘤治疗的，结果显示当患儿在1周岁治疗时，激光疗法并没有太大的优势。现在，由于缺乏足够的数据，这种方式对于早产儿是否推荐使用也不太明朗。普洛萘尔治疗在过去6年里，发表的随机对照实验文章共6篇，其中1篇文章因类固醇组出现严重的并发症而试验终止。据报道，联合使用强的松龙和普洛萘尔的效果并不优于单用普洛萘尔。普洛萘尔和阿替洛尔具有相似的疗效，但是阿替洛尔的副作用较少，这可能是和阿替洛尔具有较高的β -1受体选择性有关系、。有报道认为使用口服普洛萘尔对比局部和病灶内应用，口服效果更好。但是，以上没有1篇文章是和早产儿治疗有关。2014年5月招募结束的一项随机对照试验称：使用普洛萘尔3 mg/(kg·d) 持续24周，会有较好的美容效果。另外，目前有大量关于普洛萘尔效力评估的报道。其中一份系统综述表明，普洛萘尔平均治疗有效反应为98%，其中副反应包括：睡眠改变（比如失眠、恶梦、躁动和睡眠障碍）、手足发绀、低血压、心动过缓、低血糖以及与呼吸和胃肠道有关的症状。停止治疗后，17%患儿病灶发生了反弹性生长。在另一份系统性综述和meta分析中，对比项目为普洛萘尔和皮质激素，普洛萘尔组的97.3%患儿以及皮质激素组的71%患儿的症状得到了改善。但是，以上两份报告都没有涉及早产儿治疗。在一份病例报道中，9名极低体重患儿使用普洛萘尔2-3 mg/(kg·d) 治疗，这些患儿并没有出现副作用和生长发育障碍。综上所述，目前关于早产儿婴幼儿血管瘤治疗的数据仍旧匮乏，生后第1周以及达到足月儿相当年龄的治疗数据都不足。有关神经认知方面的长期结果也是不足的。因此，在不成熟的婴幼儿中全身应用普洛萘尔以及血管活性药物应引起足够重视。局部应用噻吗洛尔马来酸盐溶液或凝胶一份双盲安慰剂随机对照实验比较了局部应用0.5%噻吗洛尔马来酸盐溶液和安慰剂的疗效。给予患儿上述药物2次/天，24周后婴幼儿血管瘤的体积和颜色改变明显。PubMed上关于评估局部应用噻吗洛尔马来酸盐溶液或凝胶形成液疗效的研究中，大多数均使用了2种药物，每天使用2-4次，用指尖轻轻涂抹在患处。其中有一项研究，使用的是内含标准化0.05ml 0.5%噻吗洛尔凝胶的封闭敷料。在不同的研究中，治疗时间有所不同，只有随机对照实验研究为24周。目前的所有研究中，关于表层婴幼儿血管瘤的治疗，不同的研究报道都表示症状能够取得较明显改善，然而对较深的婴幼儿血管瘤结果并不理想，在联合使用激光技术和局部噻吗洛尔后，治疗效果可以得到一定程度的改善。目前，噻吗洛尔经皮吸收的药物代谢动力学的原理没有任何数据可查，且很少见全身副作用。然而，早产儿的皮肤相比较大年龄的儿童其防御功能更低，因此噻吗洛尔的吸收可能会更多一些。需要注意的是，噻吗洛尔的效力是普萘洛尔的6倍。目前为止，对于早产儿和足月儿，没有任何关于噻吗洛尔安全性的数据。不同年龄组中局部应用噻吗洛尔的药物代谢动力学急需进行评估。结论早产儿血管瘤发病率较高，但是治疗证据依旧缺乏，药物代谢动力学和临床相关研究是必须进行的。鉴于目前还无法认识到全身应用血管β受体阻滞剂是否会对认知功能造成伤害，局部治疗比如液氮冷冻疗法应考虑作为一种早期的（在血管瘤快速增长期开始前）干预措施。目前，大多数治疗方案仍需参照年龄较大的婴儿的治疗措施。
