甘肃省武威肿瘤医院

胰腺癌的治疗选择：手术还是重离子，面面观！原创雁山博士雁山博士2024-03-1309:24甘肃 从2018年武威中心开始第一例重离子治疗到现在，武威重离子中心已经历时七年多了，这七年中，肺癌是我们中心的第一大病种，胰腺癌是我们中心的第二大病种，咨询量和治疗量都很大，因为胰腺癌的有效治疗手段比较少，各种晚期的以及合并症的胰腺癌我们都经历的比较多，为了更好的让大家了解重离子的优势和局限性，特总结本文。 胰腺癌是第五大癌症死亡原因，是最致命的癌症之一。以往的资料表明，手术切除是唯一有效的治疗方法。然而，只有一小部分患者(10-20%)在诊断时因没有局部进展或转移性扩散而适合手术切除。然而即使行根治性切除术，该病仍常复发，5年生存率低于20%。在肿瘤不能切除的情况下，化疗和放化疗是标准治疗方案。然而，由于胰腺癌通常对这两种治疗方法都有耐药性，因此局部控制率非常低。近年来，随着新型抗癌药物的开发，更先进的放疗技术也被引入。然而，这些治疗仍然不能提供令人满意的结果，在大多数情况下，中位生存仍然只有大约10个月。 1.胰腺癌的特点解剖复杂，被十二肠、胃、结肠包裹，部位深，早期多没有症状，常规的影像学检查容易漏诊，胰腺癌肿瘤本身极度缺氧和肿瘤质密。胰腺癌嗜神经，容易侵犯神经。同时因为肿瘤质密导致肿瘤组织缺血缺氧，化疗药物不容易进入肿瘤。使用Eppendorf极谱针电极系统测量了胰腺肿瘤中的氧浓度，发现与邻近正常胰腺氧浓度相比，所有肿瘤都显示出明显的缺氧，低氧的癌细胞比暴露在正常氧水平下的癌细胞有2-3倍的化疗抵抗及放疗的抵抗。肿瘤缺氧已被证明是放化疗后局部治疗失败的主要生物学原因。 2.外科的优势手术可以将原发灶及周围关系密切的十二指肠和周围的淋巴结一起切除，这是胰腺癌外科治疗的优势所在，尤其是胰头癌，如果能外科切除，是应该推荐外科切除的。3.重离子放射治疗的优势重离子放射治疗时，无论是低氧的癌细胞和正常氧的癌细胞的辐射敏感性几乎相同。重离子在杀死缺氧细胞方面更有效。此外，尽管胰腺癌干细胞已被证明对常规化疗和放疗具有耐药性，但重离子束对这种细胞的杀伤效果更强。这可能是由于重离子放疗比x射线更能破坏DNA双链。重离子束也比传统的放射方法更安全。在胰腺的主要动脉周围有复杂的神经丛结构，这是大部分胰腺癌治疗后局部复发的部位。重离子束具有独特的深度-剂量曲线，这为安全地向肿瘤输送生物有效剂量提供了潜在的优势，同时保留了这些器官功能，比如胰头癌靠近对辐射敏感的器官，如胃、十二指肠，这些部位也需要接受一定剂量的重离子放射治疗。 4.胰腺癌重离子的治疗范围重离子治疗胰腺癌效果较好的另外一个原因是治疗范围比较大，包括肿瘤本身、神经丛和局部淋巴结。局部淋巴结包括腹腔干淋巴结、肠系膜上淋巴结、肝十二指肠淋巴结、脾动脉淋巴结和胰周淋巴结等。5.可切除胰腺癌术前先重离子治疗，然后再接受手术。先重离子治疗然后再手术是一种已证明可行的治疗方法2000年，日本开始了一项I/II期临床试验，使用重离子放射治疗可手术的局部晚期胰腺癌患者，在术前行8次重离子治疗，治疗时间2周，然后再行手术切除，可以提高局控率和生存率，发现有良好的耐受性，并有良好的局部控制和生存率。NIRS在2003年至2010年期间登记了26名患者。按UICC临床分期为IIA15例，IIB11例。26例患者中有21例接受了根治性切除术(切除率为81%)，另外的5例患者因肝转移或拒绝治疗而未接受手术。21例手术患者的5年局部控制率为100%，总生存率为52%。而在文献报道中，胰腺癌切除术的5年生存率为20-30%。表明对于较早期可切除胰腺癌，如果选择重离子治疗后再手术，疗效会比较好。6.局部晚期胰腺癌的重离子放射治疗局部进展期不可切除的胰腺癌，判断肿瘤不能切除的依据是CT和核磁发现肿瘤包绕腹腔干或肠系膜上动脉(根据TNM分类对应III期)。重离子治疗每日一次，在3周内给予12次。毒性反应总体上比较轻，急性毒性反应中，主要为厌食症、胆管炎。为了更好地提高疗效，重离子同步化疗是比较好的方法，NIRSR最早开展胰腺癌的重离子的同步化疗的研究，在3周时间内，重离子治疗共12次，吉西他化疗1000mg/m2，连续三周每周给药一次吉西他滨。照射野包括原发肿瘤、神经周围病变和预防性区域淋巴结。从2007年到2011年，共有60名患者入选。临床分期为III期54例，IV期6例。在这60例患者中，只有3例早期出现了剂量限制毒性反应。没有发现其他严重的副作用。2年局部控制率为58%，2年总生存率为54%。这是局部晚期胰腺癌的重离子放射治疗加同步化疗目前取得的较其实方法明显好的数据，文献报道局部晚期胰腺癌采用其它各类方法治疗的2年生存率为10-25%。因此重离子同步化疗目前成为局部晚期胰腺癌的最好的治疗策略。7.重离子治疗和光子治疗（包括射波刀、TOMO等）的差别光子治疗（包括射波刀、TOMO等）的治疗范围病灶只针对肿瘤本身，我们知道胰腺癌容易侵犯神经和淋巴结转移，所以采用光子的立体定向放疗仅仅治疗肿瘤本身，其效果肯定是不行的；另外一点是胰腺癌本身存在光子抵抗，对普通放疗本身效果不好。8.选外科还是选重离子在重离子出现之前，外科是唯一有希望长期存活的方法，但只有一小部分早期患者(10-20%)在诊断时由于没有局部进展或转移性扩散而适合手术切除，而且即使行根治性切除术，该病仍常复发，5年生存率低于20%。大部分胰腺癌患者发现时已无法手术治疗，由于胰腺癌对化疗的有效率也不高，用于其它肿瘤治疗的所谓转化治疗，即先化疗等肿瘤缩小控制了再手术的这种方法往往发现是耽误病情。所以及时选择用重离子同步化疗是一种好方法。然而，胰头癌由于大部分都被十二指肠包绕，重离子虽然对胰腺癌细胞非常敏感，但因为担心肠道受损，重离子的剂量提不上去，这是胰腺癌重离子治疗效果不好的主要原因，大家经常看到重离子治疗胰腺癌后效果很好的病例，但这部分病人肿瘤的生长位置多是与肠管有一定的距离，这时候，医生可以给予更高的重离子剂量，疗效就会很好。而胰头癌则多半重离子剂量给不上去，所以重离子治疗胰头癌，根治性就不好，这个胰头癌如果能手术就尽量手术，所以我们见了胰头癌患者，第一时间是推荐手术的，如果不能手术，重离子就是最好的选择，再加上同步化疗，就成了现在最佳的治疗方案。对于胰体部和胰尾部的肿瘤，首先外科手术的难度和风险明显下降，重离子的剂量有可能提得比较高，这部分患者的重离子疗效还是非常好的。 9.术后重离子治疗的必要性重离子的好处是毒副反应轻，副作用小，对淋巴转移比较敏感，所以胰腺术后发现清扫的淋巴结有转移者，及时加术后胰腺瘤床及腹膜后淋巴引流区的重离子放疗，能明显预防和延缓转移和复发，而且一般不影响生活质量。 10.碘粒子置入治疗在我从医生三十多年里，亲身经历过和从事了放置碘离子治疗各类实体肿瘤，我在上研究生的时候，也按导师的指导意见，给各类肿瘤病人碘离子置入治疗，对碘离子的体会非常深，应该说，碘125离子置入的这种方法能在一定形式上反映国内肿瘤治疗的个性化和不规范。碘125粒子植入属于近距离内放射治疗的一种。该方法经微创（经皮穿刺）方式或手术将放射性125碘粒子植入肿瘤。125碘粒子衰变过程中发射出低剂量的伽玛射线，对肿瘤组织进行不间断的持续照射，能够杀死不同时期裂变的肿瘤细胞和肿瘤周围乏氧细胞。碘粒子发出的伽玛射线就是光子的一种。主要是该置入需要穿刺好多粗针，容易针导转移，治疗范围很有限。在常见实体瘤的治疗的NCCN国际指南中，只有前列腺癌适合125碘粒子置入治疗。临床上许多患者担心针道播散，连诊断性的穿刺都很担心，接受胰腺癌碘离子置入实在是效果不好，很快腹腔播散，实在不该进行，如果医生想要在穿刺置碘离子的部位需要一个放疗剂量，我们的普通放疗都能安全的给予这个剂量的。 11.化疗的必要性和重要性胰腺癌容易肝脏转移和腹腔播散，为了预防转移和提高局部疗效，胰腺癌的化疗还是必要的，也是重要的。 12.活检的必要性和重要性在临床上，胰腺癌的诊断如果没有病理诊断，影像学诊断结合血清检测项目是可能确立临床诊断的，是可以及时进行化疗和重离子治疗的。但是应该强调，对于肿瘤来说，还是要尽量获取病理诊断的，这个对疾病的整体评估和预后指导是有意义的。再加上像我们中心这样的成熟机构，无痛消化镜下胰腺穿刺活检可以随时完成，简易高效，推荐接受内镜下穿刺活检。 13.基因检测和免疫检测总体上来说，胰腺癌出现有指导意义的突变基因和发现PD-L1高表达及MSI-H的几率是比较低的，但总是有约3%-5%的患者会有获益，对于胰腺癌来说，还是比较珍贵的，因为我们都知道，相比较而言，胰腺癌的各类化疗的有效率也就是20%-30%，虽然有那么多化疗的毒副反应，但却是每个患者都在接受的方案。 14.有肝转移的胰腺癌可以重离子治疗吗？胰腺癌出现单个和肝脏的寡转移，重离子治疗胰腺癌和肝脏转移灶，同时合并化疗，患者是可以获益的，我本人的好几个病人，胰腺癌合并肝转移后经重离子同步化疗，取得了肿瘤完全消失和长期生存的疗效。但如果肝脏弥漫性转移，获益就有限了。 15.有腹膜转移的胰腺癌可以重离子治疗吗？腹膜转移的患者表明癌细胞已经播散到腹膜腔了，这种情况，重离子无法获益，不宜选择重离子，比较有效的治疗方法是TIL细胞免疫疗法加化疗加腹腔灌注，总体上疗效不佳，生存期不限。我们中心的TIL免疫疗法是腹水里采集单核细胞，在这些细胞里面分离能够识别肿瘤的免疫T细胞，体外扩增之后再次回输到患者。 16.胰腺癌合并大量后腹膜淋巴结转移（指腹膜后淋巴结）和疼痛的病人重离子疗效显著      胰腺癌引起明显后背痛的原因是后腹膜转移性淋巴结压迫腰交感干神经，再加上胰腺癌细胞本身嗜神经，容易沿神经浸袭性生长，这个重离子非常有效，可以很快缓解疼痛，明显提高生活质量，发挥重离子的优势。 17.重离子治疗胰腺癌的主要毒副反应重离子治疗胰腺癌总体毒副反应很轻，一般患者感受不到副反应，但要是和化疗在一起，化疗的副反应还是很明显的。具体来说，重离子治疗胰体癌或胰尾癌基本上感受不到副反应。但是胰头癌往往肿瘤压迫胰管和胆管，治疗中水肿易引起胰管和胆管受阻，胆汁和胰液排出不畅，会导致患者厌食症、胆管炎甚至胰腺炎的。总结总之，重离子是个局部治疗，虽然其疗效相当于质子和射波刀及TOMO的3-5倍,治疗中大部分患者没有副反应，相当于一个无创高效的外科手术，对各类胰腺肿瘤非常敏感，但也要正确认识到重离子只是个局疗治疗，切忌盲目夸大疗效，做到正确选择，最大获益。

一、重离子治疗胰腺癌优势明显1.重离子治疗胰腺癌具有独特的治疗优势，疗效优于目前其它手段（放疗、化疗及手术），且副作用很低，生活质量高、避免手术风险。胰腺癌是最致命的癌症之一，被称为“癌中之王”,其原因为胰腺癌部位隐匿，进展快，恶性程度高，很少能早期发现。而胰腺癌因为病变隐匿且部位深，在所有的胰腺癌中只有不到15%的胰腺癌可以手术，即便这部分发现较早的患者，采用了根治性手术，肿瘤也常常复发，5年生存率低于20%。以往放化疗是不能手术的胰腺癌患者的常用治疗方法。然而，因为胰腺癌癌体内极度乏氧导致胰腺癌对常规放疗和化疗较为抵抗，所以局部控制率和生存率非常低。作为肿瘤放疗的前沿技术，重离子能更有效地杀死乏氧细胞，且对胰腺癌细胞生物学效应极其高，而成为治疗胰腺癌的有效手段。胰腺解剖结构复杂、功能多、毗邻多个重要脏器，使得手术临床实施风险高，技术难度大。据统计，即使是经验丰富的高度专科化中心，发生手术相关死亡风险的机率约为5%。全世界重离子治疗经验最丰富的中心是日本及国立放射医学研究所（NIRS），迄今近30年临床经验结果，治疗胰腺癌患者超千例。可手术胰腺癌行碳离子新辅助放疗后3-4周再行手术的5年局部控制率和总体生存率分别为100%和52%，优于单纯手术5年存活率为20%-30%近1倍。对于不可手术的局部晚期胰腺癌碳离子治疗，取得了2年生存率60%，中位生存时间26.2个月惊人的临床结果。局部晚期胰腺癌碳离子治疗的这个临床结果甚至可优于早期的可手术的胰腺癌及以手术为主的综合治疗的生存时间，生存时间约为目前文献报道疗效最好的常规放化疗LAP07研究的2倍（1年OS63%,2年OS23%），几乎没有发生严重的不良反应。所以，重离子成了胰腺癌治疗的有效手段，不仅是早期胰腺癌患者的良好选择方法，也是局部晚期胰腺部的有效治疗手段。2.重离子治疗胰腺癌不仅仅是治疗胰腺癌原发肿瘤，也包括周围的淋巴结，这也是重离子治疗胰腺癌生存时间较长的原因，手术清扫淋巴结因为受诸多因素影响，有很多不确定性，但重离子对淋巴结的生物学效应高，效果显著。3.重离子治疗胰腺癌，对疼痛缓解明显，对提高生活质量很有帮助。胰腺癌组织具有“嗜神经”的特性，再加上腹膜后淋巴结转移后压迫神经，部分胰腺癌病人后背疼痛难忍，重离子治疗可以解决这个问题。4.胰腺癌患者发生肝转移是大概率事件，因为胰腺的血流最终要汇合流入肝脏中，在胰腺癌生长的过程中，肿瘤细胞脱落后就会被过滤到肝脏中，虽然进了肝脏不一定能生长发育，但可能性还是很大的。所以在胰腺癌治疗中和治疗后需要一直监测肝脏的情况，及时发现肝脏转移并及时用重离子治疗肝脏转移，能大幅改善生存预后。

这个问题是广大胰腺癌患者常常问得最多的，我在这里从以下几个方面做个简单明了的答复。一、重离子是否有效？无论对延长生命，提高生活质量，还是缓解疼痛，重离子的作用是肯定的，重离子对胰腺癌本身或是肝脏转移瘤本身，是有效的，但出现了肝脏转移，可能意味着还有很多潜在的的转移灶，那么，以后出现新的转移的可能性就比较大。二、还需要化疗吗？这个要根据患者此前所接受的化疗有关系，如果以前没有用过化疗或用的较少且体力状况好，我们会推荐诸如吉西他滨的单药化疗。三、治疗费用会是多少？如果胰腺癌和肝脏转移癌都用重离子治疗，则是按两个部位收费，按2022年的收费标准，重离子费用需要30万。四、我中心的免疫细胞治疗方法，比如NK细胞和CIK是个较好的治疗选择。五、如果患者到这个病期想要重离子治疗，就要患者和家属充分知情，且经济能力较好，我们不推荐经济条件有限者用重离子治疗，这是因为胰腺癌患者到了这个期别，常常很难达到根治，治疗后后续还需要进一步在医院核磁、pet-ct等长期跟踪以及必要的全身治疗，这样会严重加重家庭负担。六、因重离子治疗胰腺癌一般没有不良反应，且重离子有明显的远隔效应和旁效应，只要不是弥漫性转移，对患者后期缓解疼痛，减小肠梗阻及门静脉受压梗阻的的帮助还是很明显的。