高安市中医医院

众所周知，恶性肿瘤是威胁我们生命健康的重大疾病。而肺癌，在所有恶性肿瘤中，死亡率位居首位。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症统计报告数据显示，我国肺癌发病率和死亡率处于全球高位。肺癌发病人数占全球肺癌发病人数的37.0%，肺癌死亡人数占全球肺癌死亡人数的39.8%。发现肺部病变，一般是采用胸部X线检查或CT等传统影像学的方法，通过影像学，我们可以根据肺癌的发生部位，或者专业点说，解剖学部位，来进行分类。可以分为：中央型、周围型以及特定部位的肺癌。中央型肺癌发生在主支气管及叶、段支气管，常引起继发的阻塞性改变，以鳞状上皮细胞癌和小细胞癌较多见。发生在段支气管以下的肺癌为周围型肺癌，多见于腺癌。特定部位的肺癌如肺上沟瘤。根据世界卫生组织2021年肺癌组织学分型标准，可以分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌、神经内分泌癌和其它类型的肺癌。腺癌、鳞癌是肺癌主要的组织类型，约占全部原发性肺癌的80%左右。鳞癌约占肺癌的30%~40%，其中2/3表现为中央型，1/3为周围型。一般认为起源于吸烟刺激后的支气管上皮鳞状化生。腺癌占肺癌的40%~55%，是最为常见的肺癌，临床上以周围型多见。腺鳞癌占所有肺癌的0.6%~2.3%，含有腺癌和鳞癌2种成分，各占10%以上。小细胞肺癌是神经内分泌肿瘤的一种，约占15%。此外，还有大细胞癌、肉瘤样癌、其它上皮性肿瘤等其它类型的肺癌。这些不同的组织学类型之间，临床表现各有差异。腺癌、鳞癌、小细胞肺癌作为原发性肺癌的最主要的三种亚型，在影像学上又有啥特征和差异呢？让我们来一一了解。肺癌-腺癌的影像表现肺癌-腺癌（Lungcancer-Adenocarcinoma）恶性上皮肿瘤并腺体分化或粘蛋白生成。2021最新肺肿瘤分类中，原位癌不再属于腺癌范畴，而是归为“腺体前驱病变”非典型腺瘤样增生Atypicaladenomatoushyperplasia(AAH)原位腺癌Adenocarcinomainsitu(AIS)微浸润性腺癌Minimallyinvasiveadenocarcinoma(MIA)AAH：磨玻璃结节，<5mm(但可大至12mm)AIS：磨玻璃/部分实性/实性结节，密度略高于AAH，大小≤3cm(典型的<2cm)MIA：部分实性结节，其中实性部分<5mm(左)侵袭性右肺上叶腺癌，胸片显示右肺上叶一个界限不清的周围性肺结节。CT上结节密度不均，可见毛刺征、胸膜凹陷征和空气支气管征。(右)右图显示了侵袭性腺癌的典型形态学特征，常表现为周围性肺病变，伴有边缘毛刺和胸膜凹陷征。(左)一例呼吸困难患者，轴位CT显示偶然发现的纯磨玻璃结节，组织学证实为非典型腺瘤样增生（AAH）。虽然结节清晰可见，但可明确存在潜在的血管结构。(右)晚期腺癌患者，CT显示左肺下叶空洞性肿块，边缘有分叶，伴左肺癌性淋巴管炎所致的小叶间隔增厚。(左)轴位CT显示腺癌表现为纯磨玻璃结节(非实性)。对于CT随访3~6个月时大于10mm的非实性结节，应考虑切除活检。(右)侵袭性右肺上叶腺癌，表现为不均质肺肿块，呈“泡状”外观，这与其内气道扭曲相关。(左)浸润性腺癌，左肺上叶大肿块，有分叶，周围多发小叶中心型气肿。(右)PA胸片和轴位CECT图像显示左肺上叶浸润性腺癌，表现为一个大的中央型肿块，导致左上叶肺不张，并表现出Luftsichel征（空气镰刀征或主动脉弓旁透亮征），即通气的左肺下叶插入了肺不张的左肺上叶和主动脉之间。鳞癌的影像表现鳞状细胞癌（SquamousCellCarcinoma）(左)鳞状细胞癌SCC。PA胸片显示左肺上叶肺不张，表现为左心缘模糊和Luftsichel征（箭头）。(右) 同一患者，侧位胸片证实左肺上叶肺不张，勾勒出边缘的左肺斜裂。鳞状细胞癌是典型的中心性病变，可表现为阻塞性肺不张。(左)PA胸片显示左肺下叶肺不张，表现为左心后密度增高，左半膈和主动脉左旁界面模糊。(右)同一患者，肺窗和软组织窗冠状CT证实左肺下叶肺不张继发于肺门区低密度肿块阻塞支气管伴腔内肿瘤。SCC可表现为阻塞性肺不张或实变。(左)62岁吸烟者，咯血，胸片显示左肺门区肿块。胸部CT适用于40岁以上有咯血的吸烟者。(右)软组织窗和肺窗CT显示左肺门肿块，左肺上叶尖后叶支气管几乎闭塞，邻近一分叶状空洞性肺结节，在平片上看不到。支气管镜活检诊断为鳞状细胞癌。(左)一例鳞癌患者，PA胸片和冠状CT显示右肺下叶分叶状结节伴弥漫性钙化。大约13%的肺癌可见钙化。(右)冠状CT和冠状位PET/CT成像显示一例鳞状细胞癌患者表现为左肺上叶巨大的空洞性肿块，不规则厚壁，FDG摄取强烈，最大SUV为16.8，中心坏死区无摄取。(左)老年女性，右肩疼痛。PA胸片和冠状CT显示右胸顶一个周围性肺肿块，直接侵犯胸壁，相邻肋骨破坏。提示Pancoast瘤（肺上沟癌）。(右)一例Pancoast瘤患者的冠状T2WIMR显示肿瘤直接侵犯左侧顶胸壁。鳞状细胞癌是常见的肺癌类型，可表现为Pancoast瘤，MR有助于评估肿瘤浸润程度。小细胞肺癌的影像表现小细胞肺癌（Smallcelllungcancer(SCLC)）是一种高度恶性的神经内分泌肺癌，被认为起源于Kulchitsky细胞。(左)小细胞肺癌。PA胸片显示典型的影像表现，包括巨大的纵隔和右肺门淋巴结肿大。(右)同一患者，轴位CT显示巨大的纵隔和右肺门淋巴结肿大，导致上腔静脉完全阻塞（箭头）。淋巴结转移是小细胞肺癌的典型表现，是引起上腔静脉综合征的常见原因。(左)小细胞肺癌。PA胸片显示右肺门周围分叶状肿块，伴有纵隔淋巴结转移引起的气管右旁凸起。小细胞肺癌通常表现为纵隔淋巴结肿大。(右)同一患者，冠状CECTMIP图像证实右侧中央型肿块伴右肺门、纵隔淋巴结肿大。这些是小细胞肺癌的典型影像表现。(左)小细胞肺癌。胸片显示左肺门肿块，导致左肺下叶支气管和左肺下叶肺不张。(右)同一患者，轴位CT和PET/CT图像显示左肺门区一个巨大的中央型软组织肿块，包裹并阻塞左肺下叶支气管，导致左肺下叶肺不张。肿块表现出强烈摄取(最大SUV=11)。(左)小细胞肺癌患者，呼吸困难。PA胸片显示一个巨大的右肺门区肿块，分叶状，边界不清。(右)同一患者，冠状CT显示右肺门肿块，右肺上叶支气管闭塞（黑箭），气管隆突下淋巴结肿大（白弯箭）。小细胞肺癌典型表现为中央型肿块，其代表原发肿瘤和/或转移性淋巴结肿大。(左)小细胞肺癌。轴位CT显示左肺上叶不规则实性结节，边缘有分叶，周围小叶中心型肺气肿。孤立性肺结节是小细胞肺癌的一种罕见表现。如果没有转移，可以考虑手术切除。(右)1例小细胞肺癌患者的矢状CT显示多个椎体发生硬化性骨转移。(左)轴位CT和融合PET/CT图像显示左肺上叶结节，可见分叶和毛刺征，FDG高代谢。PET/CT对肺实性结节的评估和分期是有价值的。(右)一例腺癌患者，CT显示一个以磨玻璃密度为主的结节，其内见空气支气管征。6年后，结节为实性成分，说明需要对这种病变进行密切随诊。

肺癌骨转移发生率大约为10%-15%，约46%的骨转移患者并发SREs（骨转移及骨相关事件）。肺癌骨转移患者一旦发生SREs，将显著缩短患者生存期。若合并严重SREs，如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症，患者的生存将进一步缩短。小编根据《肺癌骨转移治疗专家共识（2019版）》[1]整理了相关要点，并补充了部分最新进展内容。一临床表现肺癌骨转移好发于脊柱和躯干骨近端。主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变（溶骨型、成骨型和混合型）。1/3患者骨转移为首发症状而无原发癌表现。骨痛：最主要的症状，主要是因为肿瘤增大，分泌一些炎症介质及侵犯骨膜、神经、软组织等引起比较严重的疼痛症状。骨相关事件：病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症。二诊断当肺癌患者出现骨痛/骨折、脊髓或神经受压症状、碱性磷酸酶升高、高钙血症需要行骨转移相关检查。骨扫描（ECT）首选的筛查方法，但不能作为确诊依据。优点：能够早期发现骨转移灶（特别是成骨性），灵敏度高、全身骨组织一次成像不易漏诊。缺点：特异性较低，其他骨病变也可以出现核素浓聚进而出现假阳性。PET-CT优点：敏感性、特异性均比较高。缺点：价格贵。另外不同显影剂对不同病灶诊断意义不同（18F-FDG对溶骨和骨髓转移敏感，18F-NaF对成骨性转移敏感）X线优点：对骨转移瘤有一定的特异性，其操作简单、费用低廉，仍是诊断骨转移的主要诊断工具。缺点：灵敏度低，难以发现早期转移灶，常比ECT显示晚3-6个月。常作为补充评估手段。CT/增强CT优点：对全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状、疑有骨转移、MRI禁忌的患者较有价值，敏感性及特异常较高；能够精确地显示骨质破坏及其周围软组织肿块；增强CT有助于显示骨转移瘤的血供特点及病变与周围组织之间的关系。缺点：对于骨皮质的早期转移、骨转移骨髓质的浸润，CT诊断的敏感性较低。MRI优点：MRI有优于全身骨显像的敏感性，当怀疑骨转移，全身骨显像和X线平片仍不能确定时，可行MRI检查提供诊断证据。MRI对骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，是评价骨转移骨髓内浸润的首选工具。且MRI有助于骨转移与其他骨病变的鉴别。缺点：对四肢长骨、尤其是皮质骨转移作用有限。操作时间长。骨活检病理学诊断是肺癌骨转移确诊的金标准。临床实践原则为：如果肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏病灶，骨活检为非必须操作；如果肺癌诊断明确，但仅出现孤立性骨破坏病灶，则应积极进行活检。生化标记物除碱性磷酸酶（ALP）外，暂不建议临床常规使用。诊断标准肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一：①临床或病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；②肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。诊断流程三治疗治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等SREs。综合治疗方式包括：肺癌（原发病）的系统治疗（化疗、分子靶向治疗或免疫治疗）、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。01原发病治疗化疗、靶向治疗、免疫治疗等；治疗方案参见相关指南，肺癌系列文章汇总(2021年12月)02骨改良药物推荐双膦酸盐和地诺单抗用于肺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，在预防SREs发生方面，患者均可从治疗中受益。肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转移时，如无应用禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗，只存在骨转移风险（LDH或ALP增高）但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。双膦酸盐类肿瘤骨转移，唑来膦酸给药间隔或能大幅延长第三代双磷酸盐药物（唑来膦酸、伊班膦酸钠和因卡膦酸二钠）除能减轻症状，还能降低骨转移的高钙血症，增加骨质密度，减少骨代谢紊乱。用药时间：研究证明双膦酸盐用于治疗骨转移的中位时间为9个月-18个月。因此，除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌证，推荐至少应持续用药9个月以上，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。停药指征：用药过程中出现明确与骨改良药物治疗相关的严重不良反应；或临床医生认为继续用药患者不能获益。在应用唑来膦酸期间最好不要做口腔侵入性操作。地舒单抗用法用量：常用剂量120mg，皮下注射（上臂、大腿或腹部），每4周一次；适当予以钙和维生素D以预防低钙血症。从作用机制的角度讲，地舒单抗与双磷酸盐具有完全不同的靶点和作用方式，地舒单抗通过与RANKL结合，从而抑制破骨细胞表面受体RANK及其下游信号通路的激活，使破骨细胞前体分化受损，从而使破骨细胞的增殖和功能受损甚至凋亡。地舒单抗将破骨细胞的作用抑制在上游阶段，而双磷酸盐则是作用于成熟的破骨细胞，通过双磷酸盐的聚集导致破骨细胞功能受损，从而骨吸收被抑制。从临床治疗的角度，地舒单抗也更胜一筹。在地舒单抗对比唑来磷酸的Ⅲ期注册临床244研究中[2]，共纳入1597名实体瘤患者，随机接受每月一次皮下注射地舒单抗120mg或静脉注射唑来磷酸4mg。研究结果表明，地舒单抗的骨并发症出现时间为21.4个月，唑来磷酸为15.4个月。与唑来磷酸相比，地舒单抗显著延迟骨并发症出现时间达6个月（HR=0.81，P=0.017），并显著降低首次及随后骨并发症风险15%。在肺癌亚组的观察中[3]，对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗较唑来磷酸显著延长生存1.2个月，降低死亡风险20%。总的来讲，唑来磷酸和地舒单抗都是临床应用中比较广泛的治疗骨转移的药物，前者为化学制剂，后者为全人源化的抗体类药物，两者的作用机制不同，带来的临床获益也不同，临床中可根据患者的实际情况进行选择。不良反应[4]1）颌骨坏死：治疗前需要口腔评估、定期随访，做好自身的口腔护理。2）低钙血症：定期检测电解质水平，定期复查心电图，（除了出现高钙血症的患者）每天至少补充钙（500mg）和维生素D（400IU）。3）流感样症状：多发生于首次注射3d内，可给予解热镇痛药物及激素等对症支持治疗（比如用药前使用地塞米松5mg或消炎痛栓50mg预处理）。4）肾不良反应：用药前应进行肾功能评估，用药过程中定期监测肾功能，及早发现肾脏损伤并尽早予以必要的干预措施。地舒单抗不经肾脏代谢，当患者出现肾功能下降时，应充分排查其他原因，无需立即调整地舒单抗的使用剂量。详见：骨改良药物安全性管理专家共识（2021）03放射治疗放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一，能够减轻或消除症状、改善生活质量、延长生存，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。体外放射治疗1）治疗前评估患者全身症状及其他部位肿瘤情况①患者全身状况及其他部位肿瘤情况评价：a.pS评分<2分，全身病变稳定：较高剂量较长时间或对寡转移病灶采用SBRT技术，尽量提高局部控制率；b.PS评分2分-3分，其他部位进展：较低剂量较短时间，姑息缓解疼痛为主。②骨转移部位：a.承重骨即使无症状亦可预防照射，减少骨不良事件发生；b.非承重骨其他治疗手段缓解疼痛症状无效、影响功能，尽早局部放疗。2）体外放射治疗适应证①有疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能；②选择性地用于负重部位骨转移的姑息性放疗（如脊柱或股骨转移）；③骨寡转移SBRT治疗。3）体外放射治疗常用剂量及分割方法①300cGy/次，共10次；②400cGy/次，共6次；③400cGy/次，共5次；④800cGy/次，单次照射（顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8Gy/次-10Gy/次）；⑤对于寡转移或者形成软组织肿块的骨转移病灶可适当提高放疗剂量，包括采用SBRT技术。4）单次放射及多次放射的适应证单次放射适用于：①非中线骨转移；②行动不便急需解决骨痛的患者。多次放射适用于：①因其他治疗止痛无效因疼痛需要放疗的骨转移患者；②有骨折风险患者。对大多数无椎体骨或重要结构骨转移的初治骨转移瘤患者，可推荐单次大剂量放疗。但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移患者。放疗可常规联合双膦酸盐治疗，会增强骨转移灶对放疗的敏感性。放射性核素89Sr是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物，半衰期50.5d（在正常骨中为14d），骨组织中射程约3mm，发射纯β射线，其体内代谢特点与钙相似。肿瘤细胞破坏骨组织，导致成骨修复活跃，骨组织代谢增高，89Sr会浓聚。适应证：①经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；②骨转移肿瘤患者伴骨痛；③白细胞≥3.5×10/L，血小板≥80×10/L。禁忌证：①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；②严重骨髓、肝肾功能障碍患者；③近期（6周内）进行过细胞毒素治疗患者。常用剂量及方法：9Sr常用剂量为1.48MBq/k-2.22MBq/kg.成人一般为148MBq/次，3个月-6个月后可重复应用。给药方法：一次静脉缓慢注射给药（1min-2min）。注意：该治疗发生骨髓抑制风险较高，且恢复较慢（约12周）。04外科治疗主要部位负重长管状骨手术适应证：1）即将发生骨折；2）已发生骨折；3）病变直径>2.5cm；4）病变>50%皮质；5）完全溶骨；6）负重下疼痛；7）放疗后疼痛。脊柱：1）神经功能受损；2）脊柱不稳定；3）即将发生骨折；4）疼痛。骨盆：1）髋日即将或已发生病理骨折；2）顽固性疼痛；3）对侧即将发生骨折而需外科治疗。适应症1）预计患者可存活3个月以上；2）全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；3）预计外科治疗后，患者可获得较术前更好的生活质量，甚至能够立即恢复运动系统功能，有助于进一步治疗和护理；4）预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；5）全身治疗有效，但局部出现症状者；6）孤立的骨转移病灶；7）病理骨折风险高者；8）已发生脊柱不稳定或脊髓受压、或者高风险者。禁忌症对于下列因素应考虑非手术治疗：1）预计生存期短于3个月；2）全身广泛骨破坏；3）涉及多器官广泛转移；4）全身状况差，有手术禁忌证。05镇痛治疗主要镇痛药物辅助镇痛药物抗惊厥类药物用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛。三环类抗抑郁药用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样痛、灼痛，该类药物也可以改善心情、改善睡眠。激素类药物对于肺癌脊柱转移有脊髓压迫症状的患者具有较好的治疗效果，常用药物包括甲基强的松龙、地塞米松等。参考文献[1]北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会,中国胸外科肺癌联盟.肺癌骨转移诊疗专家共识(2019版)[J].中国肺癌杂志,2019,22(4):187-207.[2]HenryD,Vadhan-RajS,HirshV,etal.Delayingskeletal-relatedeventsinarandomizedphase3studyofdenosumabversuszoledronicacidinpatientswithadvancedcancer:ananalysisofdatafrompatientswithsolidtumors.SupportCareCancer.2014Mar;22(3):679-87.doi:10.1007/s00520-013-2022-1.[3]ScagliottiGV,HirshV,SienaS,etal.Overallsurvivalimprovementinpatientswithlungcancerandbonemetastasestreatedwithdenosumabversuszoledronicacid:subgroupanalysisfromarandomizedphase3study.JThoracOncol.2012Dec;7(12):1823-1829.doi:10.1097/JTO.0b013e31826aec2b.[4]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会.骨改良药物安全性管理专家共识[J].中华肿瘤杂志,2021,43(6):622-628.DOI:10.3760/cma.j.cn112152⁃20210413⁃00312.

20%~65%的肺癌患者在病程中发生脑转移。来自美国国立癌症研究所的数据显示，NSCLC患者肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%、12%。SCLC患者约10%首诊伴脑转移，病程中40-50%的SCLC患者发生脑转移。肺癌脑转移患者预后极差，自然平均生存时间仅1-2个月。外科手术、放疗、内科系统治疗的发展，成功改善了脑转移患者的预后。脑转移包括脑实质转移与脑膜转移。脑膜转移较少见，但预后更差。1临床表现1.1脑实质转移1.2脑膜转移2治疗原则肺癌脑转移的治疗，应在全身治疗的基础上，进行脑转移的针对性治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗等。其治疗目的为改善患者症状、提升生活质量，最大程度延长患者的生存时间。2.1NSCLC患者脑转移的治疗2.1.1无症状的NSCLC脑转移无症状患者，可先行全身治疗：1）EGFR突变阳性患者，优先推荐第3代和第1代EGFR-TKIs靶向治疗，如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼等。2）ALK融合突变阳性患者，优先推荐第2代ALK-TKIs治疗，如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。第1代ALK-TKI如克唑替尼也为可选方案。3）ROS1融合突变阳性患者，推荐克唑替尼治疗。4）EGFR/ALK/ROS1突变阴性，或驱动基因状态未知的伴脑转移患者，可参考《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》及CSCO、NCCN等相关指南。2.1.2有症状NSCLC脑转移有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者，应积极局部治疗：脑转移瘤数目≤3个，可考虑：手术切除；SRT；SRT联合WBRT。脑转移瘤数目＞3个，可行WBRT或SRT。2.2SCLC患者脑转移的治疗初治无症状的SCLC脑转移患者，可先行全身化疗后，再行WBRT。有症状的SCLC脑转移患者，应积极行WBRT。预期生存时间＞4个月的患者，可采用序贯SRT或同步加量的调强放疗，对脑转移灶进行更高剂量的治疗。既往接受过全脑预防性照射（PCI）等WBRT的复发患者，再行WBRT时应谨慎评估，或对复发病灶采用SRT放疗。3外科手术治疗外科手术较内科治疗、放疗的优点在于：全部切除脑转移瘤可迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激。获得肿瘤组织，明确病理诊断。外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。3.1外科手术适应症1）活检术：明确病理诊断，指导后续治疗。①肺原发灶隐匿或原发灶明确但取材困难；②肺原发灶病理明确，但脑部病灶不典型或难于诊断；③明确是肿瘤坏死或复发，评估前期放疗或内科治疗的疗效。2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合手术切除，需综合考虑肿瘤数目、大小、部位等。脑转移患者均为晚期，手术应谨慎。①脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者，适合外科手术切除。②虽为单发，但对放化疗敏感的病理类型，如SCLC，可不首选手术。但当转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者，应急诊手术，为下一步治疗争取机会。③多发脑转移瘤外科手术治疗目的尚存争议。一般认为，肿瘤数目≤3个、手术能完全切除，则能获得满意疗效。＞3个脑转移病灶的，应首选WBRT/SRT，但肿瘤卒中/梗阻性脑积水等危及生命时应急诊手术。④肿瘤大小：转移肿瘤最大径＞3cm的，一般不适合放射治疗，宜选择手术。肿瘤最大径＜5mm，尤其位于深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗。肿瘤最大径1-3cm，则综合评估。⑤对于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。4放射治疗4.1WBRTWBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，其对颅内亚临床病灶有一定控制作用，但受正常脑组织剂量限制，难以根治颅内病变。约1/3脑转移患者WBRT后颅内病变未得到控制，WBRT仅可延迟0.5-1年颅内新发病灶的出现，甚至部分患者WBRT治疗中出现颅内新发转移灶。对于NSCLC，鉴于治疗手段的丰富、脑转移进展的延迟，对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟WBRT，留作挽救性治疗手段。4.1.1WBRT适应症WBRT的适应症包括：1）NSCLC脑转移患者立体定向放疗（SRS）失败后的挽救治疗。2）＞3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量。3）NSCLC脑转移患者颅内病灶切除术后的辅助治疗。4）广泛脑膜转移的肺癌患者应综合使用WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的患者可行全脑全脊髓放疗。5）广泛期SCLC伴脑转移的患者，无论有无症状，无论病灶数目，均可行WBRT。SCLC患者发生脑转移时，WBRT通常为首选治疗手段。6）SCLC患者既往接受过PCI治疗，之后出现脑转移的，可慎重权衡后，再次选择WBRT。4.1.2WBRT的剂量总体认为，大部分肺癌脑转移患者WBRT照射剂量和分割剂量为30Gy（分10次完成）和40Gy（分20次完成）。对预后差的脑转移患者，如多发、老年患者，可考虑予20Gy（分5次完成）的短疗程WBRT分割方案。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为：全脑40Gy（2Gy/次，分20次完成）、全脊髓36Gy（1.8Gy/次，分20次完成）。4.1.3WBRT的不良反应WBRT可致神经认知功能损伤，主要表现为短期和长期记忆力下降，可能与海马结构损伤相关。将海马区最大照射剂量限制在9-16Gy，可降低认知功能下降的发生率。4.2SRT脑转移SRT包括SRS、分次立体定向放射治疗（FSRT）、大分割立体定向放射治疗（HSRT）。4.2.1SRT/FSRT适应症1）单发直径4-5cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗。2）≤4个转移灶的初程治疗。3）WBRT失败后的挽救治疗。4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗。5）既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超6个月，且影像学认为肿瘤复发而非坏死，可考虑再次SRS。6）局限的脑膜转移灶，可在WBRT基础上局部加量。4.2.2SRT注意事项及推荐意SRT在多发脑转移瘤的治疗中锋芒初露，但接受SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRT，因而对于多发脑转移患者，初程SRT后需密切随访复查（每2-3月1查），并对颅内转移风险进行分层。颅内转移高危因素包括：＞4个转移灶、颅外疾病未控制、转移灶体积＞6cm3、原发灶诊断和脑转移诊断时间＜60个月等。推荐高危患者行SRT联合WBRT，反之则行单纯SRT。大体积病灶（＞3cm），单次SRS难以达到良好的局部控制，且治疗毒性明显提高，建议采用FSRT。FSRT单次剂量建议3.5-4Gy，总剂量52.5-60Gy。对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗，给予40-50Gy后，休息1-2个月，待肿瘤缩小，再行补量。术后行术区局部调强适形放疗（术区较大者）或FSRT治疗很有必要，尤其对于一般情况良好、颅外疾病控制可、预后较好的患者。4.3同步加量放疗对不适合SRS，但预期生存时间较长的患者，可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术（IMRT）。放疗1个月内的增强MRI发现脑转移灶距海马＞2cm，可使用保护海马的同步加量技术，保护记忆和认知功能。5内科治疗5.1NSCLC脑转移患者的化疗传统观点认为，化疗药物难以穿透血脑屏障对颅内转移灶产生抗癌活性。但化疗仍是NSCLC脑转移患者重要治疗手段之一。培美曲塞＋铂类对NSCLC脑转移患者颅内病灶有控制作用，可带来生存获益。替莫唑胺的活性烷化剂前体，可透过血脑屏障。对既往接受WBRT或全身化疗的脑转移患者，可应用替莫唑胺改善生存。替莫唑胺±其他化疗药物，与WBRT序贯或同步使用，尤其在同步使用时，可提高颅内病灶DCR。5.2SCLC脑转移患者的内科治疗建议对广泛期SCLC伴无症状脑转移患者，一线优先全身化疗，化疗结束后或脑转移进展时考虑WBRT。含铂化疗仍是广泛期小细胞肺癌的治疗基石。放疗是治疗SCLC脑转移的可靠手段。近年来，虽有新药、新的治疗方案带来生存裨益，但SCLC脑转移患者的内科治疗并未取得突破性进展。一线治疗中，IMpower133、Caspian研究证实Atezolizumab或durvalumab联合EP化疗，可将2年OS率拉升至22%。2个研究均纳入了少量伴脑转移患者。IMpower133亚组分析显示，Atezolizumab的加入并不能带来额外的获益。Caspian则显示，伴脑转移患者，化疗联合durvalumab较单纯化疗，有望带来额外生存获益（hazardratio：0.79）。二线治疗中，Lurbinectedin单药二线治疗SCLC（NCT02454972），ORR达35.2%。其因此获FDA、EMA批准用于复发SCLC的治疗。但该Ⅱ期研究排除CNS累及的患者。PASSION研究中，免疫（卡瑞利珠单抗）＋阿帕替尼治疗复发SCLC，在敏感、耐药人群中ORR分别为37.5%、32.3%，但该研究入组排除活动性脑转移患者。因而Lurbinectedin、卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼的颅内抗癌活性无法合理评价。此外，阿帕替尼后线治疗广泛期SCLC，脑转移亚组ORR为 20%。安罗替尼治疗SCLC脑转移灶也有一定疗效。5.3 分子靶向治疗靶向治疗是NSCLC脑转移患者重要治疗手段。5.3.1 EGFR-TKIs5.3.1.1 1-3代EGFR-TKIs不同EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移患者，颅内缓解率存在差异。第1代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。厄洛替尼血脑屏障渗透率及脑脊液浓度明显高于吉非替尼，但在临床研究中，两者的颅内ORR无明显差异。第2代EGFR-TKIs包括阿法替尼、达克替尼。阿法替尼一线颅内ORR达72.9%，二线为35%。但在LUX-LUNG7研究中，阿法替尼对比吉非替尼，在治疗EGFR突变NSCLC基线伴脑转移患者时，OS无显著差异。第3代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。奥希替尼较吉非替尼、阿法替尼，其在脑组织中可达更高的药物浓度。FLAURA研究中，基线伴脑转移的NSCLC患者，接受奥希替尼一线治疗取得的mPFS较吉非替尼明显更长（19.1VS10.9月）。AURA3研究则证实，奥希替尼治疗EGFRT790M突变阳性NSCLC患者，其ORR、mPFS较化疗明显更优。对脑膜转移的患者，奥希替尼二线治疗的ORR可达62%。5.3.1.2EGFR-TKIs的联合治疗1）联合放疗EGFR-TKIs联合放疗被认为较单药TKI治疗更优，但仍待更进一步的证实。一代EGFR-TKIs颅内活性有限，联合放疗可能改善OS。3代TKI的颅内活性得到明显提升，此时同期放疗是否仍有意义？ThomasNJ,etal的研究中，接受EGFR-TKI单药（奥希替尼）治疗的患者，较EGFR-TKI＋放疗，在疗效数据上并无差异（至进展时间：8.5VS6.9月；至颅内进展时间：14.8VS20.5月）。在一线治疗人群中，亦无差异。由此研究人员认为，部分患者接受奥希替尼治疗时可考虑推迟局部放疗。2）联合抗血管生成靶向药物EGFR-TKIs＋抗血管生成药物具备改善生存的潜力，如NEJ-026、CTONG-1509研究等。该联合方案治疗Exon21L858R突变也展现出不俗实力。Tzu‑HsuanChiu,etal的真实世界研究中，EGFR突变、伴脑转移NSCLC患者接受1代EGFR-TKI＋BEV联合治疗，较TKI单药虽未延长PFS，但OS显著提升（61.3VS34.2个月），并降低死亡风险。FLAURA研究证实了3代TKI奥希替尼的巨大优势，但奥希替尼＋抗血管生成靶向药物并不能做到「强强联合」，WJOG-8715L、BOOSTER研究的失利让该联合用药思路变得扑朔迷离。5.3.2 ALK-TKIsALK-TKIs包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。相较化疗，ALK-TKIs对颅内病灶的控制率更佳。阿来替尼对比克唑替尼的Ⅲ期研究中，阿来替尼治疗脑转移的数据更优（ORR：81%VS50%）。克唑替尼耐药后，后线使用阿来替尼，其颅内ORR达64%。塞瑞替尼治疗脑转移NSCLC的颅内ORR在30-70%。无论既往是否经克唑替尼治疗，塞瑞替尼均显示较好的颅内疗效。克唑替尼治疗后进展，后线采用恩莎替尼治疗，其颅内ORR达70%。布加替尼一线治疗基线伴脑转移ALK融合阳性NSCLC，颅内ORR较克唑替尼明显更优（78%VS29%）。洛拉替尼一线治疗基线伴脑转移ALK融合阳性NSCLC，颅内ORR较克唑替尼明显更佳（82%VS23%），颅内CR率高达71%！5.3.3 ROS1-TKIs克唑替尼是目前国内唯一批准的ROS1-TKI，可作为ROS1阳性NSCLC伴脑转移患者的治疗选择。2019年PROFILE1001研究生存数据的更新，再次展现了克唑替尼的非凡实力，51.4个月的OS继续夯实其作为经典一线用药的循证数据。5.3.3.1伴脑转移ROS1重排阳性aNSCLC的一线TKI选择。克唑替尼光环之外的短板在于，其对颅内病灶的控制有限，临床数据欠缺。回顾性研究发现，CD74-ROS1重排患者更易发生脑转移。基线脑转移ROS1阳性aNSCLC的一线TKI选择，额外需具备较好的颅内活性。克唑替尼、塞瑞替尼控制CNS病灶的疗效有限。洛拉替尼在Ⅱ期研究中，一线/二线给药，均取得不俗的颅内ORR，使得洛拉替尼成为脑转移ROS1阳性aNSCLC靶向治疗的一个重要选择。Entrectinib在临床研究中，一线治疗TKI-naive患者，ORR达77%，颅内ORR为55%。鉴于其整体疗效出色，且对颅内病灶控制率高，Entrectinib获FDA批准用于ROS1重排阳性aNSCLC患者的一线治疗，推荐用于伴CNS转移的患者。「后浪」Repotrectinib在TRIDENT-1研究中表现惊艳，其对TKI-naïve患者的颅内ORR达100%，对TKI治疗后耐药患者的颅内ORR为50%，研究正在进行中。5.3.3.2脑转移ROS1阳性aNSCLC的二线TKI选择约30%的患者在一线克唑替尼治疗期间发生CNS转移，文献报道约47%患者在克唑替尼治疗期间以CNS进展为首发或单独的进展病灶。NCCN指南推荐恩曲替尼二线用于克唑替尼治疗后、出现中枢神经系统进展的患者。洛拉替尼在Ⅱ期研究中，对TKI-naïve及克唑替尼治疗后耐药患者均取得不错的颅内ORR，结合整体ORR及其他疗效数据，使得洛拉替尼成为克唑替尼耐药ROS1阳性aNSCLC二线合理选择。「后浪」Repotrectinib是新一代ALK、ROS1、NTRK融合抑制剂，其在TRIDENT-1研究中，对TKI治疗后耐药患者的颅内ORR为50%，颇具潜力。5.3.4 抗血管生成靶向药物对症治疗脑转移、脑水肿时常用到糖皮质激素。长期、大剂量运用激素的不良反应不容忽视，此外在免疫治疗时代，使用免疫检查点抑制剂的同时运用激素，可能削弱免疫疗效。基础及临床研究发现，贝伐珠单抗既可针对肿瘤生长机制发挥抗癌作用，也可同时缓解脑水肿。BRAIN研究中，联合使用贝伐珠单抗在未削弱安全性的情况下，带来额外的治疗优势。贝伐珠单抗可抑制脑转移瘤的进展及癌细胞增殖，但并无一致的确切证据，证实其可降低恶性肿瘤脑转移的风险。有意思的是，临床研究发现，贝伐珠单抗可有效改善脑水肿，安罗替尼也有类似效果。面对伴脑转移、脑水肿的肿瘤患者，在激素、甘露醇以外，单药或联用抗血管生成靶向药物是合理的选择。5.3.5 免疫治疗抗PD-1/PD-L1单抗治疗肺癌脑转移具有一定疗效。回顾性研究显示，nivolumab单药≥2线治疗NSCLC脑转移患者的颅内ORR为9-28.1%。Pembrolizumab单药一线及一线后治疗PD-L1≥1%的NSCLC脑转移患者，颅内ORR为 29.7%。KEYNOTE-189研究中，pembrolizumab成功延长脑转移患者的OS（19.2VS7.5月）。2020年《LungCancer》发表WakudaK,etal的前瞻性研究，认为PD-L1高表达、基线伴脑转移患者，Pembrolizumab一线单免治疗安全有效。GiulioMetro,etal的回顾性研究显示，PD-L1高表达人群一线使用pembrolizumab治疗，颅内ORR为67.5%。但相较无脑转移患者，基线脑转移患者的疗效数据受到负面影响（TTF：4.2VS10.8月，OS：9.9VS26.5月）。免疫药物（ICIs）治疗脑转移的有效性仍待更多前瞻性研究进一步验证。5.3.6鞘内注射鞘内注射直接将药物注入蛛网膜下腔，给药途径包括腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物、经Ommaya储液囊行脑室内化疗。后者安全性更佳。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，对脑实质转移尚无确切支持证据。鞘内注射的常用药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派。5.3.7对症治疗1）颅内高压：脑转移导致颅内压升高可诱发头痛、呕吐等，属肿瘤急症。应积极使用甘露醇、甘油果糖、呋塞米降低颅压。糖皮质激素如地塞米松可减轻脑水肿，有助改善生活质量，但不改善预后。需注意，接受ICIs治疗的脑转移患者，同期使用激素，其PFS、OS可能更差。2）控制症状：包括抗癫痫和镇痛治疗。抗癫痫药物并不能降低无癫痫症状NSCLC脑转移患者的癫痫发作风险，故一般仅用于有癫痫发作的患者，不做预防性应用。头痛患者可予止痛对症处理。