连云港市第二人民医院

一、诊断WHO的2016版真性红细胞增多症（ Polycythemia Vera, PV）建议诊断标准如下：主要诊断标准：1 血红蛋白水平>16.5 g/dL (男性), 或> 16.0 g/dL(女性)；红细胞压积（Hct）> 0.49 (男性), 或0.48 (女性) 或其他证据表明红细胞容量增加；2 JAK2或JAK2外显子12 基因突变；3 骨髓病理活检示全髓增生（panmyelosis）。次要标准：血清Epo（促红细胞生成素）低于正常水平。符合全部3个主要标准，或者2个主要标准及次要标准者，可以确立PV诊断。红细胞容量与红细胞压积有很好的契合度，但是血红蛋白水平和红细胞计数达不到，所以目前采用红细胞压积（Hct）来间接评估红细胞容量。常见临床表现有：多血质面容（眼结膜充血、面色深红、口唇耳廓指尖紫红色），述说症状——头痛、呼吸困难、视力模糊、皮肤瘙痒、出血和血栓形成，查体见脾大，可以并发痛风、消化性溃疡。二、危险度分层PV的治疗也是基于临床危险度分层。生存相关因素预后模型积分高龄(≥60岁)2白细胞增多(≥11*109/L)1血栓史1低危：0分；中危：1-2分；高危：3分及以上年龄和血栓史是PV患者发生血栓风险的高度相关因素，年龄>60岁或之前有PV相关血栓史是高危患者。那么反之，年龄<60岁或无PV相关血栓史是低危发生血栓风险患者。有一些低危患者，在以下情况要归为高危状态：有心血管危险因素者、白细胞增高者、血小板极高者、Hct控制不佳需要放血者。还有一些参数，如年龄、脾大、血清LDH水平、骨髓活检网染程度、异常染色体核型、JAK2突变等位基因负荷等与总生存和疾病转化风险有关。三、治疗措施PV的治疗目标：预防高危者的血栓栓塞事件，控制血细胞计数，消除或减轻MPN相关症状，防止进展为骨髓纤维化或急性白血病，减少或消除JAK2突变克隆，甚至“治愈”疾病。PV的常用治疗措施：静脉放血；阿司匹林；细胞毒性药物：羟基脲、白消安，干扰素，放射性磷（32P），阿那格雷；组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACI）；JAK抑制剂。英国PV治疗建议：静脉放血使HCT保持在0.45以下。阿司匹林75毫克/天，除非有禁忌症。以下情况，应考虑细胞减灭治疗：静脉放血耐受性差，症状性或进行性脾肿大，有其他证据表明疾病进展如体重减轻、盗汗，血小板增多。细胞减灭治疗具体措施：<40岁：一线干扰素，二线羟基脲或阿那格雷40-75岁：一线羟基脲，二线干扰素或阿那格雷>75岁：一线羟基脲，二线32P或间断低剂量白消安欧洲白血病网：所有患者静脉放血使HCT保持在0.45以下，和使用小剂量阿司匹林；细胞减灭治疗用于：高危组或严重缺铁，症状性或进行性脾肿大，血小板>1500×109/L或白细胞>15×109/L。细胞减灭治疗具体措施：一线：羟基脲或干扰素；二线：干扰素或芦可替尼。应该说，欧洲白血病网建议更贴近现实，因为32P、白消安在中国目前买不到，而且未见得优于羟基脲和干扰素。阿那格雷性价比不好，而且有致白血病风险。英国指南则增加了症状和心血管因素的评估，更为详实。芦可替尼作为新研发的靶向药物，对患者的长期获益会不会更好，值得关注。美国NCCN指南基本与欧洲白血病网建议相同。四、疗效评估羟基脲治疗PV的疗效评估：完全缓解：无需静脉放血HCT＜0.45，血小板计数<400x109/L，白细胞计数≤10x109/L，正常脾脏大小，无疾病相关症状（包括微血管紊乱、瘙痒和头痛）。部分缓解：未达CR标准，但无需静脉放血HCT＜0.45，或符合其他疗效标准中≥3项。无效：未达到PR标准。干扰素治疗则在血液和症状缓解基础上提出了完全和部分分子生物学反应：CMR (compete molecular response)，PMR (partial molecular response)。目前综合使用的疗效评估如下：完全缓解：1 持续的（最少12周）疾病相关症状：无触及的肝脾肿大，及其他症状改善极大改善（MPN评分降低最少10分）；2 持续的（最少12周）外周血计数缓解：无需静脉放血HCT＜0.45，血小板计数<400x109/L，白细胞计数≤10x109/L；3 无疾病进展，无出血、血栓事件4 骨髓组织学缓解：年龄校正后的正常增生度，三系高增生消失，无1度以上纤维组织增生；部分缓解：达到完全缓解的1、2、3条，但是骨髓组织仍然三系高增生；无效：任何一条PR标准未达到。疾病进展：转化为PV后骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征、急性白血病分子反应不参与CR和PR的评估。分子反应评价需要对外周血粒细胞进行分析。完全分子反应定义：先前存在的分子异常消失。部分分子应答仅适用于基线水平至少有20%等位基因突变负荷患者。部分反应定义：等位基因负荷减少≥50%。五、治疗措施评估心血管（CV）或血栓性事件，包括：中风，急性冠脉综合征，TIA，肺栓塞，腹部血栓形成，深静脉血栓形成，或外周动脉血栓形成。静脉放血：Hct0.45以下患者的血栓事件和心血管事件死亡率显著低于Hct未达0.45者。低剂量阿司匹林组PV的血栓事件和心血管事件死亡率显著低于安慰剂组。高危患者应该使用细胞歼灭治疗，静脉放血一年超过3次，不加用羟基脲者，血栓事件、心血管事件和血液学转化风险均显著增加，死亡风险也增高。干扰素优点：生物合成物，无白血病风险，肿瘤克隆的选择性清除，细胞遗传学缓解，减少jak2v617f和calr突变等位基因负荷，潜在疾病修饰效应，远期获益确切。缺点：不良反应比例高，诱导自身免疫反应，情绪障碍加重，流感样症状，皮下注射用于MPN在欧盟未批。年轻的高危PV，需要细胞减灭治疗可以选择干扰素，对于羟基脲不耐受、无效者。同样，羟基脲也适用于需要细胞减灭治疗，而对干扰素不耐受、无效者。目前欧洲正在进行羟基脲和干扰素治疗PV的临床对照研究，初步结果显示干扰素的完全血液学缓解高于羟基脲组，但是包括脾大、症状改善一起的总体疗效无差异；分子生物学部分缓解以上是干扰素组占优；两组治疗相关不良反应相当。芦可替尼目前建议用于羟基脲不耐受、无效者。目前已有数据显示芦可替尼的血液学反应、分子生物学反应优于羟基脲和干扰素，但是价格和适应症批准影响着临床实际应用。六、难治性PV或治疗不耐受PV羟基脲抵抗/不耐受：1静脉放血频度：为维持Hct0.45以下而行的静脉放血频度超过可耐受程度；2最大羟基脲剂量——每日羟基脲剂量达2克3个月：（1）需要静脉放血才能维持Hct0.45以下；（2）骨髓增殖未控制：血小板计数>400x109/L，白细胞计数>10x109/L；（3）脾肿大：脾肿大相关症状不改善或巨脾（>10cm）缩小不足50%；3达到CR或PR所需最小剂量羟基脲剂量水平，但血细胞减少——ANC<1.0x109/L，platelet <100x109/L，Hb <100 g/L；4任何羟基脲引发的非血液学毒性——皮肤粘膜表现、胃肠道症状、肺炎或发热；5疾病相关症状控制不能控制（包括，但不只限于脾肿大）。羟基脲不耐受会导致患者改用二线治疗，不影响预后。羟基脲抵抗则会使得总生存率及MF、转白风险增高。羟基脲治疗后血细胞减少者生存率减低，转MF和转白风险增高；脾持续增大者转MF风险增高。临床实践注意：1.定期评估静脉放血术的需要和耐受性；2.如果需要的羟基脲剂量≥1500毫克/天，请注意；3.定期评估脾脏大小；4.警惕出现与剂量无关的细胞减少；5.询问患者症状（MPN SAF工具）；6.评估非血液学毒性（尤其皮肤粘膜）。七、羟基脲毒性评估羟基脲目前被广泛选为高危PV患者的一线血细胞减灭疗法，但部分患者由于羟基脲抵抗或不耐受而反应不足。羟基脲耐药是一个不良预后因素，须正确识别。PV患者有显著的症状负担，但是治疗性放血和/或细胞减灭治疗可能无法充分解决这些问题。羟基脲相关的皮肤粘膜毒性几乎没有报道，而且经常被低估。长期服用羟基脲的患者应进行常规皮肤科随访。羟基脲粘膜毒性：皮肤干燥/口干（dry skin/xerostomia）口疮性溃疡和粘膜炎（Aphthous ulcers and mucositis）光化性角化病（Actinic keratoses）、光毒性/红皮病（phototoxicity/erythrodermia）脱发（Alopecia）色素沉着（Hyperpigmentation）腿部溃疡（Leg ulcers）非黑素瘤性皮肤癌（Non-melanoma skin cancer）：鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma），基底细胞癌（Basal cell carcinoma）其他