北京市和平里医院

本文针对目前骨质疏松基础治疗的临床状况，通过梳理维生素D的代谢和作用、骨基质的矿化机制，探讨补充钙剂和维生素D的理念，以期为临床实践强化理论指导。钙和维生素D的充足是防治骨质疏松的前提。笔者接触到的个案中，一位类风湿关节炎女性患者因长期口服激素治疗导致糖皮质激素性骨质疏松，虽然服用激素的同时使用碳酸钙D3片（每片含钙600毫克/维生素D3125国际单位）每日一片与骨化三醇胶丸（每粒0.25ug）每日一粒的用药方案，仍未防止骨折的发生；在发生骨折后，合并静脉用双磷酸盐类药物抑制骨吸收治疗，仍未逆转频繁骨折的临床状况，并最终因肺炎诱发的脓毒症于71岁时去世。这个案例引发了笔者对骨质疏松基础治疗（补充钙剂和维生素D）的思考，兹将心得陈述如下：一、骨化三醇不用作骨质疏松症患者的维生素D补充剂首先，笔者回顾了维生素D的代谢及调节过程。来自食物或皮肤合成的维生素D不具有生物学活性，需要在肝脏和肾脏中由酶催化成有活性的代谢产物。也就是说，我们常规补充的普通维生素D（比如维生素D滴剂等）是不具有生物学活性的，需经肝肾代谢成活性维生素D——1,25-二羟维生素D（骨化三醇），才能发挥生理作用。而1,25-二羟维生素D的血浆浓度由25(OH)D的利用度，以及肾脏中1-α-羟化酶（CYP27b1）和24-α-羟化酶的活性共同决定［1］。肾脏中1-α-羟化酶主要受以下因素的调节：甲状旁腺激素（PTH）、钙和磷酸盐的血清浓度、成纤维细胞生长因子（FGF23）［2］。PTH分泌增加（最常因血浆钙浓度下降）和低磷血症可刺激1-α-羟化酶，从而促进1,25-二羟维生素D的生成。1,25-二羟维生素D可进而抑制PTH的合成与分泌，对1,25-二羟维生素D的生成产生负反馈调节作用。FGF23可通过抑制近端肾小管中1-α-羟化酶活性、同时增加24-α-羟化酶的表达进而抑制肾脏1,25-二羟维生素D的生成，转为生成24,25-二羟维生素D（一种不具活性的代谢产物）。1,25-二羟维生素D可刺激FGF23，从而形成一个反馈回路。24-羟化酶催化的羟基化可在一定程度上使1,25-二羟维生素D和25(OH)D分解。1,25-二羟维生素D可增加24-羟化酶基因的活性（从而促进其自身的失活）。因此，如果补充普通维生素D，在肝肾功能正常的个体中，机体可以将补充进来的普通维生素D转化为具有生物学活性的骨化三醇，进而发挥生理作用，并且通过负反馈调节机制使骨化三醇维持在恰当的水平。当直接补充骨化三醇时，机体只能通过反馈性调节减少内源性骨化三醇的生成，而对已经吃进去的骨化三醇作用甚微，仅通过增加24-羟化酶基因的活性使多余的骨化三醇失活，当这种作用不足以平衡过多的骨化三醇时，就会出现骨化三醇过量或中毒症状。这也是为什么骨化三醇相比普通维生素D更易引起高钙血症、高钙尿症。因此，骨化三醇不用作骨质疏松症患者的维生素D补充剂。其主要用于慢性肾脏病（CKD）患者继发性甲状旁腺功能亢进的治疗，因为CKD患者1-α-羟化酶活性受到抑制，导致骨化三醇生成减少，甲状旁腺激素过度合成和分泌，这是肾性甲旁亢的重要代谢异常之一；补充骨化三醇或合成维生素D类似物可以弥补机体1-α-羟化酶活性受抑、内源性骨化三醇合成不足的窘境，对于这种病理机制，补充普通维生素D无效。二、骨化三醇的生理作用是维持血浆钙水平笔者接下来梳理了活性维生素D（骨化三醇）的作用［3］。需要指出，骨化三醇的生理作用是维持血浆钙水平，其通过增加肠道钙吸收、骨钙吸收和肾重吸收钙的作用来增加血浆钙浓度。在正常的钙平衡期间，1,25-二羟维生素D将主要增强肠道钙的转运，以获取足够的钙。产生的正常血钙反过来有利于骨骼健康（此时骨化三醇对骨骼的直接作用很微妙，有待进一步研究）。当肠道钙的吸收明显受损时（负钙平衡、钙摄入不足或肠道维生素D受体缺失），1,25-二羟维生素D含量将增加，并直接作用于骨骼，以维持血清钙水平，而以骨量为代价。钙从骨中的动员涉及1,25-二羟维生素D介导的骨吸收增加和骨基质矿化的抑制。当摄入钙不足时，骨化三醇会调动骨钙库，促进骨钙吸收入血，保证血钙水平，以维持机体的正常代谢和功能。对于绝经后女性，推荐摄入的总钙量（膳食加补充剂）达到大约1200毫克/天。其实，在我们的生活中，不难找到富含膳食钙的食物来源。我们喝的牛奶，比如全脂牛奶240毫升大约含钙300毫克；酸奶168克含钙250毫克；含钙橙汁240毫升含钙300毫克；含钙豆腐113克含钙435毫克；豆奶240毫升含钙300毫克……,如果我们仅膳食摄入即可获得充足钙质，那就不需要使用钙补充剂；但是，如果我们膳食钙摄入量不足，则应在进餐时以分次剂量补充钙元素。回顾本文开篇的案例，患者服用的是碳酸钙D3片（惠氏），说明书在成分说明中指出，每片含碳酸钙1.5克（相当于钙600毫克），维生素D3125国际单位。用法用量是口服，成人一次1片，一日1-2次；咀嚼后咽下。因此，每日一片钙尔奇D的钙补充量对这位绝经后女性的糖皮质激素性骨质疏松症很可能是不足的。而每日一粒的骨化三醇（0.25微克/粒）在肠钙吸收不足的情况下，会动员骨钙的吸收，以维持正常范围的血钙水平。也就是说，此时补充的维生素D不仅起不到我们希望的作用，甚至南辕北辙，推动着骨质疏松的进展。这里笔者又查阅了一些相关的文献，一并阐释。骨骼是由胶原基质构成的，钙和磷酸盐以羟基磷灰石形成后沉积在胶原基质上。即骨骼直接接触细胞外液，而Neuman等人已经阐释了人体细胞外液钙浓度是过饱和的［4］，也就是说，骨骼泡在细胞外液里，细胞外液的钙离子会自然地析出（可以通过向细胞外液或血浆样品中添加少量羟磷灰石或骨矿物质轻松证明这种情况）。如果没有增加骨矿溶解度的物质，则细胞外液钙浓度无法维持，那么，就不会出现脊椎动物。在Talmage等人的报告中表明，骨基质中的非胶原蛋白，发挥着增加骨骼矿物质溶解度的关键作用，抑制细胞外液钙离子的析出［5］。甲状旁腺激素的作用，则是进一步增加骨骼矿物质的溶解度［6］。据推算，人体骨骼以每小时6克的速度向细胞外液释放钙［5］，从而抵消细胞外液钙离子的析出，如此，脊椎动物乃至人类，才在拥有内骨骼的机体中维持了所需的细胞外液钙（血钙）水平。可以想见，诸如骨化三醇、甲状旁腺激素等体内物质的存在，其最根本的意义就是维持血钙。我们在治疗骨质疏松时，总是强调维生素D的作用，我们经常会说，没有维生素D，补的钙吸收不了。但我们往往忽视了维生素D在负钙平衡下的骨吸收效应。归根结底，维生素D是维持血钙水平的，无论是促进肠钙吸收，还是增加肾脏对钙的重吸收，甚至是负钙平衡下的骨吸收作用。所以，维生素D对骨骼没有直接的，或者更严谨地说，在钙源充足的情况下，没有发现明显的骨形成、骨量增加的作用［2，3］。它仅仅是通过促进肠钙吸收，使血钙不需动用骨钙即可达到正常生理水平，而骨的矿化是一个复杂的涉及多机制的过程，但与骨化三醇没有直接关系。三、从骨质疏松的发病机制理解补充钙剂和维生素D在骨质疏松治疗中的地位骨质疏松是骨骼疾病，特征为骨强度下降、骨脆性增加，导致骨折风险增加。影响因素包括：骨密度下降、骨体积小、宏观结构欠佳(如，股骨颈长度增加)、微观结构受损、骨皮质孔隙增加、骨原料质量变差，以及骨细胞(由包埋在矿化骨组织中的成骨细胞形成，能感知机械力变化并做出反应)活力下降。这些影响因素又由遗传、种族、环境（生活习惯，特别是体力活动）、年龄、雌激素或雄激素水平、药物（特别是糖皮质激素）、脂质氧化等诸多方面所决定。［7］也就是说，钙和维生素D的补充只是提供了充足的原料，至于能否用于骨骼，改善骨强度，又受到诸多因素之影响，因此补充钙和维生素D属于骨质疏松治疗中生活方式的调整，它还包括摄入充足的热量（避免营养不良）、加强体育锻炼、戒烟等措施。而骨折风险高的人群则需要额外的药物治疗，这些药物也都是基于对骨质疏松发病机制各个靶点的调控。但是再好的药如果没有充足的“原料”，也是事倍功半！以上内容，限于笔者知识和文献资料，祈望读者给予批评指正。参考文献：1.SassanPazirandeh,MDDavidLBurns,MD.维生素D概述.UpToDate临床顾问.https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/overview-of-vitamin-d2.TalmageRV,MobleyHT.Calciumhomeostasis:reassessmentoftheactionsofparathyroidhormone.GenCompEndocrinol.2008Mar1;156(1):1-8.3.LiebenL,CarmelietG.VitaminDsignalinginosteocytes:effectsonboneandmineralhomeostasis.Bone.2013Jun;54(2):237-43.4.LiebenL,CarmelietG.ThedelicatebalancebetweenvitaminD,calciumandbonehomeostasis:lessonslearnedfromintestinal-andosteocyte-specificVDRnullmice.JSteroidBiochemMolBiol.2013Jul;136:102-6.5.NeumanWF,NeumanMW,DiamondAG,MenanteauJ,GibbonsWS.Blood:bonedisequilibrium.VI.Studiesofthesolubilitycharacteristicsofbrushite:apatitemixturesandtheirstabilizationbynoncollagenousproteinsofbone.CalcifTissueInt.1982Mar;34(2):149-57.6.TalmageRV,TalmageDW.Calciumhomeostasis:solvingthesolubilityproblem.JMusculoskeletNeuronalInteract.2006Oct-Dec;6(4):402-7.7.StavrosCManolagas,MD,phD.骨质疏松的发病机制.UpToDate临床顾问.https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/pathogenesis-of-osteoporosis

一、什么是流感？用一句话概括就是，流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病。流感和普通感冒都属于病毒感染，两者的区别就在于，前者是由流感病毒感染所致，后者由除流感以外的其他病毒引起，包括鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、肠道病毒（埃可病毒、柯萨奇病毒）。流感病毒分为甲、乙、丙、丁四种。引起成人流行的主要是甲流和乙流，常伴呼吸道症状，消化道症状比如呕吐腹泻通常不属于成人流感感染的表现，但可见于儿童感染者，幼儿也可发生丙型流感。二、流感有哪些特点？哪些人群需要特别警惕？流感并发症有哪些？北京地区每年11月到次年3月是流感的流行期。患者常出现显著的全身毒血症状，比如长时间的高热（体温＞39度），异常明显的肌肉疼痛及乏力。常伴有其他症状比如颜面潮红、结膜充血、呼吸道表现，比如咽痛、咳嗽、鼻塞流涕。幼儿可能无法表达他们的不适，但往往发热更严重，甚至有热性惊厥，呼吸道表现不太明显，但有更多的胃肠道不适，比如恶心、呕吐、腹泻和食欲不振。一些高危人群需要特别警惕，虽然流感一般是急性自限性疾病，在健康个体中通常不造成并发症，但在高危人群中容易引起严重并发症甚至死亡。这些人群包括小孩尤其是年龄在5岁以下，老年人年龄大于65岁；有基础疾病，比如心脑血管疾病（比如心衰、严重的冠心病、中风）、慢性肺病（慢阻肺、肺间质纤维化、支气管哮喘）、肝肾疾病、血液系统疾病；肥胖（BMI＞30）或消瘦；妊娠；癌症患者；免疫低下（艾滋病、糖尿病血糖控制不好、服用激素或免疫抑制剂患者）。流感最常见的并发症是肺炎，包括原发性病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎或两者混合性肺炎。其他并发症包括肌炎、急性心梗、心肌炎、心包炎、脑炎、脑病及休克等。如果出现严重咳嗽、甚至呼吸困难、憋气等预警症状，要高度警惕是否并发了肺炎甚至是急性呼吸窘迫综合征，要立即就医。三、筛查流感需要做什么检查？流感的血常规有何规律？通常医生会化验血常规和C反应蛋白。C反应蛋白可以反映炎症的严重程度，在肺炎，尤其是细菌性感染中往往明显升高。白细胞及其分类的数值高低也就是我们常说的“血象”，在流感人群中往往有规律可循。如果白细胞总数和中性粒细胞绝对值没有升高，而淋巴细胞绝对值降低，则提示病毒感染，有流感的可能，这里需要说明，这样的血象往往形成中性粒细胞百分比偏高，而淋巴细胞百分比偏低，但与细菌感染形成的中性粒细胞百分比偏高、淋巴细胞百分比偏低绝然不同，后者以中性粒细胞绝对值升高为特征。临床诊断流感需要进行流感病毒抗原检测，用一根棉棒在咽部或者鼻腔进行擦拭取样，然后化验。检查咽部的称为咽拭子，在咽后壁和腭扁桃体部位进行抹擦；检查鼻腔的称为鼻拭子，要插入鼻腔达到一定深度，留置数秒后旋转棉棒使充分接触鼻腔黏膜。检查的时候，咽拭子会诱发恶心，鼻拭子会有鼻腔刺激感、诱发打喷嚏或流眼泪，但是充分的采样是准确报告的前提，需要病人的理解和充分的配合。四、流感如何治疗？对于病毒感染，抗生素（如阿莫西林、头孢、阿奇霉素等）无效。奥司他韦对甲型和乙型流感病毒有效。国内使用的奥司他韦的商品名有进口的达菲，也有国产的可威、奥尔菲。奥司他韦通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散，且并不影响人体对感染产生的正常免疫反应，因此，越早服用效果越好。重症或高危人群不必等待病毒检测结果，应尽早启动抗流感病毒治疗。口服奥司他韦，治疗用药一天两次，成人常规剂量每次75mg，儿童根据体重计算，共5天。五、预防流感有哪些措施？接种流感疫苗是目前预防流感最有效的手段，可以降低罹患流感的概率并减轻患病后的严重程度。每年流行的流感病毒株都不尽相同，因此流感疫苗需要每年接种，在流感流行季节前接种，一般是10-11月。对鸡蛋或疫苗成分过敏者禁忌接种。保持室内通风；勤洗手、不用手触碰眼口鼻；流感流行季尽量避免去人群聚集场所；家庭成员出现流感患者时，尽量避免近距离接触，戴口罩，室内通风；保持充足的睡眠，足够的饮水，良好的心态等等，这些健康的生活方式都有助于降低感染机率。必要时也可口服奥司他韦进行预防，预防用药一天一次，成人常规剂量每次75mg，儿童根据体重计算，至少10天。