Castleman病

Castleman病（Castleman’sdisease，简称：CD），是一种罕见的淋巴增生性疾病。由于发病率低，诊断困难，缺乏有效治疗手段，预后不佳，2018年，Castleman病被纳入我国《第一批罕见病目录》。2022年3月14日下午，卡斯特曼之家携手好大夫平台举办第五场Castleman病（CD）患者教育主题公益活动--卡斯特曼大讲堂之《得了Castleman病到底应该怎么办》主讲人介绍：（直播回顾视频内容，请见好大夫健康号：Castleman病）本次直播中，专家对患者提出的问题作出一一解答，以下为直播部分文字片段一、解决烦恼：患者得了Castleman病应该这么做！CD的治疗主要根据临床/病理类型来制定方案。UCD多采用手术根治性治疗；而MCD，尤其是iMCD则主要采用药物治疗的方式，具体起效时间，不良反应等我们下文会予以介绍。1.1Castleman病的常用的治疗有哪些？1.1.1UCD的治疗：UCD的治疗以手术治疗为佳，不宜手术治疗的患者可以接受保守治疗，争取创造手术条件后期切除。●外科手术：无论UCD患者是否伴有高炎症状态或全身症状，对于有可能完整切除病灶的患者，首选外科手术完整切除病灶。绝大多数UCD患者在病灶完整切除后可达到治愈，极少数病例可能复发。对于复发的病例，可以再次评估病灶的可切除性，若能完整切除，仍然可考虑再次手术切除（图2）。手术不仅能够去除CD病灶，还能够改善相应高炎症状态，改善副肿瘤天疱疮的皮损，改善AA淀粉样变相关症状和膜性肾病。但应注意，手术切除并不能阻止或缓解伴有闭塞性细支气管炎UCD患者的肺部病变，这些患者可能需要肺移植。●非手术治疗：对于无法完整手术切除的病例，首先需要评估有无CD相关症状（如压迫相关症状、高炎症状态或副肿瘤天疱疮等）。○无症状患者：可采用等待观察的策略。对于存在肿块压迫相关症状的患者，可首选利妥昔单抗±糖皮质激素或利妥昔单抗±化疗，对于用药后肿块体积缩小的患者，若可行完整手术切除，则建议手术切除，对于用药后仍难以完整手术切除病灶的患者，可考虑放疗或动脉栓塞治疗。○伴高炎症状态且病灶难以完整手术切除的UCD患者：可借鉴iMCD治疗方案，采用司妥昔单抗（siltuximab）联合糖皮质激素或沙利度胺-环磷酰胺-泼尼松（TCP方案）等。治疗后应再次评估病灶的可切除性，若药物治疗后病灶缩小且具有可切除性，仍应考虑手术切除。○对于药物干预后病灶仍难以切除的患者，若高炎症状态改善，可考虑继续药物治疗并观察肿物变化；若高炎症状态改善不明显，可考虑局部放疗或参考iMCD的其他二线方案1.1.2MCD的治疗：●HHV-8阳性MCD：可以采用以利妥昔单抗为基础的治疗（如利妥昔单抗±脂质体阿霉素/阿霉素±糖皮质激素）。对于同时合并HIV感染的患者，可请相关科室协助制定抗HIV治疗方案。●aMCD：观察随诊。●iMCD：依据CDCN危险度分层定义的"非重型"和"重型"采取不同的治疗策略。由于iMCD的治疗暂无标准方案，无论是对于初治患者还是难治/复发患者，均推荐患者积极参与临床研究。○非重型iMCD：基于包括目前iMCD治疗领域唯一一项随机双盲对照研究在内的循证医学证据，推荐司妥昔单抗（IL-6单抗）作为非重型iMCD患者的一线治疗方案。而且司妥昔单抗目前iMCD上唯一获批适应症的治疗药物，在全世界40余个国家都已获得批准用于治疗特发性多中心型。司妥昔单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的快速通道批准资格，符合临床急需境外新药的审评审批工作程序。单纯糖皮质激素能够改善患者高炎症相关症状，可与前述治疗联合应用（如在司妥昔单抗的基础上，泼尼松1mg·kg-1·d-1起始，4~8周后逐渐减量并停用，有效的患者长期使用司妥昔单抗治疗），但不推荐单用糖皮质激素治疗iMCD。○重型iMCD：此类患者往往存在显著的器官功能不全，甚至会出现"细胞因子风暴"，患者死亡率高，需要更加积极的干预。推荐一线联合应用司妥昔单抗和大剂量糖皮质激素（如甲泼尼龙500mg/d，静脉用药，3~5d），为了迅速起效，有时还需将起始司妥昔单抗调整为每周用药1次，若治疗有效，1个月后调整为每3周用药1次。○iMCD-TAFRO：iMCD-TAFRO的发病机制可能与iMCD-非特指型有一定差异，但基于现有证据，仍推荐对此类患者进行上述危险分层后，参考前述"非重型"和"重型"iMCD的治疗策略进行治疗。1.1.3Castleman病治疗中的常见不良反应不良反应主要体现在接受放化疗的UCD患者，出现放化疗常见不良反应，如毛发脱落，恶心呕吐、食欲不振、消瘦，瘙痒等等，可以请医生帮助调整用药剂量或配合一些缓解放化疗不适症状的药物。●治疗药物常见不良反应一览表：1.1.4Castleman病的观察治疗●观察疗法适用患者：对患者生命健康无影响的无症状性MCD；患者不愿意接受手术治疗的UCD类，肿大淋巴结对患者生命无影响；因肿大部位特殊无法接受手术治疗，且暂时对患者生命无影响的惰性UCD。●随访时间：随访时间具体需要医生根据患者CD类型、位置和发展情况等综合制定方案。一般前期需要密切观察，判断其稳定性，建议1~3个月复查一次，之后稳定后可半年~一年复查一次。●随访检查：随访需要做的检查包括：常规实验室检查，如血小板、血沉、C反应蛋白等等；影像学复查，判断病变部位是否进展或新增肿大区域等，必要时行PET-CT；病理检查，怀疑突然从惰性变积极时，及时行淋巴结活检以明确病变类型。1.2Castleman病的常见问题解答●Castleman病会威胁会危及生命吗：具体和CD类型有关。UCD正确治疗基本不会影响患者长期生命。MCD，尤其是iMCD，会影响患者长期生存时限，文献报道的5年生存率仅51%~77%，故需要尽早确诊，积极治疗，延长患者生命。●Castleman病影响婚育吗：一般来说，UCD不影响，患者可以正常结婚、生育，本病目前未发现遗传风险。而对于合并HHV-8、HIV感染的MCD患者，因这两类病毒会通过性等体液接触的方式传播，所以并不建议婚育，以免传播给伴侣或子女，如果坚持，那请做好双方防护，怀孕女性做好早期婴儿阻断治疗，保护孩子。参考文献：[1]中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中国Castleman病协作组.中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)[J].中华血液学杂志,2021,42(7):529-534.[2]LomasOC,StreetlyM,PrattG,etal.ThemanagementofCastlemandisease[J].BritishJournalofHaematology,2021,doi:10.1111/bjh.17688.[3]ButzmannA,KumarJ,SridharK,etal.AReviewofGeneticAbnormalitiesinUnicentricandMulticentricCastlemanDisease[J].Biology,2021,10(4):251.[4]王娟,梁利杰,王耀美,等.59例Castleman病患者的临床病理特征及诊治分析[J].中华血液学杂志,2020,41(8):5.[5]vanRheeF,etal.International,evidence-basedconsensustreatmentguidelinesforidiopathicmulticentricCastlemandisease.Blood.2018Nov15;132(20):2115-2124.[6]FajgenbaumDC,UldrickTS,BaggA,etal.International,evidence-basedconsensusdiagnosticcriteriaforHHV-8-negative/idiopathicmulticentricCastlemandisease[J].Blood,2017,129(12):1646-1657.DOI:10.1182/blood-2016-10-746933.[7]DongY,WangM,NongL,etal.Clinicalandlaboratorycharacterizationof114casesofCastlemandiseasepatientsfromasinglecentre:paraneoplasticpemphigusisanunfavourableprognosticfactor[J].BrJHaematol,2015,169(6):834-842.DOI:10.1111/bjh.13378.[8]vanRheeeF,WongRS,MunshiN,etal.SiltuximabformulticentricCastleman'sdisease:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial[J].LancetOncol,2014,15(9):966-974.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70319-5.[9]CSCOLymphomaDiagnosisandTreatmentGuidelines.2021.[10]刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020,41(08):697-700.

Castleman病（Castleman’sdisease，简称：CD），是一种罕见的淋巴增生性疾病。由于发病率低，诊断困难，缺乏有效治疗手段，预后不佳，2018年，Castleman病被纳入我国《第一批罕见病目录》。2022年3月14日下午，卡斯特曼之家携手好大夫平台举办第五场Castleman病（CD）患者教育主题公益活动--卡斯特曼大讲堂之《得了Castleman病到底应该怎么办》主讲人介绍：（直播回顾视频内容，请见好大夫健康号：Castleman病）本次直播中，专家对患者提出的问题作出一一解答，以下为直播部分文字片段。1、科普一下：如何定义Castleman病Castleman病（以下简称“CD”）是一种罕见病，全世界的发病率约为1/50000，又因其特征不明显，易与肿瘤性疾病（如POEMS综合征、淋巴瘤、滤泡树突细胞肉瘤、浆细胞瘤等）、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征等）等相混淆，因此诊断难度大，容易误诊、漏诊。2018年CD入选国家卫健委发布的《第一批罕见病目录》。2021年中国Castleman病协作组成立。为了规范该病的诊断和治疗，国内相关专家制定了《中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）》帮助更好的指导CD治疗和管理相关事项。1.1Castleman病的病因、发病机制和流行病学调查Castleman病确切病因和发病机制尚未完全明确，目前认为细胞因子IL-6与该病关系最为密切。1.1.1Castleman病的病因和发病机制：虽然细胞因子IL-6被认为与发病最密切，而免疫、基因突变、病毒等因素目前也被认为和CD的发生相关。且不同类型的CD对应的致病因素不一样。1.1.2Castleman病的流行病学调查：CD病例数较少，发现时间相对较晚，易误诊等因素导致CD的流行病学调查相对较粗，目前已发现CD发病无年龄限制，儿童至老年区间皆可患病，且暂未发现明显的男女差异。根据CD类型不同，高发年龄区间会有差别。●UCD：UCD通常发生在20～30岁人群，发病率相对较高，涉及单个肿大淋巴结或淋巴结区域，症状轻，预后好，手术切除通常可以治愈。●MCD：MCD常发生于40～60岁人群，发病率相对较低，累及多个肿大淋巴结区域，反复出现全身症状（体质量减轻、发热、疲劳）、贫血、水肿、低蛋白血症，并可累及多个重要脏器，如肝、脾、肾等，预后较UCD差。1.2Castleman病常见临床表现及临床分型CD的临床表现主要和其具体临床/病理类型有关。不同类型对应的症状严重程度也差异很大。为方便临床管理，根据CD侵犯的淋巴结数量和将之分为单中心型Castleman病（UCD）和多中心型Castleman病（MCD）两大主要临床类型。●UCD：UCD的典型特征是仅有同一淋巴结区域内一个或多个淋巴结受累（肿大）。大多数UCD患者无伴随症状，少数UCD患者伴淋巴结压迫症状、全身症状（如发热、盗汗、体重下降、贫血等）或合并副肿瘤天疱疮、闭塞性细支气管炎、血清淀粉样蛋白A型（AA）淀粉样变等。●MCD：有多个（≥2个）淋巴结区域受累（淋巴结短径需≥1cm）的CD为MCD。与UCD不同，除淋巴结肿大外，MCD患者往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全、容量负荷过多（全身水肿、胸水、腹水等）等全身表现。依据是否感染人类疱疹病毒8型（HHV-8），可将MCD进一步分为HHV-8阳性MCD及HHV-8阴性MCD。HHV-8阴性MCD又可进一步分为无症状性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）和特发性MCD（idiopathicMCD,iMCD），前者除淋巴结肿大外，无全身症状和高炎症表现；后者则伴全身症状和（或）脏器损伤表现。iMCD还可进一步分为iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亚型。○HHV8阳性并HIV阳性MCD：两者同时阳性的情况在MCD中是比较常见的，随着抗逆转录病毒疗法的出现，其发病率一直在上升。超过90%的病人会有高热、乏力等症状，当然，脾大、周围淋巴结肿大、水肿、咳嗽也常出现。血清学检查可见贫血、血小板减少、低蛋白血症、CRP升高等，30%～40%的病人可出现自身免疫性溶血性贫血，噬血细胞综合征比较罕见。通常HHV8感染处于活动期，所以需要监测病毒复制情况来控制病情，但是HIV病毒复制或者CD4淋巴细胞数与MCD无关。○HHV8阳性及HIV阴性的MCD：其临床表现与HIV阳性者相似，同样有严重的系统受累症状，非对称性淋巴结肿大、脾大，CRP升高、低蛋白血症、直接抗人球蛋白试验阳性等，且HHV8病毒拷贝数是升高的。○特发性多中心Castleman病（iMCD）：以系统症状为突出表现，同时可有多部位的淋巴结病变，组织病理学可见典型CD改变。包括关节炎、蛋白尿等自身免疫相关的症状要比前几种类型多见。这一类型的治疗难度最大，且预后最差。◇TAFRO综合征是iMCD的独特亚型，与细胞因子风暴相关，患者多合并免疫功能异常，感染可能是其诱因。TAFRO综合征是一种明显的炎症综合征，病情较重，具有血小板减少、重度水肿、发热、骨髓纤维化、器官肿大特征，但丙种球蛋白水平正常。1.3Castleman病是恶性疾病吗？Castleman病是否是恶性与具体的病理、临床类型等有关，并非所有CD都是恶性。●UCD绝大多数为良性，不具有恶性肿瘤的侵袭性和转移性等特点，可以通过正确的治疗恢复正常，不影响正常患者生存时间。●MCD则大部分只有恶性行为，尤其是iMCD，此类患者往往出现典型的系统症状，情况复杂，治疗难度大。因此，要想知道自己是不是恶性CD，配合医生积极进行证型诊断是关键。2、重新认识：如何诊断Castleman病？Castleman病如何分型？Castleman病的诊断包括鉴别诊断和明确诊断两部分。明确诊断既要借助影像学等重要手段明晰病变的部位以及是否侵犯、转移和侵犯、转移的部位以及情况；也要借助淋巴结活检等手段明确病理类型，指导治疗和用药观。此外，实验室指标等要结合使用判断病情严重程度、进展以及复发等，对Castleman病整个阶段都有重要意义。2.1Castleman病的病理分型临床分型只是常用的分型之一，实际上对于患者的诊断治疗，病理分型同样重要。淋巴结病理检查是CD诊断的金标准。病理形态上，CD可分为透明血管型CD（hyalinevascularsubtypeofCD,HV-CD）、浆细胞型CD（plasmacellsubtypeofCD,PC-CD）及混合型CD（mixedtypeofCD）。CD的病理诊断推荐病变淋巴结完整或部分切除活检，深部或难以切除的病灶亦可行空芯针穿刺活检。2.2Castleman病是如何诊断的？2.2.1Castleman病诊断第一步有多种疾病（包括恶性肿瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也会伴发淋巴结的"Castleman样"病理改变。因此，诊断CD的第一步是排除可能会伴发类似CD淋巴结病理改变的相关疾病，包括（但不限于）感染性疾病（如HIV、梅毒、EB病毒感染，结核等）、肿瘤性疾病（如POEMS综合征、淋巴瘤、滤泡树突细胞肉瘤、浆细胞瘤等）、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征等）。2.2.2Castleman病诊断第二步：诊断CD的第二步是根据全身查体及影像学检查明确淋巴结受累范围，将患者分型分为UCD和MCD。2.2.3Castleman病诊断第三步：第三步是结合临床和病因诊断等具体明确患者患病类型。●HHV-8阳性/阴性诊断：MCD患者，可根据淋巴结组织病理的LANA-1（latency-associatednuclearantigen1）免疫组化染色和（或）外周血中HHV-8DNA检测结果判断是否为HHV-8阳性，如果前述两项检测中任一项阳性，诊断为HHV-8阳性MCD；若无HHV-8感染证据，则诊断为HHV-8阴性MCD。●iMCD诊断：对于HHV-8阴性MCD患者，需进一步明确是否为iMCD。诊断iMCD需要满足以下两条主要标准、至少两条次要标准（其中至少一条是实验室标准），且排除前文所述可能会伴发类似CD淋巴结病理改变的疾病。○iMCD亚型分类：诊断为iMCD的患者，还应进一步分为iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亚型。诊断iMCD-TAFRO亚型需要符合以下所有主要标准和≥1个次要标准。●影像学检查：○PET-CT：影像学中最重要的检查是正电子发射断层显像(PET-CT)，目前研究证实PET-CT是诊断CD的有效手段。CD会表现高代谢性特征，PET-CT可帮助明确最大标准化摄取值(SUVmax)，并作为判断CD多病变部位以及严重程度、预后转归等的重要影像学指标。○其他影像学手段：增强CT、超声和核磁成像（MRI）也是诊断CD的常用影像学诊断手段，但相对于PET-CT，误诊、漏诊的可能性更高，对疾病的发展状况把握也不如PET-CT清晰，因此对于CD患者更建议首选PET-CT。但在疾病长期监测、术前术后观察等，其他影像学检查可以帮助患者降低治疗成本，故要针对具体情况酌情适当使用。2.3Castleman病首诊会到哪些科室？Castleman病症状多样，容易与肿瘤、风湿免疫等疾病混淆，所以很多Castleman病首诊也会去到肿瘤科、风湿（免疫）等科室。但准确来说，CD是发生在淋巴系统的异常疾病，应该归属于血液科。患者出现相关症状时，因本病罕见，不能找到正确就诊方向属实正常，但是通过我们今天的科普，希望更多人在有疑似症状时想到这个可能性，给自己一个早发现早诊断的就会。另一方面是，医生对Castleman病的了解更多，也更有明确性，因此不管患者首诊误去了哪个科室，如果医生怀疑此病，给出检查或转诊建议，患者要积极配合医生，不要过分怀疑过度诊疗，无理检查，怀疑拒诊等，增加不必要的麻烦。2.4Castleman病和淋巴瘤怎么鉴别诊断？Castleman病和淋巴瘤二者症状相似，影像学区分也容易发生混淆，目前最好的区分办法是淋巴结活检，但是有些UCD病例增生的淋巴滤泡主要由小淋巴细胞组成，只有少数滤泡内有小生发中心，称为淋巴细胞型。这种类型最容易与滤泡性淋巴瘤混淆。●影像学差异：淋巴瘤强化明显不同于CD,其强化程度较轻(无论是动脉期还是延迟扫描)。而且，淋巴瘤为多个淋巴结增大，多部位发生，单发相对少见。多中心型CD表现为多发性淋巴结肿大，密度均匀，中等度强化，与淋巴瘤相似。后者多见于青年，临床多有发热、消瘦等症状，影像学鉴别困难，确诊依赖病理。单发淋巴瘤：形态上与Casfleman病相似，钙化及星芒状瘢痕少见，增强扫描强化均匀，呈轻到中度强化，病变内及周边多无强化迂曲血管显示。●转化关系：此前有文献称少数多中心型可转化为恶性淋巴瘤。然多数病例追随结果并未转化为恶性肿瘤，故此可能性目前仍存疑，仅作参考。参考文献：[1]中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中国Castleman病协作组.中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)[J].中华血液学杂志,2021,42(7):529-534.[2]LomasOC,StreetlyM,PrattG,etal.ThemanagementofCastlemandisease[J].BritishJournalofHaematology,2021,doi:10.1111/bjh.17688.[3]ButzmannA,KumarJ,SridharK,etal.AReviewofGeneticAbnormalitiesinUnicentricandMulticentricCastlemanDisease[J].Biology,2021,10(4):251.[4]王娟,梁利杰,王耀美,等.59例Castleman病患者的临床病理特征及诊治分析[J].中华血液学杂志,2020,41(8):5.[5]vanRheeF,etal.International,evidence-basedconsensustreatmentguidelinesforidiopathicmulticentricCastlemandisease.Blood.2018Nov15;132(20):2115-2124.[6]FajgenbaumDC,UldrickTS,BaggA,etal.International,evidence-basedconsensusdiagnosticcriteriaforHHV-8-negative/idiopathicmulticentricCastlemandisease[J].Blood,2017,129(12):1646-1657.DOI:10.1182/blood-2016-10-746933.[7]DongY,WangM,NongL,etal.Clinicalandlaboratorycharacterizationof114casesofCastlemandiseasepatientsfromasinglecentre:paraneoplasticpemphigusisanunfavourableprognosticfactor[J].BrJHaematol,2015,169(6):834-842.DOI:10.1111/bjh.13378.[8]vanRheeeF,WongRS,MunshiN,etal.SiltuximabformulticentricCastleman'sdisease:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial[J].LancetOncol,2014,15(9):966-974.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70319-5.[9]CSCOLymphomaDiagnosisandTreatmentGuidelines.2021.[10]刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020,41(08):697-700.

Castleman病（Castleman’sdisease，简称：CD），是一种罕见的淋巴增生性疾病。由于发病率低，诊断困难，缺乏有效治疗手段，预后不佳，2018年，Castleman病被纳入我国《第一批罕见病目录》。2022年2月28日上午，卡斯特曼之家携手好大夫平台举办第四场Castleman病（CD）患者教育主题公益活动--卡斯特曼大讲堂之《罕见病Castleman诊治与日常护理的那些事儿！》主讲人介绍：（直播回顾视频内容，请见好大夫健康号：Castleman病）本次直播中，专家对患者提出的问题作出一一解答，以下为直播部分文字片段。一、Castleman病的病因和发病机制Castleman病确切病因和发病机制尚未完全明确，目前认为细胞因子IL-6与该病关系最为密切。虽然细胞因子IL-6被认为与发病最密切，但是CD整体异质性很大，每一种分类的具体机制都需单独讨论。1.1UCD病因与发病机制研究认为UCD是一种来源于淋巴结间质细胞的单克隆增殖性疾病，有学者在非造血基质细胞中发现了PDGFRβ的重现性，基因突变也提示其可能来源于间质细胞或滤泡树突状细胞。1.2MCD的病因与发病机制研究认为MCD要分为HHV-8相关性MCD和iMCD区别来看。●HHV-8相关性MCD病因与发病机制此型的发病被认为与是否感染HHV-8病毒有关。HHV-8病毒又称卡波西肉瘤（KS）相关疱疹病毒（KSHV），是HHV-8相关性MCD的直接病因，最常见于HIV或其他原因导致的免疫缺陷患者，其机体环境使HHV-8能够逃避宿主免疫。结合目前研究，其可能机制是病毒编码IL-6类似物（vIL-6）刺激B细胞增殖，促进患者自身IL-6（hIL-6）的过度分泌和激活核因子κB（NFκB）的活性增高，从而诱导内皮细胞和炎性细胞分泌hIL-6形成正反馈循环。值得一提的是我国HHV-8感染率较低，不足全世界感染HHV-8的9%，国内尚无流行病学证据支持HHV-8与CD的相关性。●iMCD相关性MCD病因与发病机制iMCD是一种排他性诊断，与HHV-8、HIV感染无关，占我国CD患者的绝大部分。Castleman病国际工作组（CDCN）对344例iMCD患者进行分层和评估后提出了4种病因学假说：○自身免疫性疾病；○自身炎症性疾病；○恶性肿瘤；○感染性疾病●特殊类型及其诱因●TAFRO综合征是iMCD的独特亚型，与细胞因子风暴相关，患者多合并免疫功能异常，感染可能是其诱因。TAFRO综合征是一种明显的炎症综合征，病情较重，具有血小板减少、重度水肿、发热、骨髓纤维化、器官肿大特征，但丙种球蛋白水平正常。1.3Castleman病与遗传目前已有多项研究针对CD的遗传多样性做过调查研究，但因该罕见病发病率低，且CD的异质性大，故多为小样本研究；2021年10月由MillionDollarBikeRideGrantOrphanDiseaseandCastlemanDiseaseCollaborativeNetworkGrantProgram基金赞助的一篇综述结果整体对CD的遗传多样性做出总结。●目前应该还未开展GWAS研究（Genome-WideAssociationStudies，是指在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，是通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记（如SNP或CNV等）分型，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法，全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。），但大量学者支持进行GWAS研究。因为研究中发现CD患者7号、18号染色体出现异常，导致部分基因表达异常，排列异常或缺失等等，导致某些通路异常激活，故GWAS研究在未来被认为是有必要的，且可以帮助有针对性的开展治疗。●目前也已监测到特定基因组、特定SNP（单核苷酸多态性主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。）位点的突变情况与CD发生有关，如复杂核型、NCOA4中PDGFRB的特异性点突变；UCD患者白细胞介素信号通路的基因异常；iMCD患者染色质组织有关的基因以及甲基化异常；UCD和iMCD中均发现的MAPK通路基因的遗传突变、IgH基因排列等，这些情况监测或有利于早期发现CD并诊断类型，采取针对性治疗手段，或许治疗效果更佳。1.4Castleman病单中心跟风湿免疫科的疾病有关联吗？CD的发生机制中涉及一种“自身免疫因素异常说”，认为自身抗体刺激淋巴结内抗原递呈细胞（如滤泡树突状细胞和巨噬细胞等）释放炎症相关性细胞因子如IL-6、IL-1和/或TNF-α，这些细胞因子激活转录因子调控下游细胞（尚不清楚哪些细胞参与）分泌大量炎症因子，形成因子风暴导致iMCD发生。几乎所有的类风湿性关节炎和15-30%的系统性红斑狼疮患者的淋巴结病理与iMCD类似。因此，也有人主张CD或许为风湿免疫疾病。因只是假说，尚未得到充足认证，故暂不适合将其直接认为风湿免疫病。但确实会有关联，有部分报道证实CD尤其是iMCD患者长期发展中被诊断为风湿病，具体关联尚未研究清楚。从病情发展上看，iMCD的进展速度和破坏程度也都较风湿免疫类更为迅猛，目前也有研究认为这可能与iMCD的“细胞因子风暴”有关。二、Castleman病的诊断和分型CD的准确诊断和分型可以帮助判断疾病的严重程度以及适合的治疗办法并帮助评估治疗效果以及预后等。2.1Castleman病的常见病理分型淋巴结病理检查是CD诊断的金标准。病理形态上，CD可分为透明血管型CD（hyalinevascularsubtypeofCD,HV-CD）、浆细胞型CD（plasmacellsubtypeofCD,PC-CD）及混合型CD（mixedtypeofCD）。●HV-CD：淋巴结体积通常较大（数厘米至十余厘米），有完整包膜和丰富血供。镜下形态改变主要包括淋巴滤泡增多、生发中心缩小、套细胞区增宽及滤泡间区血管增生。●PC-CD：肿大淋巴结的体积通常较小。镜下可见HV-CD样淋巴滤泡，但部分病例或部分病灶的滤泡生发中心萎缩不明显，甚至会出现生发中心增生和扩大，伴有数量显著增多的浆细胞浸润。●混合型CD：形态特点兼具HV-CD及PC-CD的特征，可理解为两者的过渡形态或组合形式。CD的病理诊断推荐病变淋巴结完整或部分切除活检，深部或难以切除的病灶亦可行空芯针穿刺活检。免疫组化检测抗体组合（Ⅰ级推荐）应包括CD20、CD79a、CD3、CD38、CD138、Mum-1、kappa、lambda、IgG、IgG4、HHV-8（LANA-1）、CD21（或CD23）、Ki-67等，鉴别诊断抗体组合（Ⅱ级推荐）还可包括CD10、BCL2、BCL6、IgD、cyclinD1、TdT等，可酌情增加EBER原位杂交和IgH重排检测等。2.2Castleman病的常见临床分型根据淋巴结受累区域的不同，可将CD分为单中心型CD（unicentricCD,UCD）和多中心型CD（multicentricCD,MCD）。UCD的病理类型以HV-CD多见，但10%~30%的患者为PC-CD或混合型CD；MCD则以PC-CD和混合型CD多见，HV-CD约占20%。●UCD：仅有同一淋巴结区域内一个或多个淋巴结受累的CD被定义为UCD。大多数UCD患者无伴随症状，少数UCD患者伴淋巴结压迫症状、全身症状（如发热、盗汗、体重下降、贫血等）或合并副肿瘤天疱疮、闭塞性细支气管炎、血清淀粉样蛋白A型（AA）淀粉样变等。●MCD：有多个（≥2个）淋巴结区域受累（淋巴结短径需≥1cm）的CD为MCD。与UCD不同，除淋巴结肿大外，MCD患者往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全、容量负荷过多（全身水肿、胸水、腹水等）等全身表现。○依据是否感染人类疱疹病毒8型（HHV-8），可将MCD进一步分为HHV-8阳性MCD及HHV-8阴性MCD。○HHV-8阴性MCD又可进一步分为无症状性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）和特发性MCD（idiopathicMCD,iMCD），前者除淋巴结肿大外，无全身症状和高炎症表现；后者则伴全身症状和（或）脏器损伤表现。○iMCD还可进一步分为iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亚型。2.3Castleman病的诊断流程有多种疾病（包括恶性肿瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也会伴发淋巴结的“Castleman样“病理改变。●第一步：因此，诊断CD的第一步是排除可能会伴发类似CD淋巴结病理改变的相关疾病，包括（但不限于）感染性疾病（如HIV、梅毒、EB病毒感染，结核等）、肿瘤性疾病（如POEMS综合征、淋巴瘤、滤泡树突细胞肉瘤、浆细胞瘤等）、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征等）。●第二步：诊断CD的第二步是根据全身查体及影像学检查明确淋巴结受累范围，将患者分型为UCD和MCD。●第三步：诊断○HHV-8阳性/阴性诊断：MCD患者，可根据淋巴结组织病理的LANA-1（latency-associatednuclearantigen1）免疫组化染色和（或）外周血中HHV-8DNA检测结果判断是否为HHV-8阳性，如果前述两项检测中任一项阳性，诊断为HHV-8阳性MCD；若无HHV-8感染证据，则诊断为HHV-8阴性MCD。○iMCD诊断：对于HHV-8阴性MCD患者，需进一步明确是否为iMCD。诊断iMCD需要满足以下两条主要标准、至少两条次要标准（其中至少一条是实验室标准），且排除前文所述可能会伴发类似CD淋巴结病理改变的疾病。○iMCD亚型分类：诊断为iMCD的患者，还应进一步分为iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亚型。诊断iMCD-TAFRO亚型需要符合以下所有主要标准和≥1个次要标准。●重要检查手段——影像学检查：○PET-CT：影像学中最重要的检查是正电子发射断层显像(PET-CT)，目前研究证实PET-CT是诊断CD的有效手段。CD会表现高代谢性特征，PET-CT可帮助明确最大标准化摄取值(SUVmax)，并作为判断CD多病变部位以及严重程度、预后转归等的重要影像学指标。○其他影像学手段：增强CT、超声和核磁成像（MRI）也是诊断CD的常用影像学诊断手段，但相对于PET-CT，误诊、漏诊的可能性更高，对疾病的发展状况把握也不如PET-CT清晰，因此对于CD患者更建议首选PET-CT。○其他：确定CD单中心或多中心可以不做派特CT吗？可以，淋巴结活检的病理结果结合CT扫描结果也可以帮助倒推诊断UCD或MCD，但误诊率高，容易漏诊，因此还需PET-CT明确诊断，并不推荐这种“舍近求远”的办法，首诊对于后续治疗非常关键，因此也更建议一次到位。参考文献：[1]中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中国Castleman病协作组.中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)[J].中华血液学杂志,2021,42(7):529-534.[2]LomasOC,StreetlyM,PrattG,etal.ThemanagementofCastlemandisease[J].BritishJournalofHaematology,2021,doi:10.1111/bjh.17688.[3]ButzmannA,KumarJ,SridharK,etal.AReviewofGeneticAbnormalitiesinUnicentricandMulticentricCastlemanDisease[J].Biology,2021,10(4):251.[4]石梦晗,刘婉莹,余莉.Castleman病的临床病理特征及可能的发病机制[J].中国肿瘤临床,2020,47(13):5.[5]余莉.HHV-8/HIV阴性Castleman病的临床表现,病理特征,治疗方案及预后因素分析[D].南昌大学.[6]王娟,梁利杰,王耀美,等.59例Castleman病患者的临床病理特征及诊治分析[J].中华血液学杂志,2020,41(8):5.[7]vanRheeF,etal.International,evidence-basedconsensustreatmentguidelinesforidiopathicmulticentricCastlemandisease.Blood.2018Nov15;132(20):2115-2124.[8]FajgenbaumDC,UldrickTS,BaggA,etal.International,evidence-basedconsensusdiagnosticcriteriaforHHV-8-negative/idiopathicmulticentricCastlemandisease[J].Blood,2017,129(12):1646-1657.DOI:10.1182/blood-2016-10-746933.[9]DongY,WangM,NongL,etal.Clinicalandlaboratorycharacterizationof114casesofCastlemandiseasepatientsfromasinglecentre:paraneoplasticpemphigusisanunfavourableprognosticfactor[J].BrJHaematol,2015,169(6):834-842.DOI:10.1111/bjh.13378.[10]vanRheeeF,WongRS,MunshiN,etal.SiltuximabformulticentricCastleman‘sdisease:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial[J].LancetOncol,2014,15(9):966-974.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70319-5.

Castleman病（Castleman’s disease，简称：CD），是一种罕见的淋巴增生性疾病。由于发病率低，诊断困难，缺乏有效治疗手段，预后不佳，2018年，Castleman病被纳入我国《第一批罕见病目录》。 2022年1月22日晚19点，卡斯特曼之家携手好大夫平台举办第三场Castleman病（CD）患者教育主题公益活动--卡斯特曼大讲堂之《诊治须知——Castleman病轻重缓急有差别！》 主讲人介绍： （直播回顾视频内容，请见好大夫健康号：Castleman病） 本次直播中，专家对患者提出的问题作出一一解答，以下为直播部分文字片段 Castleman病诊断与分型1、Castleman病的诊断 Castleman病的诊断包括分型诊断和鉴别诊断两大部分。 有多种疾病（包括恶性肿瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也会伴发淋巴结的“Castleman样“病理改变。因此，诊断CD的第一步是排除可能会伴发类似CD淋巴结病理改变的相关疾病，包括（但不限于）感染性疾病（如HIV、梅毒、EB病毒感染，结核等）、肿瘤性疾病（如POEMS综合征、淋巴瘤、滤泡树突细胞肉瘤、浆细胞瘤等）、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征等）。 诊断CD的第二步是根据全身查体及影像学检查（通常是PET/CT）明确淋巴结受累范围，将患者分型为UCD和MCD。 淋巴结活检：是Castleman病诊断的金标准，可直接明确病理分型，有助于轻、重症诊断，但是受活检部位影响较大，容易漏诊。对于怀疑Castleman病但活检未检出的患者，应持续观察并再次/多次取样，帮助确诊。 次要标准：分为实验室标准和临床标准。 实验室标准包括： ①C反应蛋白＞10 mg/L或红细胞沉降率＞20 mm/1 h（女性）或15 mm/1 h（男性）； ②贫血（HGB＜100 g/L）； ③血小板减少（PLT＜100×109/L）或增多（PLT＞350×109/L）； ④血清白蛋白＜35 g/L； ⑤估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml·min-1·1.73 m-2或蛋白尿（尿总蛋白＞150 mg/24 h或100 mg/L）； ⑥血清IgG＞17 g/L。 临床标准包括： ①全身症状：盗汗、发热（＞38 ℃）、体重下降（6个月下降≥10%）或乏力（影响工具性日常生活活动）； ②肝大和（或）脾大； ③水肿或浆膜腔积液； ④皮肤樱桃血管瘤或紫罗兰样丘疹； ⑤淋巴细胞性间质性肺炎。 特殊情况：即使淋巴结活检为金标准，但是淋巴结活检结果也并非确诊Castleman病，仍需除外其他肿瘤或淋巴瘤伴发；风湿病；POEMS等导致的活检异常情况，结合PET-CT等进一步明确后，方可下定论。 影像学检查：影像学中最重要的检查是正电子发射断层显像(PET-CT)，目前研究证实 PET-CT是诊断 Castleman病的有效手段。通过PET可以将患者分为单中心型Castleman 和多中心型Castleman（累及多部位多组淋巴结）。 2、Castleman病分型 Castleman病在临床上有轻型和重型之分。CD以单中心型Castleman病占比最大，但研究显示UCD以轻症型为多，病情多稳定，预后好，管理方法较简单。而全世界范围内多中心型Castleman病的死亡率高达35%；我国多中心型Castleman病5年生存率仅为51%，死亡率非常高。因此医学界重点关注多中心型Castleman，MCD。MCD按照是否感染为人类疱疹病毒-8（HHV-8）分为： HHV-8阳性MCD HHV-8阴性MCD 而HHV-8阴性MCD又可进一步分为无症状性MCD（asymptomatic MCD,aMCD）和特发性MCD（idiopathic MCD,iMCD）两类。 aMCD：除淋巴结肿大外，无全身症状和高炎症表现； iMCD：伴见全身症状和（或）脏器损伤等表现。 之后iMCD又被分为iMCD-TAFRO和MCD特指型（iMCD-NOS）两类。 iMCD-TAFRO：是一种明显的炎症综合征，病情较重，具有血小板减少、重度水肿、发热、骨髓纤维化、器官肿大特征，但丙种球蛋白水平正常。 iMCD-NOS：病程通常较温和。 iMCD危险分层依据： 特发性多中心Castleman病死亡率更高，真实世界特发性多中心型Castleman病的患者平均生存时限仅2.57年，治疗时间更紧迫，治疗难度更大，对其严重程度的判断也对于治疗选择更重要，医学界对其进行了危险程度分层。 Castleman病并没有像肿瘤疾病那样详细的分期，目前可根据5项评估指标分为非重型、重型。 其中，重型诊断只需符合其中两项即可诊断；轻、中型需符合以上所有标准可诊断。 参考文献： [1]中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组, 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中国Castleman病协作组. 中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)[J]. 中华血液学杂志, 2021, 42(7):6. [2] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088. [3]贾鸣男, 张路, 李剑. 特发性多中心型 Castleman 病的诊疗进展[J]. 中国肿瘤临床. 2019, 46(11):541-545. [4] ZhangL,ZhaoAL,DuanMH,etal.Phase2studyusingoralthalidomide- cyclophosphamide-prednisone for idiopathic multicentric Castleman disease[J]. Blood, 2019, 133(16):1720-1728. [5]刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020, 41(08): 697-700. [6]王春艳，古庆家. Castleman 病临床病理分析.实用医院临床杂志. 2018 ; 15(3): 165-16. [7] Munshi N, Mehra M, van de Velde H, et al. Use of a claims database to characterize and estimate the incidence rate for Castleman disease[J]. Leuk Lymphoma, 2015; 56(5): [8] Haap M , Wiefels J , Horger M , et al. Clinical, laboratory and imaging findings inCastleman’s disease -The subtype decides[J]. Blood Reviews, 2017: S0268960X17300395. [9] Polizzotto M N, Corina M, Uldrick T S, et al. 18F-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography in Kaposi Sarcoma Herpesvirus-Associated Multicentric Castleman Disease: Correlation With Activity, Severity, Inflammatory and Virologic Parameter[J]. Journal of Infectious Diseases, 2015; 212(8): 1250-1260. [10] Casper C, Chaturvedi S, Munshi N, et al. Analysis of Inflammatory and Anemia-Related Biomarkers in a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Siltuximab (Anti-IL6 Monoclonal Antibody) in Patients With Multicentric Castleman Disease[J]. Clin Cancer Res. 2015 ; 21(19): 4294-304. [11]van Rhee F, Wong RS, Munshi N, et al. Siltuximab for multicentric Castleman’s disease:a randomized ,double ,blind, placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol, 2014, 15(9):966-974. [12]Albano D,Bertagna F,Cerudelli E,et al.Role of 18F-FDG PET/CT in the Management of Patients Affected by HHV-8-Associated Multicentric Castleman‘s Disease[J]. 2021:221-230.

Castleman病(Castleman’sdisease，CD)属原因未明的反应性淋巴结病之一，临床较为少见。Castleman病，其病理特征为明显的淋巴滤泡、血管及浆细胞呈不同程度的增生，临床上以深部或浅表淋巴结显著肿大为特点部分病例可伴全身症状和(或)多系统损害，多数病例手术切除肿大的淋巴结后，效果良好。病因CD的病因未明。浆细胞型则认为可能和感染及炎症有关，有作者提出免疫调节异常是CD的始发因素，临床上25%的中心型病例证实伴HHV-8感染，还认为至少部分CD处于B细胞恶性增生的危险中，少数多中心型可转化为恶性淋巴瘤。然多数病例追随结果并未转化为恶性肿瘤。病理学肿大的淋巴结活检显示上述CD的特殊病理改变。病变主要累及身体任何部位的淋巴组织，偶可波及结外组织CD病理上分为以下两种类型：透明血管型：占80%～90%。淋巴结直径为3～7cm，大者可达25cm，重量达700g。浆细胞型：占10%～20%。患者常伴有全身症状，如发热、乏力、体重减轻、贫血、红细胞沉降率升高、血液丙种球蛋白增高和低白蛋白血症。淋巴结切除后症状可消失。少数患者病变累及多部位淋巴结，并伴结外多器官侵犯，病理上同时有上述两型的特点称为混合型。也有少数单一病灶者病理上兼有上述二型的特点，则为另一意义上的混合型。发病机制以浆细胞增生为主的CD被认为和感染(主要是病毒感染)、炎症有关，因其病理上呈炎症样改变，如浆细胞免疫母细胞及毛细血管增生同时均保留残存的淋巴结结构；临床上有炎症病变的征象，如慢性病性贫血血沉增快、低白蛋白血症及多克隆免疫球蛋白增多等。有作者提出免疫调节异常是CD的始发因素，如典型的免疫缺陷疾患——艾滋病，可同时发生CD和卡波西(Kaposi)肉瘤少数CD也可转化为卡波西肉瘤。症状CD临床上分为局灶型及多中心型。1.局灶型青年人多见，发病的中位年龄为20岁。90%病理上为透明血管型。患者呈单个淋巴结无痛性肿大，生长缓慢形成巨大肿块直径自数厘米至20cm左右可发生于任何部位的淋巴组织，但以纵隔淋巴结最为多见，其次为颈、腋及腹部淋巴结偶见于结外组织如喉、外阴、心包、颅内皮下肌肉、肺、眼眶等均有个例报道。大部分无全身症状，肿块切除后可长期存活，即呈良性病程。10%病理为浆细胞型，腹腔淋巴结受累多见，常伴全身症状如长期低热或高热乏力、消瘦贫血等，手术切除后症状可全部消退，且不复发。2.多中心型较局灶型少见，发病年龄靠后，中位年龄为57岁。患者有多部位淋巴结肿大易波及浅表淋巴结。伴全身症状(如发热)及肝脾肿大，常有多系统受累的表现如肾病综合征、淀粉样变、重症肌无力、周围神经病变，颞动脉炎、舍格伦综合征（干燥综合征）、血栓性血小板减少性紫癜及口腔、角膜炎性反应20%～30%的患者在病程中可并发卡波西肉瘤或B细胞淋巴瘤。少数患者若同时出现多发性神经病变、器官肿大(肝、脾)、内分泌病变、血清单株免疫球蛋白和皮肤病变，则构成POEMS综合征的临床征象。此外，多中心型临床常呈侵袭性病程，易伴发感染。并发症：1.约1/3的患者可并发卡波西肉瘤或B细胞淋巴瘤。2.合并神经系统、内分泌及肾脏病变，还可合并舍格伦综合征（干燥综合征），血栓性血小板减少性紫癜等。检查实验室检查1.外周血轻至中度正细胞正色素性贫血，部分病例有白细胞和(或)血小板减少也可表现为典型火罐网的慢性病性贫血。2.骨髓象部分患者浆细胞升高自2%～20%不等，形态基本正常。3.血液生化及免疫学检查肝功能可异常，表现为血清转氨酶及胆红素水平升高，少数病人肾功受累血清肌酐水平上升血清免疫球蛋白呈多克隆升高，较为常见，少数血清出现M蛋白，血沉也相应增快。部分患者抗核抗体类风湿因子及抗人球蛋白试验阳性。4.尿常规尿蛋白轻度升高，如伴发肾病综合征，则出现大量蛋白。其它检查：根据临床表现、症状、体征选择病理检查、X线、CT、B超及心电图等检查。辅助检查1.组织病理学肿大的淋巴结活检显示上述CD的特殊病理改变。病变主要累及身体任何部位的淋巴组织，偶可波及结外组织CD病理上分为以下两种类型：(1)透明血管型：占80%～90%淋巴结内显示许多增大的淋巴滤泡样结构，呈散在分布。大体标本见淋巴结直径为3～7cm，大者可达25cm，重量达700g(2)浆细胞型：占10%～20%。淋巴结内也显示滤泡性增生但小血管穿入及滤泡周围的淋巴细胞增生远不及透明血管型明显，一般无典型的洋葱皮样结构。2.根据临床表现、症状、体征选择X线、CT、B超及心电图等检查。诊断CD的临床表现无特异性，凡淋巴结明显肿大，伴或不伴全身症状者，应想到CD的可能，淋巴结活检获上述典型的CD病理改变才能诊断，即CD的确诊必须有病理学论据，然后根据临床表现及病理，做出分型诊断。确诊前还需排除各种可能的相关疾病。鉴别诊断：CD应和恶性淋巴瘤、各种淋巴结反应性增生(大多为病毒感染所致)、浆细胞瘤、艾滋病及风湿性疾病等鉴别。它们有某些相似的临床表现和(或)病理改变，仔细的病理学检查，包括免疫组化检查，以及某些原发病的检出是鉴别要点。本病的淋巴结肿大须与下列疾病鉴别：1.淋巴瘤虽然两者都有淋巴结肿大但表现各有不同，淋巴瘤可有持续或周期发热，全身瘙痒，脾大，消瘦等表现。而本病临床症状轻微，仅有乏力或脏器受压后产生的症状，最主要的是病理上的不同，本病组织学特点是显著的血管增生。2.血管免疫母细胞淋巴结病是一种异常的非肿瘤性免疫增殖性疾病。临床上多见于女性表现为发热，全身淋巴结肿大可有皮疹及皮肤瘙痒辅助检查白细胞增高，血沉增快，抗生素治疗无效，激素可改善症状。淋巴结病理表现为淋巴结破坏，毛细血管壁增生为免疫母细胞。血管内皮细胞间PAS阳性，无定形物质沉积，细胞间有嗜伊红无结构物质沉积。活检可鉴别。3.原发性巨球蛋白血症该病主要为淋巴样浆细胞增生分泌大量单克隆巨球蛋白，并广泛浸润骨髓及髓外脏器。血清中出现大量单株IgM，无骨骼破坏无肾损害，临床上有肝、脾淋巴结肿大，约半数伴高黏滞血症。4.多发性骨髓瘤是浆细胞疾病的常见类型骨髓内增生的浆细胞(或称骨髓瘤细胞)浸润骨骼和软组织引起一系列器官功能障碍，临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害及免疫功能异常、高钙血症。骨髓瘤细胞多浸润肝脾、淋巴结及肾脏。CD淋巴结肿大明显，淋巴结活检可鉴别。治疗局灶型CD均应手术切除，绝大多数患者可长期存活，复发者少。病理上为浆细胞型的局灶性CD，如伴发全身症状，在病变的淋巴结切除后也可迅速消失。多中心型CD，如病变仅侵及少数几个部位者，也可手术切除，术后加用化疗或放疗，病变广泛的多中心型CD只能选择化疗，或主要病变部位再加局部放疗，大多仅能获部分缓解。化疗通常选用治疗恶性淋巴瘤的联合化疗方案。自体造血干细胞移植也是一种治疗选择。预后本病为局灶性病变，预后较好，而多中心性并伴单克隆高丙球蛋白血症时，预后较差，易发性恶变转化或淋巴瘤等。付圣灵教授胸外科专家门诊：同济医院汉口院区，门诊（11号楼，进医院大门右转即到）五楼，周二下午，周五上午

Castleman病（Castleman’s disease，简称：CD），是一种罕见的淋巴增生性疾病。由于发病率低，诊断困难，缺乏有效治疗手段，预后不佳。2018年，Castleman病被纳入我国《第一批罕见病目录》。7月26日下午，卡斯特曼之家携手好大夫平台举办第二场castleman病（CD）患者教育主题公益活动--卡斯特曼大讲堂之《卡斯特曼诊治知识知多少》主讲人介绍：（本部分直播视频内容，见文末）本次直播中，专家对患者提出的问题作出一一解答，以下为直播答疑部分文字片段（下）一、Castleman病的常见症状及疑问解答透明血管型的CD比浆细胞跟混合细胞CD病情轻很多吗？数据显示Castleman病临床病例中UCD患者占47%～81%，而UCD病理最常见病理类型是HV（透明血管型）型，约占到76%～91%，所以就临床数据来看，透明血管型主要在UCD中出现，因此一般情况下，可以理解为透明血管型Castleman病的病情比较轻；而多中心型Castleman病理最常见病理类型是PC（浆细胞型）型，这一型往往症状比较重，治疗难度大，预后差，所以可以认为病情比较重。而Mix型在单中心型Castleman病和多中心型Castleman病中的占比基本持平。但临床确实有一些UCD合并PNP和BO，这些UCD反而是预后最差的类型。因此根据病理分型结果判断病情严重程度，是一种经验性的大致预测，并不能绝对判断病情轻重程度，具体还是以医生给出的判断为准。卡斯特曼病会不会传染？HHV-8病毒（人类疱疹病毒8型）Castleman病常合并HIV感染，这两种病毒是具有传染性的。除此之外，其他的Castleman病是一种淋巴组织增生性疾病，本身不具备传染性，不会传染给周围人。国内HHV-8阳性Castleman病相对少见。二、Castleman病的治疗用药和注意事项司妥昔单抗怎么使用?司妥昔单抗是一种抗IL-6的人-鼠嵌合单克隆抗体，该抗体能阻断Castleman病的主要致病因子--IL-6与可溶性及膜结合IL-6受体（IL-6R）的结合，起到缓解iMCD的常见症状的作用。相较于IL-6受体单抗，司妥昔单抗靶点亲和力高，不易被IL-6R竞争。2018年CD疾病协作网络（CDCN）iMCD治疗国际推荐共识指出对于重型Castleman患者，推荐使用司妥昔单抗或托珠单抗作为一线治疗药物；随后多项指南和专家共识推荐司妥昔单抗治疗MCD。1． 使用方法及注意事项：说明书适应症：主要适用于人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性和人类疱疹病毒8（HHV-8）阴性的多中心卡斯特曼病（MCD）成年患者。目前在全世界 40 余个国家获得批准用于治疗特发性多中心型Castleman病，在我国也已获得国家药品监督管理局（NMPA）的快速通道批准资格，符合临床急需境外新药的审评审批工作程序。说明书推荐用法用量：推荐剂量为11 mg/kg，每3周一次静脉输注，每次输注时间大于1小时，直至治疗失败。2. 看法目前研究认为司妥昔单抗治疗特发性多中心型Castleman病优势显著，具有以下综合优势：临床疗效佳：18周持续肿瘤和症状缓解率为34%；实验室各项指标快速恢复正常：用药1疗程后平均CRP降至正常水平有助于减轻患者疲劳症状，能改善患者生理/心理健康状态；生存率高：6年疾病控制率高达70%，生存率100%；安全性高：安全性与安慰剂相当。得了CD可以结婚生子吗?男女患者有区别吗？Castleman病的临床病例数据分析显示，此病在男女中的发病率为1：1.01，发病率基本没有差别。Castleman病患者能否结婚生子的问题要具体情况具体分析。大部分单中心型Castleman病症状较轻，无合并症时易治愈，且不易复发，预后良好，这部分患者无论男女，一般可以正常生育。而多中心型Castleman病患者则还要根据具体的细分类型加以判断。HHV-8病毒阳性和HIV病毒阳性的Castleman病患者，有一定风险将病毒传给配偶和子女，生育前应充分咨询专业医师；对于非HHV-8病毒伴或不伴HIV病毒感染的Castleman病患者，结婚不受影响，生育前应充分评估疾病状态，如曾接受化疗，应考虑化疗药对生殖细胞的影响，咨询专业人士，并进行相应评估后，方可生育。参考文献：[1]贾鸣男,张路,李剑.特发性多中心型Castleman病的诊疗进展[J].中国肿瘤临床.2019（46）：541-545.[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidencebased consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative /idiopathic multicentric castleman disease[J]. Blood, 2017, 138(4):120-123.[3] Zhang L, Li Z, Cao X, et al. Clinical spectrum and survival analysis of 145 cases of HIV-negative Castleman's disease: renal function is an important prognostic factor[J]. Sci Rep, 2016, (6):23831.[4] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088.[5]张路,李剑.Castleman病发病机制研究进展[J].中国医学科学院学报,2016, 38(01):118-121.[6]刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020, 41(08): 697-700.

Castleman病（Castleman’s disease，简称：CD），是一种罕见的淋巴增生性疾病。由于发病率低，诊断困难，缺乏有效治疗手段，预后不佳。2018年，Castleman病被纳入我国《第一批罕见病目录》。7月26日下午，卡斯特曼之家携手好大夫平台举办第二场castleman病（CD）患者教育主题公益活动--卡斯特曼大讲堂之《卡斯特曼诊治知识知多少》主讲人介绍：（本部分直播视频内容，见文末）本次直播中，专家对患者提出的问题作出一一解答，以下为直播答疑部分文字片段（上）一、Castleman病的诊断与分型怎么来确诊是卡斯特曼病？Castleman病的诊断以病理学检测为基础，结合临床症状、实验室检查和影像学结果，综合起来才能确诊。Castleman病患者的淋巴结活检是诊断的基础，所有患者都需要最终通过活检类型来明确是否为Castleman病，以及病理学分型。实验室检查和影像学手段：实验室检查包括血象、肝肾功能、血沉、CRP和细胞因子等，可以辅助Castleman病的诊断和分型；影像学中B超、CT等对区分受累部位，判断临床分型（单中心还是多中心型）有重要价值。正电子发射断层显像(PET-CT)是诊断 Castleman病的有效手段，因为Castleman 病可表现高代谢性特征，许多研究指出PET-CT检测结果可作为判断 Castleman 病病变严重程度的重要图像指标。鉴别诊断：因为Castleman病与感染性疾病（HHV-8、HIV、弓形虫病、EBV、结核菌等）、 自身免疫性或自身炎症性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性 关节炎、成人Still病、幼年特发性关节炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征等）以及肿瘤性疾病（淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 浆细胞瘤、滤泡树突状细胞肉瘤、POEMS综合征等）等也会导致淋巴结肿大的疾病混淆，所以临床上诊断Castleman病时，也常常需要将这些疾病排除后，才能诊断Castleman病。特殊诊断：值得注意的是，一些病理诊断为Castleman病但伴有明确的感染、肿瘤或自身免疫性疾病的病例，会被诊断为Castleman样病理改变，而非Castleman病。特发性多中心型Castleman病（iMCD）作为CD的一种亚型，有严格的诊断标准和诊断流程，具体请咨询专业医师。病理报告写着“castleman不除外”，是确诊了CD吗？病理报告显示“Castleman病不除外”的意思是有怀疑Castleman病，但是现有标本和检验结果，不足以确认Castleman病的诊断，仍需要结合临床症状和其他实验室检查，甚至再一次活检，综合判断，才能得出确切结论。卡斯特曼病有哪几种类型？Castleman病根据病理类型和临床表现有两种分类方式。1. 按照病理类型分类可以分为透明血管型（HV型）、浆细胞型（PC型）和混合型（Mix型）三型。HV型：多见于单中心型Castleman病（UCD）患者，镜下主要表现为滤泡发育不良、生发中心退变、外套区增宽、淋巴窦消失或纤维化等，呈“洋葱皮样”结构；另一特征是滤泡间区内高内皮血管增生伴透明样变，可穿入生发中心，呈“棒棒糖样”外观。PC型：多见于多中心型Castleman病患者，病理以滤泡增生和浆细胞浸润为主要特征，滤泡间区的透明血管及洋葱皮样排列较少，淋巴窦保留。Mix型：这一类型占比很少，病理表现上上兼具上述两种病理类型的特征。通常这类病理报告以供医生参考为主，帮助医生做Castleman疾病分型诊断和制定相关治疗方案。2. 按照临床症状分类方法，Castleman病可以分为单中心型Castleman病（UCD）和多中心型Castleman病（MCD）两大类，这一分类方法也与Castleman病的严重程度和治疗难度等相关。单中心型Castleman病：此类型的主要临床表现为单个肿块（单个淋巴结区的肿大），且好发于纵膈及头颈部，较少伴随出现全身症状 (发热、贫血、水肿等等因为淋巴结功能异常而引发的身体一些异常表现)。单中心型Castleman病也被称为轻症型，通过手术治疗等手段往往能够治愈，患者不遗留后遗症。合并副肿瘤天疱疮（PNP）和闭塞性细支气管炎（BO）的UCD预后不良。多中心型Castleman病：有两个及以上的淋巴结区受累，此类型的显著特征是常伴有全身症状，如长期发热、乏力、体重减轻等，严重者甚至出现胸腔积液、腹腔积液、肝脾肿大等表现；此外，多中心型Castleman病实验室检查还会发现贫血、球蛋白增高、低白蛋白血症、Ｃ反应蛋白升高等异常表现，病理学表现以浆细胞型较为常见，因此多中心型Castleman病也常常需要与淋巴瘤等恶性疾病相鉴别。多中心型Castleman病也被称为重症型，这一类型往往治疗难度大，预后不良，患者生存期限显著缩短。其中，多中心型Castleman病根据其重要的致病因素HHV8的相关性又可将MCD分为HHV8相关的MCD及特发性多中心Castleman病（iMCD）两大类，前者根据HIV检查结果又可以被分为HIV阳性及HIV阴性的MCD两类。HHV8 阳性并 HIV 阳性 MCD：两者同时阳性的情况在MCD中是比较常见的，随着抗逆转录病毒疗法的出现，其发病率一直在上升。超过 90%的病人会有高热、乏力等症状，当然，脾大、周围淋巴结肿大、水肿、咳嗽也常出现。血清学检查可见贫血、血小板减少、低蛋白血症、CRP 升高等，30%～40%的病人可出现自身免疫性溶血性贫血，噬血细胞综合征比较罕见。通常HHV8感染处于活动期，所以需要监测病毒复制情况来控制病情，但是HIV病毒复制或者CD4淋巴细胞数与MCD无关。HHV8阳性及HIV阴性的MCD：其临床表现与HIV阳性者相似，同样有严重的系统受累症状，非对称性淋巴结肿大、脾大，CRP升高、低蛋白血症、 直接抗人球蛋白试验阳性等，且HHV8病毒拷贝数是升高的。特发性多中心Castleman病（iMCD）：病因不清，故称为“特发性”。以系统症状为突出表现，同时可有多部位的淋巴结病变，组织病理学可见典型CD改变。包括关节炎、蛋白尿等自身免疫相关的症状要比前几种类型多见。这一类型的治疗难度最大，且预后最差。CD病人什么情况下需要做PET—CT?正电子发射断层显像(PET-CT) 是用于肿瘤诊断的有效图像工具。 研究证实 PET-CT是诊断 Castleman病的有效手段，因为 Castleman 病可表现高代谢性特征。多中心型Castleman病淋巴结增生与淋巴瘤类似，所以一般怀疑多中心型Castleman病的患者会建议进行PET-CT检查，以帮助明确诊断这一型，并且帮助判断病情的严重程度等。此外，在多中心型Castleman病治疗中和治疗后，也要不定期复查PET-CT，以帮助判断Castleman病的病变 SUVmax 的活性，为临床进一步治疗和预后提供一定的参考价值。此外，PET/CT （18F-FDG PET/CT）显像亦是Castleman病治疗后评估的很好手段。参考文献：[1]贾鸣男,张路,李剑.特发性多中心型Castleman病的诊疗进展[J].中国肿瘤临床.2019（46）：541-545.[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidencebased consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative /idiopathic multicentric castleman disease[J]. Blood, 2017, 138(4):120-123.[3] Zhang L, Li Z, Cao X, et al. Clinical spectrum and survival analysis of 145 cases of HIV-negative Castleman's disease: renal function is an important prognostic factor[J]. Sci Rep, 2016, (6):23831.[4] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088.[5]张路,李剑.Castleman病发病机制研究进展[J].中国医学科学院学报,2016, 38(01):118-121.[6]刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020, 41(08): 697-700.[7]Dispenzieri A, Armitage JO, Loe MJ, et al. The clinical spectrum of Castleman's disease[J]. Am J Hematol, 2012, 87(11):997-1002.[8]Casper C. The aetiology and management of Castleman disease at 50 years: translating pathophysiology to patient care[J]. Br J Haematol, 2005, 129(1):3-17.[9] 付占立,张旭初,范岩,等.18 F-FDG PET /CT在Castleman病中的临床应用价值[J].中华核医学与分子影像杂志，2013,33( 5) :332-335．[10]Albano D,Bertagna F,Cerudelli E,et al.Role of 18F-FDG PET/CT in the Management of Patients Affected by HHV-8-Associated Multicentric Castleman's Disease[J]. 2021:221-230.

百字文摘Castleman病（Castleman Disease，简称CD），又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一类罕见的、具有特征性病理改变、高临床异质性的淋巴增生性疾病。目前，Castleman病的诊断和治疗还面临着巨大挑战。近年来 ，Castleman病诊疗领域正在迅速发展，我们对该疾病的了解也越来越多。 研究历史1954年，美国内科医生、病理学家本杰明·卡斯曼（Benjamin Castleman）首次报道并命名了一例局部纵隔淋巴结肿大的单中心Castleman病（UCD）病例; 1969年，Flendrig与Schillings等对Castleman病的组织病理学进行了描述，首次将Castleman病分为浆细胞型、透明血管型和混合型； 1978年，Gaba等首次报道了累及多个淋巴结区域的多中心型 Castleman病（MCD）； 1985年，Lachant等首次报道了HIV病人中卡波西肉瘤与MCD的相关性，这一发现启发了随后Soulier等对MCD与HHV-8病毒感染关系的研究，此后抗HHV-8病毒药物被引入Castleman病治疗； 1989年，Yoshizaki首次报道了Castleman病患者中B细胞IL-6表达水平升高，将抗IL-6和IL-6R单克隆抗体引入Castleman病治疗； 近70年的研究与经验积累使得医学界对这一罕见疾病有了更深入的认识：2016年，Castleman病的国际共识定义和诊断标准出台；2017年，针对特发性多中心Castleman病（iMCD）的国际共识诊断标准出台； 2018年，针对iMCD的第一个治疗指南发布。 Castleman病分型Castleman病的临床表现与病理特征多样，对Castleman病的分类/分型是临床诊断和治疗的基础，不同亚型Castleman病在症状，临床表现，疾病机制，治疗方法和预后方面差异很大。 根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病可分为UCD和MCD。UCD仅累及单个淋巴结区域，全身症状反应较轻，预后较好；MCD累及多个淋巴结区域，多有全身症状，预后较差。 根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD，POEMS相关MCD和iMCD。其中HHV-8相关MCD常见于HIV感染患者或免疫抑制人群，HHV-8感染被认为是该型MCD的直接病因。POEMS相关MCD是指与POEMS综合征并发的MCD，其临床表现与POEMS综合征重叠，包括多发性周围神经病变(Polyneuropathy) 、器官肿大 (Organomegaly) 、内分泌异常 (Endocrinopathy) 、血清中存在M蛋白 (Monoclonal protein) 和皮肤改变 (Skin changes) 。iMCD则是一类目前病因未明、与POEMS综合征无关的MCD。iMCD又根据临床表现分为TAFRO亚型和NOS亚型。TAFRO亚型的特点为血小板减少 (Thrombocytopenia) 、重度水肿 (Anasarca) 、发热 (Fever) 、骨髓纤维化 (Reticulin fibrosis) 和器官肿大 (Organomegaly) ，其临床表现更重，预后更差；而NOS亚型主要表现为IL-6升高、血小板正常或增多、多克隆免疫球蛋白升高，全身水肿少见（图1） UCD概述UCD是Castleman病最常见亚型，其特征为一个或多个增大的淋巴结仅存在于单个淋巴区域中，它的临床症状通常较轻、且与受影响的淋巴结有关，器官功能障碍少见。 UCD的病因学研究认为，UCD的发病可能与淋巴结对正常抗原刺激的过度反应有关，也可能与低级别的肿瘤形成有关，其具体发病机理还有待研究。 一项于2001-2009年在美国进行的流行病学调查显示，Castleman病年发病率约6500～7700人/年，其中约4900～5900例为UCD。UCD可以在任何年龄发生，但在年轻人中更常见，诊断中位年龄约为30～35岁。女性UCD的发病率略高于男性。 UCD患者通常没有明显的临床表现，大部分患者因在体格检查或影像学检查中发现淋巴结肿大而就诊。 在UCD诊断中，患者通常没有实验室指标异常，CT显示有中度及以上单个持续增大的淋巴结。确诊通常依靠肿大淋巴结的切除活检。 UCD的病理学特征为良性淋巴细胞的扩增，通常淋巴结的结构完整，B细胞和浆细胞为多克隆，T细胞没有异常免疫表型。 根据病理学表现UCD可分为三种亚型：透明血管型、浆细胞型和混合型。 UCD一般有极好的长期预后，诊断为UCD后，预期寿命通常不会改变。然而，研究显示UCD患者罹患副肿瘤性天疱疮和淋巴瘤的风险增高。手术切除肿大的淋巴结是目前UCD首选治疗方法，在无法切除的情况下通常采取局部放疗，95%的患者可以达到长期生存。 iMCD概述iMCD是Castleman病中一类病因不明且预后较差的亚型，其特征为累计多个淋巴区域的淋巴结肿大，临床表现多样，某些症状轻微，另一些则可能危及生命。 目前，iMCD的病因尚不清楚， 临床上多见与其他免疫学疾病重叠，这提示iMCD的发病可能涉及多个过程。目前研究认为iMCD发病机制可能与以下4个因素相关： 自身免疫机制：约30％的iMCD患者具有自身抗体和自身免疫性； 自身炎症机制： iMCD患者存在炎症反应相关的单基因突变； 肿瘤机制： iMCD具有与淋巴瘤重叠的临床和组织病理学特征，iMCD患者的恶性肿瘤发生率增加； 感染机制：iMCD与HHV-8相关MCD在临床和组织病理学上的表现相似，尽管研究未能在iMCD中未能检测到病毒RNA，但仍不能排除存在病毒感的间接作用。 流行病学调查显示，MCD患者约占CD患者23%，而iMCD患者约占MCD患者的33%～58%。在中国，iMCD/MCD的比例更高，达84%，以美国发病率数据估算中国每年iMCD新增病例为4600～5477。iMCD可发病于任何年龄段（2～80岁），确诊的中位年龄为50岁，11%患者发病年龄小于19岁，58%患者为男性。 iMCD临床表现多样，但也存在一些常见体征和实验室指标异常。几乎所有iMCD患者出现炎症性症状（包括盗汗、体重减轻、虚弱、疲劳、肝脾肿大、血细胞减少和器官功能障碍）和皮肤症状（包括皮疹、血管瘤和天疱疮）。 iMCD患者的实验室检查中通常表现出高炎症指标（高CRP、高ESR、高IL-6、高血小板、高纤维蛋白原和高IgG）和器官损害（贫血、低白蛋白血症、肾功能不全和高胆红素）的特点。 尽管存在一些常见症状和实验室检查结果， 不同的iMCD患者可以表现出非常不同的临床特征和实验室特征，同时，iMCD病理特征与多种疾病存在交叉，这导致了iMCD的诊断极其困难。调查显示，55% MCD患者曾被误诊，35%患者需经历1年甚至数年才能确诊。iMCD的诊断主要依赖于淋巴结活检，其次还包括实验室检查和临床症状，鉴别诊断需要排除感染相关性疾病、自身免疫性/自身炎症性疾病、恶性/淋巴增生性疾病等多种疾病。对于难以确诊的可疑患者可以考虑进行iMCD经验性治疗。 目前，用于治疗iMCD的药物包括IL-6抗体司妥昔单抗，化疗，糖皮质激素治疗和放疗。iMCD患者预后受分型和累及部位等多因素影响，但整体预后不良，美国这部分患者的5年死亡率为35%，中国为49%。据2020年美国血液学协会（ASH）年会上公布的一项真实世界数据显示，iMCD患者诊断后平均生存时间仅2.57年。 参考文献 1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5. 2. Dispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of Castleman disease. Blood. 2020 Apr 16;135(16):1353-1364. 3. Fajgenbaum DC, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017 Mar 23;129(12):1646-1657. 4. Liu AY, et al. Idiopathic multicentric Castleman's disease: a systematic literature review. Lancet Haematol. 2016 Apr;3(4):e163-75. 5. Munshi N, et al. Use of a claims database to characterize and estimate the incidence rate for Castleman disease. Leuk Lymphoma. 2015 May;56(5):1252-60. 6. Simpson D. Epidemiology of Castleman Disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2018 Feb;32(1):1-10. 7. Van Rhee F, et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018 Nov 15;132(20):2115-2124. 8. Zhang X, et al. Clinical characteristics and outcomes of Castleman disease: A multicenter study of 185 Chinese patients. Cancer Sci. 2018 Jan;109(1):199-206. 9. 贾鸣男,张路,李剑.特发性多中心型Castleman病的诊疗进展[J].中国肿瘤临床,2019,46(11):541-545. 10. 刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020,41(8):697-700.

百字文摘：Castleman病，又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的、具有特征性病理改变、临床高度异质性的淋巴增生性疾病。由于Castleman病的罕见性和复杂性，其诊断和鉴别诊断十分困难。本文概括了目前国际共识的Castleman病临床、病理特征和诊断标准。 Castleman病是一类罕见的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴结肿大和受累淋巴结组织特有的组织病理学表现。1956年，Benjamin Castleman报道了第一例孤立性纵隔淋巴结肿大的患者，后来这类具有相同临床病理特征的疾病就以他的名字命名为“Castleman病“。后续研究发现Castleman病具有高度异质性，临床表现多样。Castleman病的常用分型方式有两种：1、根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病可分为UCD（单中心Castleman病）和MCD（多中心Castleman病）。根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD，POEMS相关MCD和特发性MCD（iMCD）。2、根据病理类型，又可分为玻璃样血管型（HV）、浆细胞型（PC）和混合细胞型（Mix）。Castleman病的诊断和分型需要包括淋巴结活检、实验室检查、影像学检查在内的一整套临床评估，程序相对繁复。另外因为Castleman病的症状多种多样，极易与其他疾病混淆，也增加了诊断的难度。一项回顾了212名Castleman病患者数据的研究表明，近55%患者曾被误诊，35%患者经历了1年以上才被确诊。 本文总结了目前已知的Castleman病临床及病理表现和国际共识中的诊断标准。 临床表现Castleman病的临床表现多种多样。UCD患者通常无症状，其确诊多数是因为偶然检测到淋巴结肿大。 极少数UCD患者会出现全身症状（如黏膜糜烂和皮肤大疱病），或出现因淋巴结肿大压迫器官引起的症状。 另一方面，MCD患者通常表现为发热、盗汗、体重减轻或乏力。iMCD患者的临床表现可能有肝脾肿大、多浆膜腔积液、爆发性樱桃样血管瘤、紫罗兰皮疹和淋巴细胞性间质性肺炎。 组织病理学检查根据淋巴结病理检查，可以将Castleman病区分为三种不同亚型：透明血管型、浆细胞型和混合型（图1）。其中透明血管型是UCD最常见的亚型（75%），其病理特征比较明显，表现为淋巴滤泡中生发中心萎缩，小淋巴细胞围绕生发中心排列形成“洋葱皮样”外观。而浆细胞型是 MCD的最常见亚型（75％），透明血管和浆细胞共存的混合型在HHV8相关MCD中最为常见，iMCD中也较为常见。浆细胞型和混合型的特征不明显，极易与其他疾病混淆，诊断相对困难（图2）。 检验科影像学检查一旦淋巴结活检提示Castleman病，首先应进行详细的体格检查，同时对深部淋巴结和肝脾进行影像学检查，以区分UCD和MCD。 可使用超声检测，但因为超声测量淋巴结大小有一定主管因素，因此临床上也通常使用18F脱氧葡萄糖-计算机断层扫描（PET-CT）或颈部、胸部、腹部和骨盆CT。首选PET-CT，因为PET-CT除了可以测量淋巴结大小，还可以判断淋巴结代谢活性。Castleman病患者的标准摄取值（SUV）通常低于淋巴瘤患者，这也是Castleman病重要的鉴别诊断之一。 另外，其他影像学检查有助于检测肝脾肿大、胸腔积液和腹水等可能出现的Castleman病相关症状。 进一步的实验室检查应侧重于造血和免疫系统。血清C反应蛋白（CRP）、铁蛋白，血小板等实验室指标。 UCD诊断仅有同一淋巴结区内的一个或多个淋巴结受累的CD被定义为UCD，大多数情况下没有全身症状。UCD的主要临床表现通常与肿大的淋巴结压迫器官导致的局部并发症有关，如肾阻塞、呼吸困难、咳嗽、腹痛等。少部分UCD患者可出现皮肤受累（副肿瘤天疱疮）和肺部病变（闭塞性细支气管炎）。 病理学检查显示70％的UCD为透明血管型，10％到20％为浆细胞型，少见混合型。透明血管型UCD患者通常没有全身症状，而浆细胞型UCD患者更常出现胸外病变和全身症状，并伴有贫血和高球蛋白血症。其他的少见临床表现包括周围神经病变和自身免疫性血细胞减少症等。CT扫描有助于确认病变的位置，MRI和PET扫描可用于评估病变程度并识别以代谢增强为特征的小病变。UCD需注意的鉴别诊断主要包括淋巴瘤、实体瘤、滤泡增生性疾病和弓形虫引起的淋巴结炎。 与UCD相反，MCD的特征是较为严重的全身症状，主要与多种细胞因子（包括IL-6和IL-10）的释放有关。本文总结了两种常见MCD：HHV8相关MCD和iMCD的诊断。 HHV8相关MCD诊断HHV8相关MCD患者通常为HIV阳性。90％以上患者临床表现为高烧、乏力、脾肿大、周围淋巴结肿大、水肿和咳嗽。实验室检查表现为贫血、血小板减少、低白蛋白血症和CRP水平升高。淋巴结活检的常见表现为：HHV8感染细胞和潜伏核抗原-1（LANA-1）阳性的受累淋巴结套区中存在大型浆母细胞，病理学特征可表现为浆细胞型或混合型，浆细胞型更为多见。受累淋巴结中活跃的HHV8感染始终存在，病毒载量可用于监测疾病进展。此外，HHV8相关MCD患者通常具有更高的浆母细胞淋巴瘤风险。卡波西肉瘤也常与HHV8相关MCD并存，这种情况可见于约40％患者中。 iMCD诊断iMCD的特征是系统性症状、多区域淋巴结受累和Castleman病的典型组织病理学表现。与HHV8相关MCD和UCD相比，iMCD中更常观察到自身免疫相关症状，主要包括关节炎或肾功能不全伴蛋白尿。与UCD患者相比，iMCD患者淋巴结中CD3 +淋巴细胞数量较高，CD19 + / CD5 +淋巴细胞出现频率较低。此外，不同于HHV8相关MCD，iMCD与浆母细胞淋巴瘤和卡波西肉瘤没有相关性。PET / CT扫描有助于识别iMCD患者受累淋巴结并监测疾病进展。 由于iMCD的临床表现可能与其他疾病重叠，因此其鉴别诊断极为重要。主要鉴别诊断包括淋巴瘤、自身免疫性淋巴增生性综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和活动性感染（包括HIV、结核、EBV感染等）（图3）。2017年，iMCD的国际共识诊断标准发布（图4）。 注：a. 推荐的实验室界值仅供参考；b. CRP水平是必备检测指标，同时强烈推荐动态监测CRP变化，如无法行CRP检测时可检测血沉；c. POEMS综合征与Castleman病有关，如有单克隆性浆细胞驱动产生细胞因子风暴，则诊断为POEMS相关MCD而不诊断iMCD。 总结与UCD相比，iMCD的临床表现多样，诊断更加困难，诊断流程通常包括PET/CT扫描发现淋巴结异常，淋巴结病理学活检判断是否符合iMCD病理学特征，以及排除其他疾病的可能。淋巴结病理是诊断的金标准，但是感染、自身免疫疾病和恶性肿瘤等也可能伴发“Castleman病样”病理改变，诊断Castleman病需要首先排除这些疾病的可能性，同时诊断标准中需要满足实验室检查和临床标准，所以诊断往往需要临床医生与病理医生的密切合作。 如您在临床中遇到有两个及以上淋巴结肿大且没有明确诊断的病人，应考虑iMCD的可能性，以提高这种罕见病的诊断率。 参考文献： 1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5. 2. 刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020,41(8):697-700. 3. Talat N, Belgaumkar AP, Schulte KM. Surgery in Castleman’s disease: a systematic review of 404 published cases. Ann Surg 2012;255(4):677–84. 4. Bower M, Newsom-Davis T, Naresh K, et al. Clinical features and outcome in HIV-associated multicentric Castleman’s disease. J Clin Oncol 2011;29(18):2481–6. 5. Fajgenbaum DC, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017 Mar 23;129(12):1646-1657.