肠道病毒71型感染

最近经常有宝妈打电话来咨询：医生给我家宝宝做了粪便艰难梭菌（毒素）的检测，发现是阳性的，为什么会这样？怎么治？那么在此，结合刚刚在线发表的美国感染协会关于艰难梭菌感染的指南，向大家做一个科普。先说结论：综合现有研究，常规对婴幼儿进行艰难梭菌检测并不建议，尤其是12个月以下的婴儿。高无症状携带率和现有检测方法的局限性使得检测结果的临床意义不明确。对于1-2岁的儿童，除非排除其他原因，否则也不应常规进行检测。什么是艰难梭菌？什么是艰难梭菌感染？难辨梭状芽孢杆菌(Clostridiumdifficile，简称C.difficile)又称艰难梭菌，是肠道中的一种厌氧细菌，属于条件致病菌（这个具体定义大家自行百度）。也就是说，只有在一定条件下，比如大量应用抗生素、免疫力减弱、菌群失调等情况下，C.difficile才可能会造成疾病。C.difficile感染（简称CDI）后通常造成严重腹泻，其定义为：必须出现症状（主要是中重度腹泻\肠梗阻）的同时满足以下条件中的一项：1.大便中检测到C.difficile毒素或者是产毒性的C.difficile；2.是肠镜或组织病理确定存在伪膜性肠炎。也就是说CDI并不是光凭一张化验单就能够下诊断的，症状和检测同时必须都有。儿童感染艰难梭菌的最主要症状是什么？腹泻（≥6次/日）是最常见的症状，而且通常是大量水样泻；其次是发热和腹痛。而便血、粘液通常不是主要表现。对于外观健康的婴儿而言，引起腹泻、粘液血便的原因更多的是食物蛋白诱导的结肠直肠炎，也去是大家通常所说的过敏性结直肠炎。越来越多的研究证实：婴儿感染Clostridioidesdifficile通常是无症状的，不会引起疾病。高定植率但无症状：许多健康的新生儿和婴儿中C.difficile的定植率高达60%-70%，但这些婴儿通常不会表现出由该菌产生的外毒素引起的任何症状。6至12个月大的婴儿中C.difficile的定植率最高，达到41%，但随着年龄增长，定植率逐渐下降。免疫反应和保护：婴儿在定植期间会产生针对C.difficile毒素的免疫球蛋白G（IgG）抗体，这种免疫反应可能在以后提供对C.difficile感染的持久保护。定植的婴儿体内存在针对C.difficile毒素A和B的中和抗体，这表明他们可能对未来的感染具有一定的免疫力。CDI造成的肠道感染，伪膜性肠炎是典型表现那么，问题来了：为什么大便中验出来有艰难梭菌毒素，还不能下诊断呢？把可能的害人精根除出去岂不是一了百了？前面说过，C.difficile属于条件致病菌。其实正常人中就有无症状的定植。从流行病学角度讲，刚出生1年以内的小宝宝带菌率最高，可高达40%，意味着约四成的健康婴儿可以在其粪便中检测到C.difficile。1岁以后，C.difficile定植率开始逐渐降低，但1-2岁仍高达15%，过了3岁才和成人相当，约1%~3%。而来自于我国的一项研究提示0-3岁的健康宝宝总携带率可达22.77%，其中1岁以内健康婴儿的携带率可高达69%。健康宝宝中如此高的携带率，您认为光凭一张化验单就诊断宝宝有病了，可信么？正是因为在正常婴幼儿中有如此高的无症状携带者，所以在刚刚更新的《2018年美国感染病协会及流行病协会难辨梭状芽胞杆菌感染指南要点》的儿童部分特别提到以下几点：1.腹泻的婴儿和新生儿中不应该常规进行C.difficile的检测。2.1-2岁儿童出现腹泻时，不建议常规检测C.difficile。3.2岁以上儿童，若腹泻迁延或加重，合并有高危因素时或者有暴露风险时（近期使用过抗生素、去过医疗机构）推荐进行C.difficile检测。高危因素哪些？儿童中C.difficile感染的高危风险因素和成人类似：近期抗生素应用、住院、慢性疾病（恶性肿瘤、移植、炎症性肠病），另外胃造口或者空肠造口、抑酸药的应用（包括PPIs（通常药名中含有拉唑）和H2RAs（药名中含有替丁））在儿童中也是引起感染的高危因素。因此，除非您孩子出现严重腹泻，或者孩子本身有基础疾病比如肿瘤化疗过程中、炎症性肠病、免疫缺陷病、长期使用抗生素等伴发腹泻时，需要进行检测来排除CDI，其余绝大多数情况根本不需要检测！去检测得到一个阳性的结果，徒增焦虑而已。有病治病，无病防身可不可以？Sorry，你想的太简单。除非特定情况（存在上述高危因素），对于无症状携带者，服用药物治疗，起不到任何预防的作用。在此次更新的指南中也提到，有研究证实，对于儿童急性胃肠炎患者，或者说患社区感性腹泻儿童，尽管粪便中艰难梭菌毒素检测阳性，但即使没有采用针对CDI的治疗，其整个腹泻时间、最终结局和治疗者没有任何差异。说白了，宝宝不可能从这种过度的治疗中获得任何好处，采取治疗的结果只能是徒耗金钱与时间。而治疗的药物，也有可能会产生相应的副作用，导致超级细菌——耐万古霉素肠球菌的出现。到了这个时候那真是赔了夫人又折兵。而严重的CDI在儿童中相当少见，因此等到确定诊断为CDI相关性腹泻时，再治不迟。本文系肖园医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

(一)肠道病毒感染多见于夏秋季：肠道病毒属的非特异性病毒感染多发生在夏秋季，但两个特异性病毒感染脊髓灰质炎和手足口分别高发于冬春季和春夏季；非肠道病毒属病毒的甲型和戊型肝炎主要发生在多春季；轮状病毒、星状病毒性肠炎多发于冬春季，肠腺病毒性胃肠炎常见于晚秋，诺如病毒性肠炎则无明显季节性。虽然多数肠道病毒感染有明确的季节高峰，但全年散发。严防肠道病毒感染的关键措施是手卫生，无论春夏秋冬，勤洗手是最基本的保护手段。(二) 肠道病毒感染均属粪口传播：粪口传播是肠道病毒感染的基本途径，但非惟一途径。接触、饮食和水体均可传播肠道病毒，已经有不少通过饮水机、食用植物和动物导致流行的报道。需要指出的是，与细菌感染不同，肠道病毒还存在气溶胶传播。(三) 肠道病毒感染常见于婴幼儿：肠道病毒属病毒的非特异性病毒感染的年龄特征还没有明确，但两个特异性病毒感染脊髓灰质炎和手足口分别多见于幼儿期；甲型肝炎常见于青少年，但戊型肝炎多见于中老年；星状病毒性肠炎儿童和老年均常见，诺如病毒性肠炎最常见于学龄期儿童，只有轮状病毒和肠腺病毒性肠炎多见于儿童。(四) 肠道病毒感染也就是胃肠炎：广义的肠道病毒至少涵盖3大类7个科的不同病毒，其中肠道病毒属病毒的感染最为复杂，表现为同病不同因和同因不同病，但很少表现为肠炎。相反，甲型和戊型肝炎病毒虽首先感染肠道但病变在肝脏，病毒性肠炎则由不属肠道病毒之谓的多种病毒所致。(五) 肠道病毒感染定有肠道症状：事实上，肠道病毒属病毒感染多有呼吸道症状，而非肠道病毒属病毒感染则常见胃肠道症状；甲型和戊型肝炎的胃肠道症状以食欲减退常见，而病毒性肠炎则恶心、呕吐、腹泻和腹痛常见。(六) 肠道病毒感染所致疾病无需治疗：已知的肠道病毒感染均为自限性（能够通过人体免疫自身实现感染控制并且所致疾病能够自愈），但是，肠道病毒感染所致疾病的疾病谱高度变异，重型和危型可致死亡或后遗症，例如散发性脑炎、格林-巴利综合症、心肌炎、胰腺炎、手足口病、戊型肝炎和病毒性肠炎等的重型和危型等。因此，发病后及时就医，采取必要的观察和对症、支持治疗很重要。(七) 肠道病毒感染能够通过疫苗预防：目前能够通过疫苗预防的肠道病毒感染只有脊髓灰质炎和甲型肝炎。在今后相当长一段时期内，其他肠道病毒感染不能通过有效的疫苗预防。肠道病毒属中的绝大多数血清型，因为其感染高度散发，被纳入疫苗预防研究计划的可能性极小。对于不会产生永久免疫的肠道病毒感染，通过疫苗接种获得成功预防的可能性也非常小。(八) 肠道病毒感染比细菌感染更少见：未见相关报道。从理论上讲，肠道病毒感染发生的机会不会比细菌感染少。需要强调的是，无论肠道病毒感染或细菌感染，均应慎重自行使用抗菌药物。

手足口病是由肠道病毒引起的急性传染病。重症病例多由肠道病毒71型（EV71）感染引起，病情凶险，病死率高。2010年4月，卫生部印发了《手足口病诊疗指南（2010年版）》，指导医疗机构开展手足口病医疗救治工作。现卫生部手足口病临床专家组制定了《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》，作为《手足口病诊疗指南（2010版）》的补充，供医疗机构和医务人员参考使用。一、临床分期根据发病机制和临床表现，将EV71感染分为5期。第1期（手足口出疹期）：主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小疱疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹。此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈。第2期（神经系统受累期）：少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1-5天内，表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征。脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变。脑脊髓CT扫描可无阳性发现，MRI检查可见异常。此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈。第3期（心肺功能衰竭前期）：多发生在病程5天内。目前认为可能与脑干炎症后植物神经功能失调或交感神经功能亢进有关，亦有认为EV71感染后免疫性损伤是发病机制之一。本期病例表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数可异常。此期病例属于手足口病重症病例危重型。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。第4期（心肺功能衰竭期）：病情继续发展，会出现心肺功能衰竭，可能与脑干脑炎所致神经源性肺水肿、循环功能衰竭有关。多发生在病程5天内，年龄以0-3岁为主。临床表现为心动过速（个别患儿心动过缓）,呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克。亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等。此期病例属于手足口病重症病例危重型，病死率较高。第5期（恢复期）：体温逐渐恢复正常，对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症状。二、重症病例早期识别EV71感染重症病例诊疗关键在于及时准确地甄别确认第2期、第3期。下列指标提示可能发展为重症病例危重型：（一）持续高热：体温（腋温）大于39℃，常规退热效果不佳。（二）神经系统表现：出现精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立或坐立不稳等，极个别病例出现食欲亢进。（三）呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。若安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄），需警惕神经源性肺水肿。（四）循环功能障碍：出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快（>140-150次/分，按年龄）、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（>2秒）。（五）外周血WBC计数升高：外周血WBC超过15×109/L，除外其他感染因素。（六）血糖升高：出现应激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L。可疑神经系统受累的病例应及早进行脑脊液检查。EV71感染重症病例甄别的关键是密切观测患儿的精神状态、有无肢体抖动、易惊、皮肤温度以及呼吸、心率、血压等，并及时记录。三、治疗要点EV71感染重症病例从第2期发展到第3期多在1天以内，偶尔在2天或以上。从第3期发展到第4期有时仅为数小时。因此，应当根据临床各期不同病理生理过程，采取相应救治措施。第1期：无须住院治疗，以对症治疗为主。门诊医生要告知患儿家长细心观察，一旦出现EV71感染重症病例的早期表现，应当立即就诊。第2期：使用甘露醇等脱水利尿剂降低颅内高压；适当控制液体入量；对持续高热、有脊髓受累表现或病情进展较快的病例可酌情应用丙种球蛋白。密切观察体温、呼吸、心率、血压及四肢皮肤温度变化等可能发展为危重型的高危因素，尤其是3岁以内、病程5天以内的病例。第3期：应收入ICU治疗。在第2期治疗基础上，阻断交感神经兴奋性，及时应用血管活性药物，如米力农、酚妥拉明等，同时给予氧疗和呼吸支持。酌情应用丙种球蛋白、糖皮质激素，不建议预防性应用抗菌药物。第4期：在第3期治疗基础上，及早应用呼吸机，进行正压通气或高频通气。肺水肿和肺出血病例，应适当增加呼气末正压（PEEP）；不宜频繁吸痰。低血压休克患者可应用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等。严重心肺功能衰竭病例，可考虑体外膜氧合治疗。第5期：给予支持疗法，促进各脏器功能恢复；肢体功能障碍者给予康复治疗；个别病例需长期机械通气治疗以维持生命。四、治疗措施（一）一般治疗。注意隔离，避免交叉感染；清淡饮食，做好口腔和皮肤护理；药物及物理降温退热；保持患儿安静；惊厥病例使用地西泮、咪达唑仑、苯巴比妥等抗惊厥；吸氧，保持气道通畅；注意营养支持，维持水、电解质平衡。（二）液体疗法。EV71感染重症病例可出现脑水肿、肺水肿及心功能衰竭，应适当控制液体入量。在脱水降颅压的同时限制液体摄入。给予生理需要量60-80 ml/（kg·d）（脱水剂不计算在内），建议匀速给予，即2.5-3.3 ml/（kg·h）。注意维持血压稳定。第4期：休克病例在应用血管活性药物同时，予生理盐水10-20ml/kg进行液体复苏，30分钟内输入，此后可酌情补液，避免短期内大量扩容。仍不能纠正者给予胶体液输注。有条件的医疗机构可采用中心静脉压（CVP）、有创动脉血压（ABP）、脉搏指数连续心输出量监测（PICCO）指导补液。（三）脱水药物应用。应在严密监测下使用脱水药物。无低血压和循环障碍的脑炎及肺水肿患者，液体管理以脱水剂和限制液体为主；如患者出现休克和循环衰竭，应在纠正休克、补充循环血量的前提下使用脱水药物。常用脱水药物包括：1.高渗脱水剂：（1）20％甘露醇0.5-1.0 g/（kg·次），q4-8h，20-30min快速静脉注射，静脉注射10min后即可发挥脱水作用，作用可维持3-6h。严重颅内高压或脑疝时，可加大剂量至1.5-2 g/（kg·次），2-4h一次。（2）10％甘油果糖0.5-1.0 g/（kg·次），q4-8h，快速静脉滴注，注射10-30min后开始利尿，30min时作用最强，作用可维持24h。危重病例可采用以上两药交替使用，3-4h使用一次。2.利尿剂：有心功能障碍者，可先注射速尿1-2 mg/kg，进行评估后再确定使用脱水药物和其他救治措施（如气管插管使用呼吸机）。3.人血白蛋白：人血白蛋白通过提高血液胶体渗透压，减轻脑水肿，且半衰期长，作用时间较长。用法：0.4 g/（Kg·次），常与利尿剂合用。（四）血管活性药物使用。1．第3期：此期血流动力学常是高动力高阻力，表现为皮肤花纹、四肢发凉，但并非真正休克状态，以使用扩血管药物为主。常用米力农注射液：负荷量50-75μg /kg，维持量 0.25-0.75μg /（kg·min），一般使用不超过72小时。血压高者将血压控制在该年龄段严重高血压值以下、正常血压以上，可用酚妥拉明1-20μg/（kg·min），或硝普钠0.5-5μg/（kg·min），一般由小剂量开始逐渐增加剂量，逐渐调整至合适剂量。附：儿童严重高血压定义年龄血压110>118>118舒张压(mmHg)>82>842．第4期：治疗同第3期。如血压下降，低于同年龄正常下限，停用血管扩张剂，可使用正性肌力及升压药物。可给予多巴胺（5-15μg /kg·min）、多巴酚丁胺（2-20μg /kg·min）、肾上腺素（0.05-2μg/kg·min）、去甲肾上腺素（0.05-2μg /kg·min）等。儿茶酚胺类药物应从低剂量开始，以能维持接近正常血压的最小剂量为佳。以上药物无效者，可试用左西孟旦（起始以12-24μg /kg负荷剂量静注，而后以0.1μg /kg·min维持）、血管加压素（每4小时静脉缓慢注射20μg/kg，用药时间视血流动力学改善情况而定）等。（五）静脉丙种球蛋白（IVIG）应用。在病毒感染治疗中应用IVIG，主要是针对严重脓毒症。从EV71感染重症病例发病机制看，有证据支持下丘脑和/或延髓的损伤导致交感神经系统兴奋，发生神经源性肺水肿和心脏损害，但EV71感染能否导致严重脓毒症尚不清楚，而且IVIG治疗EV71感染重症病例的确切疗效尚缺乏足够的循证医学证据。基于文献报道和多数临床专家经验，第2期不建议常规使用IVIG，有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的病例可考虑使用。第3期应用IVIG可能起到一定的阻断病情作用，建议应用指征为：精神萎靡、肢体抖动频繁；急性肢体麻痹；安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄）；出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快>140-150次/分（按年龄）。可按照1.0 g/（kg·d）（连续应用2天）应用。第4期使用IVIG的疗效有限。目前，已有国内企业生产出特异性EV71免疫球蛋白和含有EV71中和抗体的IVIG，但尚未应用于临床。（六）糖皮质激素应用。糖皮质激素有助于抑制炎症反应，降低微血管通透性，稳定细胞膜并恢复钠泵功能，防止或减弱自由基引起的脂质过氧化反应。多数专家认为，糖皮质激素有助于减轻EV71感染所致的脑水肿和肺水肿，但尚缺乏充分循证医学证据支持。第2期一般不主张使用糖皮质激素。第3期和第4期可酌情给予糖皮质激素治疗。可选用甲基泼尼松龙1-2mg/（kg·d），氢化可的松3-5 mg/（kg·d），地塞米松0.2-0.5 mg/（kg·d）。病情稳定后，尽早停用。是否应用大剂量糖皮质激素冲击治疗还存在争议。（七）抗病毒药物应用。目前尚无确切有效的抗EV71病毒药物。利巴韦林体外试验证实有抑制EV71复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用，用法为10-15 mg/（kg·d），分2次静脉滴注，疗程3-5天。（八）机械通气应用。1．机械通气时机。早期气管插管应用机械通气，尤其是PEEP对减少肺部渗出、阻止肺水肿及肺出血发展、改善通气和提高血氧饱和度非常关键。机械通气指征为：（1）呼吸急促、减慢或节律改变；（2）气道分泌物呈淡红色或血性；（3）短期内肺部出现湿性啰音；（4）胸部X线检查提示肺部渗出性病变；（5）脉搏容积血氧饱和度（SpO2）或动脉血氧分压（PaO2）明显下降；（6）频繁抽搐伴深度昏迷；（7）面色苍白、紫绀；血压下降。2．机械通气模式。常用压力控制通气，也可选用其他模式。有气漏或顽固性低氧血症者可使用高频振荡通气。3．机械通气参数调节。（1）目标：维持PaO2在60-80mmHg以上，二氧化碳分压（PaCO2）在35-45 mmHg，控制肺水肿和肺出血。（2）有肺水肿或肺出血者，建议呼吸机初调参数：吸入氧浓度60%-100%，PIP 20-30 cmH2O（含PEEP），PEEP 6-12 cmH2O，f 20-40 次/分，潮气量6-8 ml/kg。呼吸机参数可根据病情变化及时调高与降低，若肺出血未控制或血氧未改善，可每次增加PEEP 2cmH2O，一般不超过20cmH2O，注意同时调节PIP，确保潮气量稳定。（3）仅有中枢性呼吸衰竭者，吸入氧浓度21%-40%，PIP 15-25cmH2O（含PEEP），PEEP 4-5cmH2O，f 20-40次/分，潮气量6-8ml/kg。（4）呼吸道管理：避免频繁、长时间吸痰造成气道压力降低，且要保持气道通畅，防止血凝块堵塞气管导管。此外，适当给予镇静、镇痛药，常用药物包括：咪唑安定0.1-0.3mg/（kg·h），芬太尼1-4μg/（kg·h）；预防呼吸机相关性肺炎及呼吸机相关性肺损伤。4．撤机指征。（1）自主呼吸恢复正常，咳嗽反射良好；（2）氧合指数（OI=PaO2/FiO2×100）≥300mmHg，胸片好转；（3）意识状态好转；（4）循环稳定；（5）无其他威胁生命的并发症。（九）体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）应用。虽然ECMO已成功救治很多心肺功能衰竭患者，但治疗EV71感染重症病例的经验很少。当EV71感染重症病例经机械通气、血管活性药物和液体疗法等治疗无好转，可考虑应用ECMO。而脑功能衰竭患者不宜应用ECMO。