产前检查

真正的嵌合体，包括在产前诊断时所看到的性染色体，对解释提出了挑战，而对外生殖器进行熟练的超声检查，对决定胎儿性别起到核心作用。现在的问题是，产前诊断时分析的组织，可能反映、也可能不反映性腺的染色体分布

有人（1990）在研究中回顾了39名男孩和男青年的情况。XYY男性的身体特征是身高增加、性生活正常、生育能力显然受影响不大。他们的运动能力可能会受损。虽然智商在正常范围内，通常低于同胞或对照组，大约5

平衡的Yq-常染色体相互重排，染色体数为46，在Yq近端有性染色体断点(通常断点在q11、q11.2或q12位置)。有人回顾了23份报告，一般是因成年男性不育(少精/无精)而确诊的，少数是偶然发现的，包括1例在产前诊断中发现。只有3例，包括20世纪70年代初的2例,当时重排的细节还不太确定，是通过一名畸形儿童确认的。这样的易位相比常染色体相互易位，可能不会在智力和表型方面引起更大的风险，但经常、甚至不可避免地导致生育能力受损。在着丝粒短臂上的Yqh染色质的新发易位(准确地说是一种不平衡的重排)的特殊病例中，不太可能作为解释任何表型缺陷的理论基础。   根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑

关于3个最常见的三体，13、18和21号三体嵌合，很可能预示着胎儿异常，发生率超过50%。关于罕见的三体，已有文献的报道进行了广泛的调研，如果希望获得详细信息，则需要参考原文。一些嵌合三体与胎儿或足月婴儿表型异常的风险增高有关，比如2、16和22的嵌合三体表型异常发生率>60%，而7、8和17则较低(小于20%)。超声检查在评估中有一定的作用，大多数胎儿嵌合程度较高时，会出现形态学/生长异常。然而，正常的超声检查结果并不能确保胎儿无异常。一些嵌合导致的结构缺陷，可能太过细微，无法在胎儿影像学上识别，但却可能导致孩子发生相当严重的功能性神经损害。在已知的受父母源性印记影响的染色体中，单亲本二体也需要纳入评估因素。在大多数情况下，只能考虑去做羊膜穿刺验证产前检查所见的异常，而不是去随访羊膜穿刺，以明确异常CVS结果。2009年的研究这些罕见异常，按照常染色体三体嵌合的常见程度排序为：21三体(1/4000个羊水穿刺)、20三体(1/5000),13三体和18三体(1/22000)、9三体(1/30000)；另外2、6、7、8、15、17的三体嵌合约为每90000个羊水穿刺中出现1例。 2号三体嵌合 有研究显示，2号三体在“罕见的常染色体三体”中，异常结局的发生风险最高，约为90%；其缺陷形式多样。2016报告了1例经血清学和超生筛查发现，羊水细胞为47,XX,+2[12]∕46,XX[73]的病例，伴有严重的胎儿畸形。胎儿/儿童的三体细胞系可能不易被发现。报道了1例Ⅲ级嵌合，27%的羊膜细胞(双亲代二,体倍体)中有2号三体细胞。该儿童严重异常，血液和皮肤核型为46,XY；4%的肝细胞为47,+2。有人2013报道了1例心缺损、多指和畸形的病例，其羊膜穿刺为胎儿为2号三体嵌合的胎儿。由于母体I期减数分裂的错误产生2号三体细胞，并构成了100%的胎盘、50%的羊膜和10%的胎儿肝，但胎儿的肺、皮肤和血液检查为核型正常。3号三体嵌合在1997年的综述中，仅发现2例，其中1例患儿有多种畸形，皮肤成纤维细胞培养证实为嵌合。另一个病例，孩子是正常的。受累孩子的主要特点是明显的宫内和产后生长受限，2个孩子在婴儿早期的发育，均属于正常范围。4号三体嵌合 有关的病例报道极少见，正常或异常的结果与三体细胞的所占比例相关。在1岁的随访中，+4细胞占比小于10%时，通常为正常表型。另外，超声检查正常是一个积极的指标。5号三体嵌合1997年记录了5例。在1例中，羊水穿刺为三体细胞占80%，但婴儿的表型和核型均为正常。另外2例是胎儿异常，出生后检查为嵌合体。2009年有人发现了一例胎儿心超声异常，羊水穿刺为5号三体嵌合率为50%的病例，在孕21周时终止妊娠。在胎儿病理检查中发现面部畸形、心缺损。胎儿组织(除血液外)检杳显示为嵌合体，但嵌合程度低于羊膜细胞培养。在2016一篇综述中，又增加了2个病例，在总共8例患者中，5例预后正常，3例有先天性畸形。2017年的另一个病例可，能反映了三体畸形的“矫正”，最终出生严重畸形婴儿，其外周血分析为5号单亲二体(无三体)。6号三体嵌合 1997年记录了3例，每例羊膜细胞中均有同样低水平(6%)的三体，且这些病例的胎儿预后均正常。下面这些报告记录了在超声检查中，发现不同程度的胎儿缺陷后，经羊水穿刺检测的6号三体嵌合。1例孕23周胎死宫内的胎儿，皮肤细胞分析结果为48%的6号三体嵌合。2006年报道1例羊水穿刺检测为低水平(3%~10%)嵌合、胎儿血液核型正常、双亲遗传的病例，父母选择终止妊娠，胎儿组织培养并未发现三体细胞。因此提出低水平的6号三体嵌合体可能预后较好。7号三体嵌合1997年记录了8例，其中三体细胞比例为5%~48%。仅1例出现了表型异常的患儿，另外2例表型正常的患儿，经包皮分析证实有低水平47,XY,+7/46,XY嵌合。2002有人强调对这种相对较低的风险进行评估是恰当的，还指出UPD7虽然不太可能发生，但也值得进行检测。另有研究报道了1个低水平的嵌合体病例，在终止妊娠后进行的病理检查和多部位胎儿核型分析显示，都完全正常，作者认为，在这样的情况下，可以给予乐观的建议。其他结果异常的病例(确诊结果可能有偏差)包括以下情况。2002年报道的1名婴儿的皮肤成纤维细胞有嵌合现象，胎儿血样和中孕期超声检查都正常，孩子伴有面部不对称、轻度畸形和明显的伊藤色索减少症，精神发育没有进行详细评估，但“被认为在正常范围内“。2003年的一个病例，由于筛查高风险做羊水穿刺检查，核型为47,XX,+7/46，XX，二体细胞比例高达41%，在46,XX系中为单亲二体。在新生儿血液样本中，所有细胞均为46,XX，所分析的胎盘细胞均为三体。这个孩子小于胎龄，并伴有一些轻微异常。作者提到了一个三体嵌合体女性“从大学毕业并结婚”的轶事。有人2012描述了1例因IUGR进行羊膜穿刺的病例，当时的结果是正常的。患儿生长发育迟缓，有伊藤色素减少症。血液分析显示46,XY与母体UPD7。皮肤成纤维细胞核型为47,XY,+7/46,XY；对长期培养保存的羊膜细胞进行再研究，发现为7号嵌合三体。8号染色体嵌合该异常的咨询比较困难，必须谨慎地给出建议。羊水细胞中观察到8号染色体三体，预示着很可能是Warkany综合征，但并非绝对。要对风险水平作出一个准确的估计，几乎是不可能的。相反，在羊膜穿刺中，不一定能发现真正的胎儿嵌合体。在47,+8/46,N妊娠终止后，在胎儿检查中发现形态学正常，可能有误导性，因为该综合征对形态学的影响相对较小。有人2001年在膜穿刺中发现两例8号三体嵌合体，均为假性嵌合体。9号染色体嵌合该异常的风险很高。在1997年记录了25个病例，其中21例终止妊娠。21例患者中，大部分发现了异常，7例皮肤成纤维细胞研究有嵌合现象。在4人继续妊娠的病例中，1名活产了异常婴儿，血液核型为47,+9/46嵌合；其他3例妊娠的新生儿基本正常。胎儿畸形的整体风险为56%。这一高百分比并不令人惊讶，考虑到在年长者中，有记录的9号3体嵌合表型，它很可能低估了儿童功能异常的风险(新生儿的智力无法评估)。10号染色体嵌合2004年所列的1例病例中，47,XX,+10[27]/46,XX[83]，核型与严重胎儿缺陷相关，因此产前诊断中观察到这种情况，应向上级医院转诊。该异常确定为母源性基因，在受精卵形成后复制所导致的。11号染色体嵌合报道的4个病例，均为正常结局。其中1名婴儿在妊娠期检测三体细胞的比例为26%，出生后的组织检显示，核型为46,N，随访到1岁未见异常。这种类型的嵌合可能预后较好。12号染色体嵌合 这是最常描述的嵌合体之一，通常代表着高风险。1997报道的23例，其中12例继续妊娠，11例终止妊娠。大多数进行胎儿或新生儿成纤维细胞核型检测的病例，均证实了嵌合体，尽管大多数胎儿表现正常。然而，如果这些“正常”胎儿出生的话，可能会有一些细微的生理特征，或是不明显的神经缺陷。少数有记录的12三体嵌合患者的临床表现迥异，有的新生儿期死亡，也有1例表型正常的男性，因不孕症检查时发现患有Kartagener综合征。在12例继续妊娠中，5例外观异常，7例外观正常。其中3名正常的婴儿随访5个月至5年，均可继续正常生活。有人2003年又补充了1名3岁的婴儿。羊膜穿刺中三体细胞的比例并不能很好地预测结局。2004年还报告了一个18周时，因胎儿缺陷终止妊娠的病例，该三体是由一个同源染色体，在受精卵形成后复制所致。13号染色体嵌合该异常的风险非常高。有23个实验室合作，提供了25个47,+13/46嵌合的产前诊断结果，排除了超声检查异常所可能导致偏倚的病例。21例终止妊娠；其中10例发现了各种异常;异常羊膜细胞占比范围为6%~94%，平均为58%。其余11例流产胎儿未发现缺陷，但评估仅限于简单的检查。4例妊娠为正常活产，其异常细胞的比例较低(5%~13%)。14号染色体嵌合 有人2013年从文献中总结了10例。其中有3个病例的14号染色体是同源的；10例患者中有4位继续妊娠，其中3例婴儿表现正常，1例出现多发畸形并导致新生儿死亡。5例终止妊娠，其中4例有多发畸形，1例仅发生小颌畸形。1例在孕18周时胎死宫内，但解剖未见异常。除了嵌合三体本身导致的缺陷外，也存在14号单亲二体的风险，应该进行检查。15号染色体嵌合15三体通常是母体I期减数分裂不分离所导致的。羊水嵌合很好地反映了胎儿真正的嵌合现象。1997年记录的11例病例中，有6例出现异常结果，当三体水平较高时，风险更大(>40%)。98年回顾了7例在产前诊断中检测出低水平的15号嵌合三体病例，均为高龄产妇行羊膜穿刺。所有7个病例都选择终止妊娠，且大多数(不是全部)发现了各种缺陷。起初的羊水细胞分析为三体细胞系占比较低(47,XX,+15[2]∕46,XX[37])，胎儿组织分析显示，三体细胞水平也较低(肺2%~5%，心8%~15%，皮肤6%~10%，分别分析中期和间期细胞)，但胎盘间期分析结果为100%三体，FISH间期细胞分析结果是95%为三体。有人从文献中引用了4例出生异常的15三体嵌合患者。另外，关于母系来源的15号单亲二体所致的Prader-Willi综合征，可能会在15三体嵌合的表型上，有所叠加。16号染色体嵌合2006年有人对产前诊断为16号嵌合三体进行了详尽的文献综述，其中包括36例羊膜穿刺；还报告了自己的研究发现，其中有3个病例之前没有做过CVS。这3例患者的结局均为异常，1例IUGR，但在14个月时判断认知发育正常;1例IUGR和严重畸形，包括右位心；1例为左心发育不良的IUGR，并导致新生儿死亡。在他们的文献综述中，并发症的数据为：婴儿死亡率33%；早产率64%；IUGR我69%；身体异常75%；只有一项评估正常的为3%(数据比CVS诊断的结果差得多)。在这种情况下，II级嵌合可能反映了一种真正的胎儿嵌合。UPD似乎不影响早产或婴儿死亡率。有人2017年提出了upd(16)mat本身不具有致病性，任何相关的表型异常，实际上是隐匿的16嵌合三体的结果。然而，有人的研究显示，IUGR或胎儿畸形的妊娠中，更常会发生UPD。有人2003年对一群16三体嵌合妊娠的婴儿进行了UPD检测，其中upd(16)mat的比例为40%,接近单体随机缺失的三分之一，这些婴儿比16号染色体双亲遗传的婴儿受到的影响更严重。16三体嵌合与妊娠早期血清筛查中，妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)水平极低相关，且与母亲的子痫前期发生相关。因此，1998年的早期观点得到了支持，即“通过羊膜穿刺检测到的16三体嵌合预后不良，异常结局发生风险高，最常见的是宫内生长迟缓、心缺陷、发育迟缓和轻微畸形。有人在2009年产后诊断了2例，发现2例间表型差异较大：1例正常生长发育到11月龄，但有严重的尿道下裂;另一个则有IUGR、肢体不对称、多发异常，在7个月时死亡，这进一步说明了这种遗传异常，在产前咨询中收到的挑战。除此之外，一位CVS和羊膜穿刺检测到高水平的16三体嵌合病例，在36周时因为IUGR和胎儿窘迫，进行了剖宫产终止妊娠，孩子出生后，颊黏膜细胞检测到低水平(8%)的16,三体，在两岁半时评估为正常。17三体嵌合 有人201年)从文献中总结了28例，其中至少有一部分是有丝分裂来源的。最常见的结局是活产健康的婴儿(19/28,68%)，孩子血液和(或)成纤维细胞中均无17三体细胞。9例成纤维细胞检测发现三体，其中6例是在出生后，3例在妊娠终止后。在9例真性嵌合的病例中，有7例未在血液中检测到三体，提示这些细胞在该组织中不具有选择优势，这可能解释了为什么很少有产后的、这种异常病例报道。在真正的胎儿嵌合体病例中，临床表型包括小脑发育不全、室间隔缺损、脊柱侧弯、生长发育和智力发育迟缓以及肢体不对称。有人2008报道了一个随访时间最长的病例，一名36个月的儿童伴严重的发育迟缓，其发育年龄相当于26个月。然而，正常结局的病例数目不少；有人(2005)在自己的病例中所记录的1例儿童，在两岁时检测为正常，且他们在文献中也注意到其他少数病例也是如此。他们建议，如果超声检查正常，应该持乐观态度。2016年，有人支持这一观点，其患者产前诊断为47.XX,+17[4]∕46,XX[17]，且经间期FISH重复检测进一步确认(5/105细胞)，最后足月活产一个正常的孩子，脐带血检测显示为46,XX。18三体嵌合 该异常风险非常高。有人2000年共回顾了31例产前诊为18三体嵌合的病例。其中超过50%是不正常的，做了人工流产或自然流产。11例胎儿检查未发现缺陷；只有3例妊娠是活产，新生儿外观正常。这3例患者的三体羊水细胞比例为2%~20%，平均9%；异常结局的病例，三体羊水细胞占比例为2%~95%，平均37%。一种非常罕见的异常为45,X∕47,XX,+18嵌合体，其表型可从相当轻微到严重不等。19三体嵌合 1997记录了1例，其结局为正常活产。20三体嵌合是最常见的非整倍体嵌合之一。20号三体可能以3种形式存在:局限性胎盘嵌合，胎盘-胎儿嵌合体，其随后出生的婴儿外观表型正常；胎儿嵌合体，结局显示相应表型，可能没有畸形的特征，或只是一些“软指标”异常，或很少会出现意义不明的面部畸形。在某些可能存在三体异常的部位，尤其是肾和肠道，这种不平衡显然没有明显的不良影响，但可以从尿沉淀物中培养出非整倍体细胞（由于认识到胎儿尿液对羊水的产生有很大的贡献，因此，诊断出20号染色体三体的一些“羊水细胞”可能实际上起源于胎儿的尿道）。在2000研究的152个诊断病例中，记录了10例7%异常结局，6例活产，4例流产。病情与嵌合程度相关，羊膜穿刺中三体细胞占比＞50%时，有20%发生异常；三体细胞占比＜50%时，仅有5%发生异常。有人回顾了17例，随访时间超过1年的儿童，其中12例，71%发育正常；其余5人有不同程度的语言和运动迟缓。2002年有人的观点更为乐观，他们追踪了1991—2001年在羊膜穿刺中确诊的所有病例，共计13例，其中9例（最长至10岁）的随访，一直持续到儿童时期。羊水细胞中三体细胞的占比范围为8%~50%。一名在出生时可能因臀位分娩而轻微异常，但在6个月时恢复，体重低于第3百分位；唯一一名选择终止妊娠的病例中，观察到相当细微的（实际上是边缘性的）胎儿外观异常，组织培养显示低水平的（皮肤2%，肾7%）三体嵌合体；其余病例均为正常。有人2001随访2例羊膜穿刺的三体细胞比例较高的患儿，1例为83%和57%,另1例90%。在2个孩子年龄分别为9岁和8岁复查，显示智力正常，外观基本正常。然而，每一种都表现出相当明显的伊藤色素减退症，这可能反映了至少在皮肤上广泛分布着20三体细胞系。1998有人报道了一个发人深省的病例，一个15个月的孩子，他的大动作和精细动作明显滞后，语言习得也很差，通过皮肤活检显示三体细胞比例为54%（外周血核型正常）。在怀孕期间，羊膜穿刺显示三体细胞比例为45%的嵌合，胎儿超声检查正常，父母得到了“谨慎的建议”。同样地,，有人2005报告了一个出生时外观正常的病例，血液核检查为46,XX，但该病例后来表现出一种“广泛性发育-精神障碍”。在羊膜穿刺中，只有4/63个集落有20三体；四岁时在尿沉淀物中发现三体细胞。作者认为“对发育结果不能盲目乐观”。有人2008年总结了这些问题，并提出了建议，重复CVS或羊膜穿刺价值不大；胎儿血样检查和UPD分析无意义；嵌合程度也并不能预测结果；正常的超声检查也能起到一定的确认作用。21三体嵌合 唐氏综合征的发生风险非常高。半数患者的结果明显异常，其中少数患者进行了验证性的细胞遗传学研究。绝大多数是因胎儿各种异常而终止妊娠；6例活产儿中有5例临床诊断为DS，1例是单发的心缺陷。41例流产的胎儿外观（评估仅限于39例检查,2例为尸检）记录为明显正常，其中20例进行了进一步的细胞遗传学分析（重复羊水穿刺、胎儿组织、胎儿血液、胎盘）,8例为8%~90%的三体细胞嵌合，12例三体细胞为0%。7名新生儿正常，2名新生儿随访至新生儿期；没有人有确证性的核型分析。在这些正常儿童中，羊水中三体细胞的范围为6%~31%，平均占比为17%。与之相比，在那些结局明显异常的患者中，三体细胞平均占比为35%。即使在羊水三体细胞占比最低3%~10%的那组中，也有患者出现了异常结局。从整体来看，表型异常的发生风险，最低估计为50%；因为在胎儿或新生儿的评估中，更细微的缺陷被忽略了；智力功能的潜在危害，显然是无法评估的。有人2016的报告表明，如果儿童的嵌合体水平较低（在1例中，出生后的脐带血为2/38），那么至少在7个月大时，判断该嵌合体的表型正常；另有2例羊膜穿刺检出5/53和6/26的21三体细胞。22三体嵌合 有人在1997年确定了47,+22/46的异常风险非常高，其中7/11为异常。有人1998年描述了在羊膜穿刺中，诊断为22三体嵌合后，胎儿血液核型正常的病例，但胎儿皮肤活检为47,+22/46，随后在流产胎儿中发现了结构异常。在2001年的综述中，4例均在CVS初始检测后，进行了羊水穿刺。其中3例在终止后的胎儿取样中，显示出一定程度的正常/三体嵌合。2010年记录了一个随访至4岁的病例，尽管该儿童的细胞中，皮肤中有6%的嵌合，但其表型正常。其他3个病例在尸检中发现异常（胎儿宫内死亡2例，终止妊娠1例）。羊水穿刺检测的部分三体嵌合 该类病例，每一个都需要个体化地对待。一个特别值得关注的例子，即del(10)(q23)嵌合，因为它可能仅是培养过程中染色体脆性区域断裂引起的假性嵌合。有人(2002)记录了1例在羊膜穿刺中检测到的46,XY,del(10)(q23)[9]∕46,XY[45]。该表型正常的儿童为del(10q)，仅存在于3/100的血细胞中,这种培养是在低叶酸培养基中培养的。少数本质上类似的病例均涉及10q23，然而没有1例异常儿童的记录。由于羊水细胞通常是在抑制脆性区域表达条件下培养的，因此其生物学特性尚不确定。事实上，目前尚不清楚位于10q23的FRA10A这一已知的脆性区域，是否与此有关。   根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑 

早孕期HCG翻倍的规律是：小于5000时隔天翻倍，在5000-1万之间时，每天至少增长1500，大于1万以后，每天至少增长3000。早孕期间HCG翻倍不好，是给我们一个信号，提示这个胚胎发育没那么正常了，出现的问题有三个可能，一是胚胎自身有某种缺陷自然淘汰，二是可能胚胎着床位置异常宫外孕，如果是这两种情况没必要保胎，但是目前没有办法在这个时期检查是否为染色体异常和着床位置异常，那另一个就是所说的土壤因素，母体可能存在一种或者多种限制胚胎发育的因素，也会导致胚胎发育不良，HCG数值卡顿或者下降，这时如果我们给与恰当的药物支持治疗，就能解除这些限制影响因素，胚胎就能正常发育起来，所以这时我们不能放弃，要尽快检查，明确影响胚胎发育的不良因素，赶紧补救，调整用药，改善母胎环境，多数能够使胚胎发育恢复正常。

嵌合是细胞遗传学产前诊断中令人头疼的问题。通常“嵌合”的诊断只是一场虚惊，因为绒毛组织或羊膜细胞的嵌合并不能反映胚胎本肾是否嵌合，这是实验室需解决、也是有能力解决的问题。可以将嵌合分为两大类:胎盘局限性嵌合和胎儿嵌合。另外还有一类假性嵌合，是指体外培养(“人工培养”)过程中出现的异常，但实际上胚胎和胚胎外组织的染色体是正常的。染色体异常细胞系如果仅存在于胚外组织(胎盘、绒毛膜及羊膜)，而胚胎本身染色体为46,N，则为胎盘局限性嵌合(CPM)。CVS（绒毛膜活检）时，可能检测到CPM，而羊水穿刺时则不会检测到CPM。通常CVS检测到CPM时，胎儿本身不一定是嵌合体。2014有人对5万个CVS病例做了研究，嵌合的发生率为2.2%，而嵌合体中只有13%（即总数的0.3%）的胎儿本体嵌合（表1）。在其另一项研究中，作者对在无创DNA检测到的嵌合体现象进行了比较权威的综述。有人用微阵列技术做产前诊断，发现与上述相近的嵌合比例，即CVS检测到的嵌合发生率为1.8%，羊水穿刺检测到的嵌合比例为0.5%。有人回顾了1998-2003年期间4000例CVS检测的结果，其中29例（占总病例数的0.7%）为CPM，对这些新生儿的检测显示仅有2名婴儿本身为嵌合体。尽管目前对此有大量的讨论，但要强调胎儿本身的嵌合现象并不常见，且在产前诊断中，尤其是CVS时发现的大多数嵌合现象，并不代表胎儿异常。在与夫妻俩交流时，要坚持这种观点，避免造成“假嵌合”比“真嵌合”更多的焦虑，这一点十分重要。根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑

卵黄囊是受精卵着床之后发育成胚胎的阶段，因内含大量的卵黄而得名。一般在停经五到六周的时候出现，发现卵黄囊就确定怀孕了，卵黄囊是胎芽的前身，能够为胚胎的生长提供能量和营养，一般情况下，卵黄囊的大小大概在3~5毫米，不超过8毫米，随着怀孕周数的增加胚胎的生长，卵黄被不断消耗、卵黄囊就会逐渐萎缩变小，大约孕10周左右被吸收消失。如果一直都没有出现卵黄囊要考虑是异位妊娠或者胚胎凋亡、胚胎停育。