迟发性运动障碍

迟发运动障碍的致残性是精神药物中非致死性不良反应中最严重的一种，仅从治疗角度看包括两种，第一，措辞含糊的治疗。第二，标准治疗。第一个治疗方案在中国更广泛，但能显示出来的疗效真的......(和谐)，包括各种不疼不庠的，，，......,这里不说了，怕误导读者，反正我从来不用这些药物处理TD。第二种是有确切疗效的TD标准治疗，也是目前唯一治疗方案------氘丁苯那嗪，作用机制是通过抑制前膜内囊泡膜转运体V2，对TD的治疗非常有效，但有些患者对此的副作用可能会影响到药物的广泛使用。为何强调标准治疗，因为治疗中一旦发生TD必须非常快速的确诊及治疗，越早效果越好，但现实中很大一部分没有被及时诊断，更倒霉的是病情加重后终于被确诊后开始了一系列的方案一的骚操作，结果就那个了（和谐）。国内用的氘丁苯那嗪是AnestaLLC公司的Austedo，进口原研药。Dr.孙玉涛------药物治疗是精神科的基石，精神药物可以改变先天异常的神经结构，达到真正的精神康复。

TD是精神科药物常见而可怕的不良反应，出现风险随抗精神病药物服用时间持续而增加，最快在三个月左右就可以出现，慢一些的在服用半年或1年以后出现。由于长期服用具有抗DA作用的药物，突触后膜上的DA受体，尤其是DA2受体被阻断，这种阻断带来的好处是降低中脑边缘区DA功能，减轻或消除妄想症状，但长期的阻断使后膜受体密度增加，对DA敏感度升高，这也是人体的一种保护性改变，但这种改变会带来患者锥体系统之外的运动功能异常，出现以面部不规则抽动为主的异常肌肉运动，包括典型的口-舌-颊症状。一旦出现TD，首先必须停药，并换用同样具有抗精神病作用的不引起或极少引起TD的药物，同时使用各种改善细胞功能的药物处理。今天介绍的VE维生素E是其中一种方案，VE包括a,b,r，德尔塔四种，以aI活性度最高，在细胞膜中活性高，具有脂溶性抗氧化作用和自由基消除作用，消除突膜后膜脂质自由基，改善长期药物阻滞带来的膜损害，在VC协同作用下功能更强，恢复后膜正常结构，受体敏感度降低。一旦发现TD，迅速处理，及时改善还是有可能逆转，如果延误时间稍长就会造成不可逆性改变。VE只有其中一种方案，还包括其它一些处理。后续更新。Dr，孙玉涛

迟发性运动障碍迟发性运动障碍（tardivedyskinesia，TD）可在意识清醒的状态下出现，是一种不能自行控制的，出现在面部、四肢或躯干的不正常的运动，长期服用抗精神病药物的患者更容易产生这种症状。正在服用以下药物的患者更应当注意是否出现了上述症状：1、抗精神病药物；2、止吐药；3、含利血平的降压药；4、抗帕金森病药物；5、抗惊厥药物等。目前关于这种疾病有多种假说，主流的是“多巴胺受体超敏假说”：通俗地说，就是大部分抗精神病药物，是通过阻止多巴胺受体结合多巴胺来治疗精神疾病，长期服用后，为了结合到相同数量的多巴胺，多巴胺受体的数目增多、密度增高和亲和力增强，更加积极地去结合多巴胺，表现为“超敏”的状态。如果您在长期（3个月以上）服药期间出现了以下症状，请及时到我科就诊：如频繁地眨眼、噘嘴；说话吐字不清楚；不受控制的咀嚼、吸气动作；肩膀耸动、脖子后仰或转动；手臂、手指或足部不受控制的运动等。

运动障碍，并不是单纯的运动不能（瘫痪），而是一个很大的概念。它包括帕金森综合征、僵直综合征，还包括震颤、肌张力障碍、舞蹈症、投掷症、手足徐动症等许多症状。一般来说，目前主要认为运动障碍的症状来自大脑深部结构的损害，最为典型的损害部位是基底神经节。大脑深部损害的原因，可能是神经变性（神经细胞逐渐的死亡），也可能是结构性的损伤（如脑积水、脑内占位性病变等）。除此以外，还有很多全身性的疾病，也会表现为运动障碍的症状。全身性的疾病导致的运动障碍，最常见的原因是感染性疾病、自身免疫疾病、副肿瘤综合征、代谢和内分泌疾病等。这可以涉及很多专业、很多科室，因此有时候排查起来并不是那么容易。然而，要识别和治疗潜在的全身性疾病，对于病人来说是很重要的，这可以从根本上改善神经系统的症状。相当于是“治本”而不是“治标”了。这也是运动障碍疾病中能够“治本”的一个重要方向。以下列出有运动障碍症状，但是是全身性疾病的常见病因，供医生排查：感染性疾病●Whipple病：眼-咀嚼肌节律性运动● 神经梅毒：帕金森综合征，舞蹈症● 中枢神经系统结核：震颤、舞蹈症、肌阵挛、肌张力障碍、帕金森综合征● 人免疫缺陷病毒感染：偏身舞蹈症、震颤、帕金森综合征、肌张力障碍● 弓形虫病：偏身舞蹈-偏身投掷症● 脑囊虫病：（罕见）帕金森综合征、偏身舞蹈症● 莱姆病：帕金森综合征● 链球菌感染：帕金森综合征、小舞蹈病（儿童）● 其他病毒感染自身免疫性疾病● 系统性红斑狼疮：舞蹈症、帕金森综合征（少见）● 干燥综合征：帕金森综合征● 抗磷脂抗体综合症：（罕见）帕金森综合征、舞蹈症● 桥本脑病：震颤、共济失调、肌阵挛● 僵人综合症：脊柱前凸、共济失调● 神经白塞病：舞蹈症、共济失调● 乳糜泻：共济失调、帕金森综合征、舞蹈症副肿瘤疾病● 抗Yo抗体：共济失调、震颤● 抗NMDA受体抗体脑炎：肌张力障碍、口面运动障碍、投掷症、肌节律性运动● 抗Amphiphysin抗体：僵人综合征（脊柱前凸、肌肉强直、共济失调）● 抗Hu抗体：肌张力障碍、舞蹈症、震颤、帕金森综合征● 抗CV2抗体：舞蹈症、肌张力障碍、共济失调● 抗Ma1/Ma2抗体：帕金森综合征● 抗VGKC抗体：肌阵挛● 抗Tr抗体：共济失调● 抗Ri抗体：肌张力障碍、帕金森综合征（类似PSP）、斜视眼阵挛-肌阵挛● 抗VGCC抗体：共济失调代谢性疾病● 肝豆状核变性：肌张力障碍、共济失调、扑翼样震颤● 获得性肝脑变性：口颊舌运动障碍、帕金森综合征● 血色素沉着病：共济失调、震颤、帕金森综合征● 肾衰竭：姿势保持不能、不宁腿综合症、帕金森综合征（罕见）内分泌疾病● 非酮症性高血糖：偏侧舞蹈-偏身投掷征、姿势保持不能● 低血糖：阵发性舞蹈症● 甲状腺功能亢进症：震颤、舞蹈症● 甲状腺功能减退症：帕金森综合征● 甲状旁腺功能减退症：帕金森综合征、共济失调、震颤血液疾病● 红细胞增多症：舞蹈症● 舞蹈症-棘红细胞增多症：舞蹈症、进食性肌张力障碍●McLeod综合症：舞蹈症脂质体贮积症● 戈谢病：帕金森综合征、肌张力障碍中毒疾病● 一氧化碳：帕金森综合征● 镁帕金森综合征●MPTP：帕金森综合征● 麻黄碱：帕金森综合征● 二硫化碳：帕金森综合征● 氰化物：帕金森综合征、肌张力障碍、睁眼失用● 乙醇：共济失调、帕金森综合征● 铊：舞蹈症这样的列举，让我们对先前解释过的一类帕金森综合征，有更多的理解。一个简单的“感染”实际上背后还有很多可能性。帕金森综合征的病因参考资料：PoeweW,Djamshidian-TehraniA.Movementdisordersinsystemicdiseases.NeurolClin.2015Feb;33(1):269-97.

1.减少目前抗精神病药物剂量/如果是多药联合治疗则改为单药治疗/或者减缓加药速度。若有效，则以低剂量继续。2.疗效不佳时换用喹硫平/奥氮平（最低有效剂量），如果患者是难治性精神分裂症，可以换为氯氮平。3.疗效不佳时考虑低剂量普萘洛尔：30-80mg/天(起始量10mgTID)。需要注意哮喘、心动过缓、低血压等。4.疗效不佳时考虑低剂量(15mg)米氮平或米安色林(30mg)(5ht2a拮抗剂)。如果有效，没有禁忌症时则继续。5.疗效不佳时考虑一种抗毒蕈碱药物(如苯扎托品6毫克/天)，对疗效和认知和抗胆碱能不良反应风险的支持较弱，但在其他EPS存在时可能有效。如果有效则继续，但需在几个月后尝试撤药。6.疗效不佳时考虑赛康定16mg/日。若有效，在没有禁忌症的条件下继续。7.疗效不佳时考虑苯二氮卓类药物，地西泮最大量15mg/日，氯硝西泮0.5-3mg/日。若有效则继续，在2-4周后考虑缓慢撤药。8.疗效不佳时考虑可乐定0.2-0.8mg/日，如果耐受则继续，缓慢撤药。抗精神病药物不良反应之EPS· 常与剂量相关，氯氮平、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑被认为发生EPS的风险很低，但一旦发生，多为持续性的。· 从未使用过抗精神病药物的精神病患者也有可能出现EPS。· 当患者出现一种EPS症状时，他们很有可能出现其他症状。· 物质滥用增加了EPS出现的风险。· 静脉注射药物中，EPS出现最快几分钟，肌肉注射则需二十分钟左右及以上。迟发性运动障碍（TD）TD与更严重的认知障碍、更严重的精神病理和更高的死亡率有关。使用FGAs的患者TD的年度风险为3.7-12.5%，使用SGAs的患者TD的年度风险为1.7-4.8%，发生TD的风险可能与D2受体占用程度有关(占用程度越大，风险越大)。多巴胺部分激动剂(如阿立吡唑)可能有最低的TD发生率。在从未服用过药物的首发精神分裂症患者和已确诊的精神分裂症患者中也观察到了TD。——《正念生活：心理医生教你摆脱焦虑的折磨》

对部分患者来说，长期服用抗精神病药物，尤其是第一代抗精神病药（又被称为经典抗精神病药，如氟哌啶醇、奋乃静等）后可能引起多种不良反应，其中对神经系统的不良反应包括急性肌张力障碍、迟发性运动障碍（TD）、迟发性肌张力障碍、帕金森综合征、静坐不能、恶性综合征（NMS）等，首先让我们一起来认识一下前三个障碍：急性肌张力障碍：常出现于高效价第一代精神病药物使用后的第一周，40岁以下男性患者风险较高，常引起颈部、面部、口舌、背等部位的肌肉发生急性肌强直和震颤，严重时甚至可引起关节脱臼、喉部痉挛而阻塞气道，偶尔也会引起吞咽困难。抗胆碱能药物（如苯扎托品注射液2mg）可用于肌张力障碍的快速缓解，如果效果不佳，可试用苯二氮卓类药物（如劳拉西泮注射液 1mg），根据患者的病情可以多次用药控制。迟发性运动障碍：长期服用第一代精神病药物的50岁以上的女性更容易发生，表现为面部、颈部、口舌、四肢末端、躯干等部位的肌肉组织发生不自主的运动，例如早期可出现咀嚼、伸舌、鼓舌（舌头推动面颊或嘴唇）、咂咬嘴唇、做鬼脸等动作，还可有像舞蹈一样的不自主的肢体动作。迟发性运动障碍也可出现在停用或减药期间（停药或减药过快），这时需要缓慢减药，必要时还要恢复一定剂量的药物，再试行缓慢减药；使用第一代药物的患者要换用第二代精神病药（奥氮平、利培酮、喹硫平等）。对于有痴呆、严重脑外伤、精神发育迟缓、高龄患者慎用精神病药物，尤其是避免使用第一代抗精神病药。可以试用维生素E、盐酸异丙嗪或银杏叶提取物片等，但缺乏循证医学证据；最好避免使用抗胆碱药物（如盐酸苯海索等）。迟发性肌张力障碍：主要表现为身体不同部位的肌强直和震颤，但发作时间相对延迟，多出现于长期服用药物后，症状与迟发性运动障碍多有重叠，治疗效果不佳，最好以预防为主。

作者：Chris Aiken博士，美国维克森林大学（以下仅代表作者个人观点）上世纪九十年代起，第二代抗精神病药陆续进入精神科临床。当时有一种乐观的想法：这些药物有望消灭甚至治疗迟发性运动障碍（TD）。毕竟，这些药物以氯氮平为原型研发，而迄今为止氯氮平仍是TD风险最低的抗精神病药。然而，这种美好的愿望被现实击碎了——Meta分析显示，使用第二代抗精神病药时的TD年发病率为2.6%；这意味着使用此类药物10年后，每4名患者中就会有1人罹患TD。这一比例的确比第一代抗精神病药低（后者为每2人中有1人），但也不能令人满意。此时，以下手段有助于防治TD——一、重点关注TD高危人群。TD风险在50岁后攀升：使用第二代抗精神病药时，老年人的TD年发病率为年轻患者的2倍以上（7% vs. 2.6%）。心境障碍的诊断也可使TD风险升高近一倍。以下特征也提示，你的患者属于TD高危人群：治疗早期出现锥体外系反应（EPS），糖尿病，物质滥用史，HIV阳性，脑外伤，女性，非裔美国人。二、使用最低有效剂量，缩短用药时长。抗精神病药治疗时长及剂量是TD最主要的两个高危因素。使用最低有效剂量绝非空话，同时需要考虑到适应证因素。例如，治疗双相障碍及抑郁症时，喹硫平剂量较低（如150-300mg/d）；治疗躁狂及混合状态时，喹硫平剂量居中（如400-600mg/d，有时可用到800mg/d）；治疗精神分裂症时，喹硫平剂量较高（400-800mg/d，经常接近800mg/d）。如果患者已经罹患TD，减量或停药可能有帮助。三、尝试停用抗精神病药。TD是个体对抗精神病药的一种延迟反应，风险随着暴露时间的增加而升高。对于一些精神分裂症患者而言，减停抗精神病药可能并不明智；然而，对于一些使用抗精神病药增效治疗心境障碍的患者，停用抗精神病药则值得考虑。当双相障碍或抑郁症患者康复后，如果病情稳定至少6个月，我会尝试缓慢减停抗精神病药，每1-2周减量一次。一项纳入159名躁狂发作康复患者的研究显示，这个方法安全有效：病情稳定6个月后停药，与病情稳定1年后停药，患者的状况同样良好。四、避免使用抗胆碱能药物治疗TD。使用抗胆碱能药物（如苯托品）治疗TD是一个常见的临床误区。苯托品可缓解抗精神病药所致帕金森征，但却会恶化TD。此类药物还可导致显著的认知问题，后者可能比肌肉僵硬更麻烦。帕金森征的表现可能类似TD，同时也是TD的高危因素，但两者的治疗方法是不同的。五、TD不再无药可治。如果无法停用抗精神病药，则可以考虑正面对抗TD。严重的TD可对患者造成痛苦及病耻感，损害进食、语言甚至呼吸功能。目前有两种药物获FDA批准治疗TD，即valbenazine和deutetrabenazine。两种药物的风险及治疗获益相仿，均衍生自tetrabenazine，一种上世纪七十年代早期即用于治疗TD的VMAT2抑制剂。表1 两种获FDA批准治疗TD的药物对比使用上述药物时，可在达到治疗剂量后持续用药6周，观察TD症状的变化。若有改善，则可能需要伴随抗精神病药治疗而长期使用，否则TD症状可能在停药后1个月内反弹。六、熟悉超说明书治疗TD的药物。VMAT2抑制剂通过TD的其中一种潜在机制发挥疗效——多巴胺D2受体超敏。基础研究显示，TD同时存在其他通路，而一些治疗手段或可通过作用于这些通路改善TD，但未正式获批。其中，证据最强的一些药物总结如表2。表2 部分超说明书治疗TD证据相对充分的药物这些药物作用于谷氨酸能亢进（金刚烷胺），神经毒性（银杏叶提取物），或稳定多巴胺囊泡（左乙拉西坦）。与抗精神病药联用时，金刚烷胺还可带来体重下降的额外获益。左乙拉西坦的证据相对少一些，但我个人有使用成功的经验。七、可更换抗精神病药。如上所述，氯氮平诱发TD的风险在第二代抗精神病药中最低，但第二名仍有争议。大部分文献认为，喹硫平可能正是这个第二名，但也仅仅是理论推演——与氯氮平类似，喹硫平的D2受体占有率较低，锥体外系反应风险也较低，而D2受体占有率高及治疗早期出现锥体外系反应都是TD的高危因素。然而，一项2018年发表于顶级期刊World Psychiatry、纳入了52项头对头研究的meta分析对这一观点提出了质疑；该研究显示，喹硫平是TD风险最高的第二代抗精神病药，而氯氮平之后真正的第二名和第三名分别是D2受体部分激动剂阿立哌唑和另一种平类药物奥氮平。因此，使用喹硫平治疗原发性失眠之前，务必认真考虑一下。结论TD症状可能很隐匿，容易漏诊。此外，即便体征在外人看来已经很明显，患者本人也可能加以否认。定期使用异常不自主运动量表（AIMS）是早期捕捉TD的最佳手段，而早期干预则是阻断神经毒性、避免TD迁延为永久性、难治性的关键。

迟发性运动障碍的临床表现口-舌-咽（BLM）三联症的出现常常是迟发性运动障碍的特征性症状，但并非都是有一定规律的发展，舌的蠕动可能是最早的的体征，但有时舌运动异常是很微弱的，而其他面部体征则表现较为明显。迟发性运动障碍临床表现可归纳为以下几个方面。1、脸面部的异常患者的舌运动可见“bon bon”征，（既伸舌鼓起面颊），伸舌成喇叭状或不规则的急伸。口唇部有噘嘴，皱唇，吹气样以及张口，磨牙动作。脸部表情常见抽动，扮鬼脸，不规则抬眉等且伴有吞咽困难。2、颈布异常颈部的前后、侧倾，斜颈。3、躯干部位单侧张力障碍（比萨征）中轴性多动。4、上肢耸肩，碗部的舞蹈样动作。5、下肢不宁腿，踝旋转，跺脚等迟发性运动障碍的治疗本病治疗较为困难，偶见自发缓解者。一般须逐渐停服抗精神病药物，服用单胺类神经递质耗竭剂如利血平0.25mg，逐渐增至2－4mg/d，或丁苯喹嗪12.5mg，逐渐增至200mg/d。卡马西平、巴氯芬、锂剂、氯硝西泮和阿普唑仑等可能对个别病例有用。需继续治疗的精神病患者可用氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹迪平等代经典抗精神病药。多巴胺受体拮抗剂如氟哌啶醇和酚噻嗪类可抑制这种异常动作，但可加重潜在疾病，因此不推荐应用。本病的治疗重在预防，迟发性运动障碍多为不可逆性损害，而且治疗较为困难，预防它的发生十分重要。1、尽可能缓慢加药，尽量避免长期或大剂量应用抗精神病药；2、避免两种或两种以上抗精神病药的联合应用；3、尽量少用或不用抗帕金森症的药物；停用或更换抗精神病药时，应逐渐减量，而不要骤然停药；4、年老体弱或伴有脑器质性、糖尿病病变者，应给予最低剂量；非必要时不用或少用抗胆碱能药；5、早期发现早期治疗，一旦出现症状应将抗精神病药减量或换用其它药，必要时停药。