迟发性运动障碍

迟发性运动障碍是一种持续性、不可逆的运动障碍，对患者生活质量及日常功能等多方面造成严重影响，正确认识TD并进行规范化治疗意义重大。1、定义迟发性运动障碍（tardivedyskinesia，TD）是与长期使用抗精神病药（antipsychoticdrugs，APD）等多巴胺受体阻滞剂（dopaminereceptorblockingagents，DRBA）相关的一种潜在致残性疾病。，也被称为迟发性综合征（tardivesyndrome，TS）。TD是一种隐匿性，复杂性和潜在破坏性的医源性并发症，对相当一部分脆弱患者产生影响。1952年，第一个抗精神病药物氯丙嗪问世；1957年，Schonecher首次报道使用氯丙嗪的患者2～8周后出现口唇不自主运动；1960年，Kruse第一次详细描述了迟发性运动障碍的临床特征；1964年，Faurbye首次使用迟发性运动障碍“tardivedyskinesia”这一术语及其同事在描述多巴胺受体阻滞（DRBAs）后延迟出现的、持续性、节律性、刻板性运动。TD出现之初，人们认为是一种罕见的抗精神病药物反应，但后来发现其致残性不亚于精神疾病本身时才引发关注。我国从80年代开始重视TD。2、病因除APD导致TD外，还有抗抑郁药、抗组胺药、锂剂、甲氧氯普胺、含利舍平成分的降压药、钙通道阻滞剂（calciumchannelblocker，CCB）等药物引起TD的病例报道。TD是使用多巴胺受体阻滞剂相关的药物所引起的一种多动性运动障碍，其危险因素还包括患者因素、疾病因素和治疗因素，尤其与治疗药物的暴露时间和累积剂量相关。3、流行病学流行病学研究表明，TD是一个很常见问题，与除氯氮平外几乎所有DRBAs相关。TD的早期研究估计，暴露于DRBAs的患者的患病率为24％至56％，平均接近20％至30％。典型的（第一代）抗精神病药物，服用5年后TD风险估计为32％，15年后为57％和25年后为68％。最初的研究显示非典型（第二代或第三代）抗精神病药物似乎与较低的TD风险相关（13.1％vs32.4％）；但是，后来的研究并未证实这些发现。文献报道服用第一代抗精神病药（FGAs）患者TD年发病率6.5%；服用第二代抗精神病药（SGAs）患者TD年发病率2.6%。一项针对908例长期服用APD的精神病患者进行的前瞻性研究发现，TD的累积发病率在第1年为5％，第5年为27％，第10年为43％，20年后为52％，表明TD发病率随APD使用时间的延长而增加。Carbon等对41项关于典型和非典型APD的研究进行荟萃分析发现，所有精神病患者的TD平均患病率为25.3％，与高患病率相关的因素包括APD种类（典型APD的患病率为30％，非典型APD的患病率为20.7％）、精神病持续时间、急性锥体外系不良反应史。TD最主要的危险因素是年龄，在服用APD的老年患者中，1年后TD的发病率约为26％，3年后约为60％，显著高于年轻患者。2021年，国内一项纳入901例精神分裂症患者的研究显示，中国人群TD发病的危险因素包括男性、高龄、低文化程度、吸烟史、高住院频率和长病程。4、临床表现（DSM-5）迟发性运动障碍一般是舌头、下脸庞和下颌，以及四肢（但有时涉及咽、隔肌或躯干的肌肉）不自主地徐动或舞蹈样运动（至少持续数周），发生与至少使用数月的神经阻滞剂药物有关。症状可能会在老年人用药后的较短时间内出现。在一些患者中，这种类型的运动，可能会在神经阻滞剂药物撤药后，或改变或减少剂量后出现，在这种情况下，此疾病称为神经阻滞剂戒断—急性运动障碍。因为戒断—急性运动障碍通常在时间上是有限的，即持续少于4—8周，运动障碍持续存在超过此时间段则被考虑为迟发性运动障碍。迟发性综合征涉及其他类型的运动问题，如肌张力障碍或静坐不能（迟发性肌张力障碍、迟发性静坐不能），其区别在于它们在治疗过程的晚期出现，可能持续数月到数年，即使是在神经阻滞剂撤药或剂量减少的情况下。TD会影响患者多个维度的功能。TD对患者的生活自理能力、进食能力、日常语言交流、社交活动、劳动生产力等多方面均会造成影响，约90.9%的患者因患TD而产生强烈的病耻感。TD还可增加患者的痛苦体验，影响患者原发疾病的预后，甚至增加患者的死亡率。TD并发症包括舌咬伤、口腔粘膜糜烂、不能佩带假牙、食物从嘴里流出、吞咽困难、呼吸困难，躯干四肢的不自主运动导致体重减轻及骨折。5、诊断与鉴别诊断（1）Schooler-Kane标准至少3个月间断或不间断抗精神药物服药史；经AIMS评估，表现为至少1个部位的中度到重度不自主运动（AIM≥3分），或者至少2个部位的轻度不自主运动（AIM≥2分）。排除其他可能导致不自主运动疾病。Schooler-Kane标准已被临床广泛接受和使用。两种特殊表现形式迟发性肌张力障碍：儿童及成人皆可发生，其不自主运动表现为快速、重复的刻板运动，类似扭转性肌张力失调或扭转痉挛，可持久存在。急性戒断综合征：于突然停用抗精神病药物时发生的不自主、飘忽性而非重复性的舞蹈动作，与小舞蹈病或Huntington（亨廷顿）病相似，多见于儿童，可自愈。在用抗精神病药物时逐渐减少剂量，可使得舞蹈动作逐渐消失。迟发性肌张力障碍（TardiveDystonia,TDt)诊断标准：(1）存在慢性肌张力障碍（持久的不自主的肌肉收缩、以致出现反复扭转动作或姿势异常）(2）肌张力障碍发生于应用抗精神病药物之时、或停药2月之内；(3）应排除其他继发性肌张力障碍（例如环境或外伤）的可能；(4）无肌张力障碍家族史。TDt的发病，与所用抗精神病药的剂量大小无明显关系，而与用药时间的长短显著有关。TDt较少，大约1~5%。TDt可以独立存在，或与TDk并存。TDt可以是局部的，也可涉及全身（殃及脸面、颈部、躯干、和一侧上肢或下肢），三分之二的病例表现为斜颈或颈部后仰；涉及躯干时表现为角弓反张或扭转痉挛。有些病例的症状在主动动作时减轻。有些病例却在主动动作时出现（actiondystonia)；有的则持续出现，静息时也不减轻（persistentdystonia)。不论哪一种类型，睡眠时必然消失。（2）鉴别诊断TD应注意与引起不自主运动的原发性疾病包括：亨廷顿病、Wilson‘s病、缺齿性运动障碍、Meige综合征等相鉴别。6、治疗TD管理和治疗难度大，预防至关重要，氘丁苯那嗪是一线治疗药物，对于氘丁苯那嗪禁忌或治疗效果不佳者可考虑选择二线治疗药物，主要包括氯硝西泮、金刚烷胺和银杏叶提取物。除此之外，肉毒毒素局部注射和GPi-DBS也有助于改善TD患者症状。未来研究可向长期服用APD的精神病患者中早期引入VMAT2抑制剂，关注其疗效及进展。（1）氘丁苯那嗪2017年4月氘丁苯那嗪获得FDA(美国食品药品监督管理局)批准，是FDA首次批准的氘代产品。目前，该药已经在美国和中国两个国家获批，获批适应证包括与亨廷顿病有关的舞蹈病以及成人TD。氘丁苯那嗪是丁苯那嗪的同位素异构体，其中6个氢原子被氘原子取代，结构稳定性的增加可降低药物代谢速率，延长半衰期并使Cmax更稳定：并提高耐受性。氘丁苯那嗪主要循环代谢产物α-二氢丁苯那嗪（α-HTBZ）和β-HTBZ是囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2）的可逆性抑制剂，可导致突触囊泡单胺类物质摄取的减少和单胺储存的耗竭；减少突触前神经元中的多巴胺水平，导致更少的神经元向突触后神经元传递信号，减少了异常的不自主运动，减轻TD症状。该药获得2018年美国神经病学学会（AAN）指南A级推荐，并且已于2020年12月成功进入我国国家医保目录（NRDL）。氘丁苯那嗪有望为TD患者带来长期获益，改善患者生活质量。迟发性肌张力障碍可考虑肉毒杆菌毒素或苯海索，对于其他治疗方法难以治愈的致残症状可考虑使用深部脑刺激或电惊厥疗法。（2）银杏叶银杏叶数据有限，但157名中国精神分裂症患者的银杏叶提取物（EGb-761）近期随机对照试验（RCT)显示，TD症状明显改善（51.3%，未处理组5.1%)。由于上述发现，AAN建议EGb-761的试验可能有助于治疗TD(B类推荐）7、预后TD曾被认为是不可逆的，后来这种说法逐渐得到纠正，因为有众多研究结果显示TD有不同程度缓解。Smith等综合5篇文章的97例TD患者，计算出缓解率为63.3%，与本研究结果相近。王喜喜，万新华回顾分析10年间北京协和医院神经科的113例TD患者的随诊资料，发现TD具有一定的可逆性，约60%的患者预后良好。预后不良的独立危险因素包括合并高血压，FGAs、CCB、氟哌噻吨美利曲辛引起的TD。其中合并高血压这一危险因素可能与用药因素的混杂有关，需要进一步研究。合理的使用多巴胺受体阻断剂是预防迟发性运动障碍，减轻疾病负担，改善生活质量和维持缓解的关键。国际指南共识为预防、管理及规范化诊疗TD提供了重要的依据。预防方面，应在抗精神病药物治疗期间监测TD的发生；例如，对于接受抗精神病药持续治疗的患者，至少每年进行一次TD评估；诊断评估方面，应进行全程、全面评估，如借助异常不自主运动量表（AIMS）进行早期识别与评估；治疗方面，氘丁苯那嗪获治疗TD的A级推荐。参考文献：1.王喜喜，万新华.迟发性运动障碍患者113例预后影响因素分析.中华神经科杂志,2023,56(2):164-1702.HassaanH.Bashir,MD,JosephJankovic,TreatmentofTardiveDyskinesia,https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.0043.陆颖,孙杨，朱丽萍.迟发性运动障碍的机制和治疗进展[J].精神医学杂志.2017;30(3):237-240

简称TD的迟发性运动障碍作为一种抗精神病药导致的恶性不良反应所引起的后果非常严重，因此导致的致残性和持续终生的运动障碍远远超过精神疾病本身。然而许多TD早期诊断率并不高，常常和另外一种称为EPS（锥体外系反应）的运动系统不良反应混淆，特别是对一些老年人以及涉及纹状体部位DA受体敏感性患者，在治疗早期，甚至早至1月就可能出现TD，而并不像定义阐述的半年至一年。如果在治疗开始不久就出现可疑TD而难以确定时，我发现一种方法很有效，在治疗指南上规定TD治疗严禁使用抗胆碱药物。因为TD本身就是因为DA受体的超级敏感性形成，这个时候用抗胆碱治疗，进一步削弱乙酰胆碱对DA的抑制，使DA的功能更强，敏感度更好，会加重TD。这个规定绝对是金科玉律，但是反过来想一下，对于早期的TD我们为何不利用它一下，反其道而行之，通过短期的观察性治疗如果发现抽动加重，TD典型化，可以迅速明确TD而更改治疗方案，即“TD的诊断性治疗”。

迟发运动障碍的致残性是精神药物中非致死性不良反应中最严重的一种，仅从治疗角度看包括两种，第一，措辞含糊的治疗。第二，标准治疗。第一个治疗方案在中国更广泛，但能显示出来的疗效真的......(和谐)，包括各种不疼不庠的，，，......,这里不说了，怕误导读者，反正我从来不用这些药物处理TD。第二种是有确切疗效的TD标准治疗，也是目前唯一治疗方案------氘丁苯那嗪，作用机制是通过抑制前膜内囊泡膜转运体V2，对TD的治疗非常有效，但有些患者对此的副作用可能会影响到药物的广泛使用。为何强调标准治疗，因为治疗中一旦发生TD必须非常快速的确诊及治疗，越早效果越好，但现实中很大一部分没有被及时诊断，更倒霉的是病情加重后终于被确诊后开始了一系列的方案一的骚操作，结果就那个了（和谐）。国内用的氘丁苯那嗪是AnestaLLC公司的Austedo，进口原研药。Dr.孙玉涛------药物治疗是精神科的基石，精神药物可以改变先天异常的神经结构，达到真正的精神康复。

TD是精神科药物常见而可怕的不良反应，出现风险随抗精神病药物服用时间持续而增加，最快在三个月左右就可以出现，慢一些的在服用半年或1年以后出现。由于长期服用具有抗DA作用的药物，突触后膜上的DA受体，尤其是DA2受体被阻断，这种阻断带来的好处是降低中脑边缘区DA功能，减轻或消除妄想症状，但长期的阻断使后膜受体密度增加，对DA敏感度升高，这也是人体的一种保护性改变，但这种改变会带来患者锥体系统之外的运动功能异常，出现以面部不规则抽动为主的异常肌肉运动，包括典型的口-舌-颊症状。一旦出现TD，首先必须停药，并换用同样具有抗精神病作用的不引起或极少引起TD的药物，同时使用各种改善细胞功能的药物处理。今天介绍的VE维生素E是其中一种方案，VE包括a,b,r，德尔塔四种，以aI活性度最高，在细胞膜中活性高，具有脂溶性抗氧化作用和自由基消除作用，消除突膜后膜脂质自由基，改善长期药物阻滞带来的膜损害，在VC协同作用下功能更强，恢复后膜正常结构，受体敏感度降低。一旦发现TD，迅速处理，及时改善还是有可能逆转，如果延误时间稍长就会造成不可逆性改变。VE只有其中一种方案，还包括其它一些处理。后续更新。Dr，孙玉涛

迟发性运动障碍迟发性运动障碍（tardivedyskinesia，TD）可在意识清醒的状态下出现，是一种不能自行控制的，出现在面部、四肢或躯干的不正常的运动，长期服用抗精神病药物的患者更容易产生这种症状。正在服用以下药物的患者更应当注意是否出现了上述症状：1、抗精神病药物；2、止吐药；3、含利血平的降压药；4、抗帕金森病药物；5、抗惊厥药物等。目前关于这种疾病有多种假说，主流的是“多巴胺受体超敏假说”：通俗地说，就是大部分抗精神病药物，是通过阻止多巴胺受体结合多巴胺来治疗精神疾病，长期服用后，为了结合到相同数量的多巴胺，多巴胺受体的数目增多、密度增高和亲和力增强，更加积极地去结合多巴胺，表现为“超敏”的状态。如果您在长期（3个月以上）服药期间出现了以下症状，请及时到我科就诊：如频繁地眨眼、噘嘴；说话吐字不清楚；不受控制的咀嚼、吸气动作；肩膀耸动、脖子后仰或转动；手臂、手指或足部不受控制的运动等。

运动障碍，并不是单纯的运动不能（瘫痪），而是一个很大的概念。它包括帕金森综合征、僵直综合征，还包括震颤、肌张力障碍、舞蹈症、投掷症、手足徐动症等许多症状。一般来说，目前主要认为运动障碍的症状来自大脑深部结构的损害，最为典型的损害部位是基底神经节。大脑深部损害的原因，可能是神经变性（神经细胞逐渐的死亡），也可能是结构性的损伤（如脑积水、脑内占位性病变等）。除此以外，还有很多全身性的疾病，也会表现为运动障碍的症状。全身性的疾病导致的运动障碍，最常见的原因是感染性疾病、自身免疫疾病、副肿瘤综合征、代谢和内分泌疾病等。这可以涉及很多专业、很多科室，因此有时候排查起来并不是那么容易。然而，要识别和治疗潜在的全身性疾病，对于病人来说是很重要的，这可以从根本上改善神经系统的症状。相当于是“治本”而不是“治标”了。这也是运动障碍疾病中能够“治本”的一个重要方向。以下列出有运动障碍症状，但是是全身性疾病的常见病因，供医生排查：感染性疾病●Whipple病：眼-咀嚼肌节律性运动● 神经梅毒：帕金森综合征，舞蹈症● 中枢神经系统结核：震颤、舞蹈症、肌阵挛、肌张力障碍、帕金森综合征● 人免疫缺陷病毒感染：偏身舞蹈症、震颤、帕金森综合征、肌张力障碍● 弓形虫病：偏身舞蹈-偏身投掷症● 脑囊虫病：（罕见）帕金森综合征、偏身舞蹈症● 莱姆病：帕金森综合征● 链球菌感染：帕金森综合征、小舞蹈病（儿童）● 其他病毒感染自身免疫性疾病● 系统性红斑狼疮：舞蹈症、帕金森综合征（少见）● 干燥综合征：帕金森综合征● 抗磷脂抗体综合症：（罕见）帕金森综合征、舞蹈症● 桥本脑病：震颤、共济失调、肌阵挛● 僵人综合症：脊柱前凸、共济失调● 神经白塞病：舞蹈症、共济失调● 乳糜泻：共济失调、帕金森综合征、舞蹈症副肿瘤疾病● 抗Yo抗体：共济失调、震颤● 抗NMDA受体抗体脑炎：肌张力障碍、口面运动障碍、投掷症、肌节律性运动● 抗Amphiphysin抗体：僵人综合征（脊柱前凸、肌肉强直、共济失调）● 抗Hu抗体：肌张力障碍、舞蹈症、震颤、帕金森综合征● 抗CV2抗体：舞蹈症、肌张力障碍、共济失调● 抗Ma1/Ma2抗体：帕金森综合征● 抗VGKC抗体：肌阵挛● 抗Tr抗体：共济失调● 抗Ri抗体：肌张力障碍、帕金森综合征（类似PSP）、斜视眼阵挛-肌阵挛● 抗VGCC抗体：共济失调代谢性疾病● 肝豆状核变性：肌张力障碍、共济失调、扑翼样震颤● 获得性肝脑变性：口颊舌运动障碍、帕金森综合征● 血色素沉着病：共济失调、震颤、帕金森综合征● 肾衰竭：姿势保持不能、不宁腿综合症、帕金森综合征（罕见）内分泌疾病● 非酮症性高血糖：偏侧舞蹈-偏身投掷征、姿势保持不能● 低血糖：阵发性舞蹈症● 甲状腺功能亢进症：震颤、舞蹈症● 甲状腺功能减退症：帕金森综合征● 甲状旁腺功能减退症：帕金森综合征、共济失调、震颤血液疾病● 红细胞增多症：舞蹈症● 舞蹈症-棘红细胞增多症：舞蹈症、进食性肌张力障碍●McLeod综合症：舞蹈症脂质体贮积症● 戈谢病：帕金森综合征、肌张力障碍中毒疾病● 一氧化碳：帕金森综合征● 镁帕金森综合征●MPTP：帕金森综合征● 麻黄碱：帕金森综合征● 二硫化碳：帕金森综合征● 氰化物：帕金森综合征、肌张力障碍、睁眼失用● 乙醇：共济失调、帕金森综合征● 铊：舞蹈症这样的列举，让我们对先前解释过的一类帕金森综合征，有更多的理解。一个简单的“感染”实际上背后还有很多可能性。帕金森综合征的病因参考资料：PoeweW,Djamshidian-TehraniA.Movementdisordersinsystemicdiseases.NeurolClin.2015Feb;33(1):269-97.

1.减少目前抗精神病药物剂量/如果是多药联合治疗则改为单药治疗/或者减缓加药速度。若有效，则以低剂量继续。2.疗效不佳时换用喹硫平/奥氮平（最低有效剂量），如果患者是难治性精神分裂症，可以换为氯氮平。3.疗效不佳时考虑低剂量普萘洛尔：30-80mg/天(起始量10mgTID)。需要注意哮喘、心动过缓、低血压等。4.疗效不佳时考虑低剂量(15mg)米氮平或米安色林(30mg)(5ht2a拮抗剂)。如果有效，没有禁忌症时则继续。5.疗效不佳时考虑一种抗毒蕈碱药物(如苯扎托品6毫克/天)，对疗效和认知和抗胆碱能不良反应风险的支持较弱，但在其他EPS存在时可能有效。如果有效则继续，但需在几个月后尝试撤药。6.疗效不佳时考虑赛康定16mg/日。若有效，在没有禁忌症的条件下继续。7.疗效不佳时考虑苯二氮卓类药物，地西泮最大量15mg/日，氯硝西泮0.5-3mg/日。若有效则继续，在2-4周后考虑缓慢撤药。8.疗效不佳时考虑可乐定0.2-0.8mg/日，如果耐受则继续，缓慢撤药。抗精神病药物不良反应之EPS· 常与剂量相关，氯氮平、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑被认为发生EPS的风险很低，但一旦发生，多为持续性的。· 从未使用过抗精神病药物的精神病患者也有可能出现EPS。· 当患者出现一种EPS症状时，他们很有可能出现其他症状。· 物质滥用增加了EPS出现的风险。· 静脉注射药物中，EPS出现最快几分钟，肌肉注射则需二十分钟左右及以上。迟发性运动障碍（TD）TD与更严重的认知障碍、更严重的精神病理和更高的死亡率有关。使用FGAs的患者TD的年度风险为3.7-12.5%，使用SGAs的患者TD的年度风险为1.7-4.8%，发生TD的风险可能与D2受体占用程度有关(占用程度越大，风险越大)。多巴胺部分激动剂(如阿立吡唑)可能有最低的TD发生率。在从未服用过药物的首发精神分裂症患者和已确诊的精神分裂症患者中也观察到了TD。——《正念生活：心理医生教你摆脱焦虑的折磨》

对部分患者来说，长期服用抗精神病药物，尤其是第一代抗精神病药（又被称为经典抗精神病药，如氟哌啶醇、奋乃静等）后可能引起多种不良反应，其中对神经系统的不良反应包括急性肌张力障碍、迟发性运动障碍（TD）、迟发性肌张力障碍、帕金森综合征、静坐不能、恶性综合征（NMS）等，首先让我们一起来认识一下前三个障碍：急性肌张力障碍：常出现于高效价第一代精神病药物使用后的第一周，40岁以下男性患者风险较高，常引起颈部、面部、口舌、背等部位的肌肉发生急性肌强直和震颤，严重时甚至可引起关节脱臼、喉部痉挛而阻塞气道，偶尔也会引起吞咽困难。抗胆碱能药物（如苯扎托品注射液2mg）可用于肌张力障碍的快速缓解，如果效果不佳，可试用苯二氮卓类药物（如劳拉西泮注射液 1mg），根据患者的病情可以多次用药控制。迟发性运动障碍：长期服用第一代精神病药物的50岁以上的女性更容易发生，表现为面部、颈部、口舌、四肢末端、躯干等部位的肌肉组织发生不自主的运动，例如早期可出现咀嚼、伸舌、鼓舌（舌头推动面颊或嘴唇）、咂咬嘴唇、做鬼脸等动作，还可有像舞蹈一样的不自主的肢体动作。迟发性运动障碍也可出现在停用或减药期间（停药或减药过快），这时需要缓慢减药，必要时还要恢复一定剂量的药物，再试行缓慢减药；使用第一代药物的患者要换用第二代精神病药（奥氮平、利培酮、喹硫平等）。对于有痴呆、严重脑外伤、精神发育迟缓、高龄患者慎用精神病药物，尤其是避免使用第一代抗精神病药。可以试用维生素E、盐酸异丙嗪或银杏叶提取物片等，但缺乏循证医学证据；最好避免使用抗胆碱药物（如盐酸苯海索等）。迟发性肌张力障碍：主要表现为身体不同部位的肌强直和震颤，但发作时间相对延迟，多出现于长期服用药物后，症状与迟发性运动障碍多有重叠，治疗效果不佳，最好以预防为主。

作者：Chris Aiken博士，美国维克森林大学（以下仅代表作者个人观点）上世纪九十年代起，第二代抗精神病药陆续进入精神科临床。当时有一种乐观的想法：这些药物有望消灭甚至治疗迟发性运动障碍（TD）。毕竟，这些药物以氯氮平为原型研发，而迄今为止氯氮平仍是TD风险最低的抗精神病药。然而，这种美好的愿望被现实击碎了——Meta分析显示，使用第二代抗精神病药时的TD年发病率为2.6%；这意味着使用此类药物10年后，每4名患者中就会有1人罹患TD。这一比例的确比第一代抗精神病药低（后者为每2人中有1人），但也不能令人满意。此时，以下手段有助于防治TD——一、重点关注TD高危人群。TD风险在50岁后攀升：使用第二代抗精神病药时，老年人的TD年发病率为年轻患者的2倍以上（7% vs. 2.6%）。心境障碍的诊断也可使TD风险升高近一倍。以下特征也提示，你的患者属于TD高危人群：治疗早期出现锥体外系反应（EPS），糖尿病，物质滥用史，HIV阳性，脑外伤，女性，非裔美国人。二、使用最低有效剂量，缩短用药时长。抗精神病药治疗时长及剂量是TD最主要的两个高危因素。使用最低有效剂量绝非空话，同时需要考虑到适应证因素。例如，治疗双相障碍及抑郁症时，喹硫平剂量较低（如150-300mg/d）；治疗躁狂及混合状态时，喹硫平剂量居中（如400-600mg/d，有时可用到800mg/d）；治疗精神分裂症时，喹硫平剂量较高（400-800mg/d，经常接近800mg/d）。如果患者已经罹患TD，减量或停药可能有帮助。三、尝试停用抗精神病药。TD是个体对抗精神病药的一种延迟反应，风险随着暴露时间的增加而升高。对于一些精神分裂症患者而言，减停抗精神病药可能并不明智；然而，对于一些使用抗精神病药增效治疗心境障碍的患者，停用抗精神病药则值得考虑。当双相障碍或抑郁症患者康复后，如果病情稳定至少6个月，我会尝试缓慢减停抗精神病药，每1-2周减量一次。一项纳入159名躁狂发作康复患者的研究显示，这个方法安全有效：病情稳定6个月后停药，与病情稳定1年后停药，患者的状况同样良好。四、避免使用抗胆碱能药物治疗TD。使用抗胆碱能药物（如苯托品）治疗TD是一个常见的临床误区。苯托品可缓解抗精神病药所致帕金森征，但却会恶化TD。此类药物还可导致显著的认知问题，后者可能比肌肉僵硬更麻烦。帕金森征的表现可能类似TD，同时也是TD的高危因素，但两者的治疗方法是不同的。五、TD不再无药可治。如果无法停用抗精神病药，则可以考虑正面对抗TD。严重的TD可对患者造成痛苦及病耻感，损害进食、语言甚至呼吸功能。目前有两种药物获FDA批准治疗TD，即valbenazine和deutetrabenazine。两种药物的风险及治疗获益相仿，均衍生自tetrabenazine，一种上世纪七十年代早期即用于治疗TD的VMAT2抑制剂。表1 两种获FDA批准治疗TD的药物对比使用上述药物时，可在达到治疗剂量后持续用药6周，观察TD症状的变化。若有改善，则可能需要伴随抗精神病药治疗而长期使用，否则TD症状可能在停药后1个月内反弹。六、熟悉超说明书治疗TD的药物。VMAT2抑制剂通过TD的其中一种潜在机制发挥疗效——多巴胺D2受体超敏。基础研究显示，TD同时存在其他通路，而一些治疗手段或可通过作用于这些通路改善TD，但未正式获批。其中，证据最强的一些药物总结如表2。表2 部分超说明书治疗TD证据相对充分的药物这些药物作用于谷氨酸能亢进（金刚烷胺），神经毒性（银杏叶提取物），或稳定多巴胺囊泡（左乙拉西坦）。与抗精神病药联用时，金刚烷胺还可带来体重下降的额外获益。左乙拉西坦的证据相对少一些，但我个人有使用成功的经验。七、可更换抗精神病药。如上所述，氯氮平诱发TD的风险在第二代抗精神病药中最低，但第二名仍有争议。大部分文献认为，喹硫平可能正是这个第二名，但也仅仅是理论推演——与氯氮平类似，喹硫平的D2受体占有率较低，锥体外系反应风险也较低，而D2受体占有率高及治疗早期出现锥体外系反应都是TD的高危因素。然而，一项2018年发表于顶级期刊World Psychiatry、纳入了52项头对头研究的meta分析对这一观点提出了质疑；该研究显示，喹硫平是TD风险最高的第二代抗精神病药，而氯氮平之后真正的第二名和第三名分别是D2受体部分激动剂阿立哌唑和另一种平类药物奥氮平。因此，使用喹硫平治疗原发性失眠之前，务必认真考虑一下。结论TD症状可能很隐匿，容易漏诊。此外，即便体征在外人看来已经很明显，患者本人也可能加以否认。定期使用异常不自主运动量表（AIMS）是早期捕捉TD的最佳手段，而早期干预则是阻断神经毒性、避免TD迁延为永久性、难治性的关键。