胆管癌

该患者来源于院外会诊，张继红医生在该院参加了术前多学科会诊和手术。4个多月前，一男性56岁病人，经CT、MR等影像学检查和病理活检确诊为胆管细胞癌，瘤体巨大，长径超过10厘米，且伴门静脉左支癌栓形成和

胆管癌是一类起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，根据其解剖部位可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和肝外胆管癌。胆管癌病因复杂、起病隐匿、症状不典型，大多数患者确诊时往往已处于局部晚期或发生远处转移。因此胆管癌治疗相对困难，临床预后差。超过80%的患者在确诊后1年内死亡，5年生存率仅约5%左右。手术是唯一可以根治胆管癌的治疗手段，但要考虑肿瘤是否侵犯周围血管和淋巴结。事实上仅有约10%的患者归属于早期肿瘤而能够接受根治性手术切除。对于不能手术的局部晚期或伴有远处转移的胆管癌，维持性化疗是其主要的治疗方式。胆管癌传统的化疗方案是GP方案，即“吉西他滨+顺铂”的联合用药方案。因为顺铂有肾毒性方面的担忧，可以将顺铂更换为奥沙利铂，称之为GEMOX方案，疗效相似。随着免疫药物来到肝胆肿瘤的临床治疗，免疫治疗已被证实可以明确延长胆管癌病人的总体生存期。TOPAZ-1研究结果证实了在吉西他滨+顺铂联合化疗的基础上，增加PD-L1抗体（度伐利尤单抗，商品名英飞凡）治疗，可以进一步增加疗效。因此目前普遍的一线治疗选择应该是“GP方案+度伐利尤单抗”联合治疗。另外，在上述的方案的基础上联合使用小分子靶向药物仑伐替尼，被证实可以更好的控制肿瘤，但尚需要一个大型的随机对照研究来证实这个方案的对患者总体生存率的疗效以及安全性。对于体力情况足够好的患者，也可以尝试“GP化疗+仑伐替尼+PD-1抗体免疫治疗”这样高强度的治疗方案。如果一线治疗效果不好，可以考虑做基因检测或者分别检测几个有意义的靶点，对于胆道肿瘤而言，目前有意义的靶点分别是：•微卫星不稳定/错配修复基因缺陷，可以单独使用PD-1/PD-L1抗体；•FGFR2融合或重排，可以使用培米替尼（pemigatinib）。试验结果显示，在携带FGFR2基因融合或重排的患者中，pemigatinib的单药治疗使患者达到35.5%的客观缓解率（ORR），中位持续缓解时间（DOR）达到7.5个月，中位总生存期（OS）为21.1个月（数据截止时，OS尚不成熟，14.8～未达到）。•HER2扩增或者高表达：胆囊癌和肝外胆管癌的HER-2阳性比例可以达到10-20%，因此HER2是这些肿瘤治疗的重要靶点。近年来相继有多项研究证明在吉西他滨和含铂化疗中加入抗HER2单抗或是可行的。2023年11月JCO在线发表的TAB试验研究结果显示，晚期胆管癌病人接受GP方案化疗联合HER2单抗曲妥珠治疗，中位OS为9.96个月（95%CI：9.25-10.66），6个月OS率和12个月OS率分别为81.1%（95%CI：72.9-90.3）和39.1%（95%CI：27.3-0.9）。与HER2阳性胆道癌治疗的历史数据相比，GP联合曲妥珠单抗改善了PFS的主要终点，在这部分患者中展现出良好的抗肿瘤活性。•IDH1突变，可以使用Tibsovo（艾伏尼布，ivosidenib片剂）。最新试验结果显示，与安慰剂组相比，Tibsovo治疗组达到无进展生存期（PFS）的主要终点，将患者疾病进展或死亡风险降低63%。此外，Tibsovo也改善了患者的总生存期（OS）。Tibsovo治疗组中位OS为10.3个月，安慰剂组中位OS为7.5个月。

对于不能手术治疗的肝癌或者胆管癌（包括肝内胆管癌、胆囊癌、肝外胆管癌）病人，免疫治疗已然成为这些病人药物治疗的主要策略。有越来越多的肝癌或胆道肿瘤病人正在接受PD-1/PD-L1抗体治疗。目前多种PD-1/PD-L1抗体已经获批了肝细胞癌的适应证，还有一些PD-1/PD-L1药物在胆管癌的大型临床研究中显示出了良好的治疗作用。PD-1抗体可以为肿瘤病人带来独特的治疗作用，但是它的副作用也不能小觑。在一个正常的免疫环境种，我们的T淋巴细胞可以识别异常的细胞，包括肿瘤细胞，从而实现对肿瘤细胞的打击，而对正常的细胞保持惰性状态。但是在肿瘤的病人的免疫环境中，这种T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别机制被破坏，T淋巴细胞对肿瘤细胞实施打击的作用位点被屏蔽。PD-1/PD-L1抗体的治疗机理在于预先封闭肿瘤细胞或者T细胞可能被屏蔽的位点，重新激活T淋巴细胞识别和打击肿瘤细胞的活性。对于极少数的病人来说，PD-1/PD-L1抗体的应用可能过度的激发了T淋巴细胞的活性，从而使T淋巴细胞不能识别正常细胞，不能保持对正常细胞的惰性，而错误的发动了对正常细胞的打击，从而带来副作用。尽管这样的副作用的发生率很低，但是一旦发生，由于PD-1/PD-L1效用的长效性和拖尾效应，可能带来难以治疗的副作用。因此，在治疗过程中，医生和病人都不能掉以轻心。※肝功能损伤。由于PD-1/PD-L1的免疫靶点的屏蔽作用，T淋巴细胞错误的对正常的肝细胞实施了打击，造成了免疫性的肝炎。免疫性肝功能损伤初起时往往没有明显的症状，主要表现为肝功能化验时肝脏转氨酶的升高。肝功能损伤也可以进展到很严重的地步，出现了黄疸、腹水等严重症状。所以每次在治疗前，我们都要求病人化验肝功能，确定了肝功能没有问题，才能继续用药。※甲状腺功能亢进或者减低。免疫治疗带来的甲状腺功能异常同样是由于T细胞对甲状腺细胞的错误打击导致的。在疾病初期，甲状腺被免疫细胞破坏，甲状腺素释放到血液里，可以引起甲状腺功能亢进的表现。大部分病人在这个时期没什么特殊症状。甲状腺被破坏到一定程度，病人就会表现出甲状腺功能减低，可能会出现乏力、厌食等表现，这时候需要检测血甲状腺素，如果甲状腺素水平明显降低，需要补充优甲乐。※心肌炎。这个副作用的发生率非常低，但一旦发生，后果可能非常严重。心肌炎同样是由于T细胞对心肌细胞的错误打击造成的。免疫性心肌炎病人早期并没有明显的症状，如果病人刚好在复查周期内，医生可以发现病人心肌酶的异常升高，到后期，由于大量的心肌细胞被破坏，正常的心功能难以维持，病人出现了胸闷、心慌、气急等症状，这时候治疗已经很困难了，甚至可以导致死亡。文献报道，免疫性心肌炎的死亡率甚至达到了近一半。因此在治疗过程中我们要求病人反复的做“心肌酶谱”的检查，一旦出现了心肌炎的早期表现，需要及时停药、及早使用激素治疗。※肺炎。肺泡细胞同样是免疫细胞错误打击的目标。免疫性肺炎病人早期会出现胸闷、气急的症状，需要做一个胸部CT，排除是不是有免疫相关性肺炎。似出现了这个副作用的话，需要求助有经验的专科医生。※肠炎。主要表现为腹泻。由于肠粘膜细胞数量多分布面积广，所以一旦被免疫细胞破坏，可以引起严重的肠道功能紊乱，主要表现为腹泻或者便血。而且由于肠道微生态的复杂性，免疫机制更加复杂，治疗会更加困难。总体而言，与传统化疗和靶向治疗相比，PD-1/PD-L1抗体治疗的副作用发生率要低很多，但是一旦发生，就可能带来严重的后果。因此在治疗初起时我们会更谨慎的推荐使用PD-1/PD-L1抗体。在治疗过程中，我们会严密的监测病人各种消化腺体，内分泌腺体功能的变化，以期早期发现和早期治疗PD-1/PD-L1抗体带来的副作用。

今天上午一病友复诊：3年多的胆管癌，不容易，因为胆囊癌是比肝癌、胆管癌甚至胰腺癌恶性程度更高的恶性病变。该同志体检发现胆囊占位和左肝外叶结石，找到了我，3年前行腹腔镜胆囊癌根治术十左肝外叶切除，术中规

肝门部胆管癌（特别是IV型）由于局部解剖复杂，手术难度来自两个方面，一是切除，二是切除后胆管断端较多，消化道重建复杂！本例IV型患者，肿瘤180度包绕门静脉，侵犯右肝动脉，行围肝门切除后5个胆管残端，胆管成型后行胆肠吻合。

是一个71岁男性患者，2021年7月就诊，就诊时肝中叶大肝癌10978mm，伴腰椎多发骨转移（图1）；肺部多发小结节，不除外转移。腰椎做了活检和骨水泥治疗，病检考虑肝癌骨转移；肝组织行穿刺活检，考虑肝内低分化胆管细胞癌。分期较晚，无法根治性切除。患者年龄较大，家属拒绝化疗，遂行靶向+免疫联合治疗4个周期，肿瘤明显缩小（109mm缩小至53mm）（图2）；肿瘤标记物明显下降，均下降至正常（图3）。但患者第4次治疗后出现心肌酶明显升高，考虑免疫治疗所致的免疫性心肌炎（图4），治疗后逐步好转，后单用靶向治疗维持。每个患者均有特殊性，具体治疗指征和方式请咨询专科医生。

目前，癌症还是人类未完全攻克的医学难题。一方面，多数患者发现已经是晚期，整体治疗效果不佳。另一方面，即使发现是早期，甚至切除的很干净，也存在一定比例的复发。因此，大家都谈癌色变。整体来说，对于胆囊癌胆管癌，除非极早期，均推荐术后行辅助治疗，以降低复发率，尤其是存在复发高危的因素，包括：肿瘤大、侵犯广、恶性程度高、血管神经侵犯、切缘很小甚至切缘阳性等。明确可降低术后复发的方式包括：1、全身化疗，可明确降低复发率，但整体有效率低，且多数人副作用明显，适用于术后恢复良好的患者。2、免疫治疗，目前，已经明确该治疗对无法手术切除的胆囊癌胆管癌有效，大概率也可以降低术后复发率。3、靶向治疗，全世界的相关指南均推荐切除标本行基因检测，以发现是否有突变的靶点。大概30%的该类患者可以找到有效的靶向药物，从而大大提高疗效。而且随着科技的发展，会开发更多的药物，让越来越多的患者收益。其它还包括介入治疗，中医中药，免疫增强剂等，都对降低复发有一定的帮助。最后需要强调的是，即使经过术后辅助治疗，也不能保证一定不复发。因此，术后头2年需要定期复查。每个患者均有特殊性，具体治疗指征和治疗方式请咨询专科医生。欢迎转发给有需要的亲人朋友。

前言退休前的谢女士曾是一名会计，光鲜亮丽地奔走在职场，展现职业女性的风采。两年前，刚跨过50岁的她突感腹胀，原以为只是春节一时高兴吃多了，可就诊后得到的结果却是胆管癌。心理科学告诉我们，要多给自己积极的暗示，乐观面对生活，才能保持良好的身体素质。对于谢女士来说，乐观的情绪来得简单又直接，那就是在疾病康复重生后的瞬间让人感到活着的喜悦。每一次身体的逐渐好转，就像对生命的一次小小礼赞。不管她处于治疗的哪一阶段，她在与肿瘤的抗争中始终努力保持乐观的心态。以下为患者视角讲述：腹胀不舒服，起初以为只是吃多了No.1我有一个温暖的三口之家在忙碌了半辈子后开启了自己幸福的退休生活在浦东，我和先生、女儿经营着这个温馨的小家。似乎一切是那么的安稳平和，但一张肿瘤诊断书却打破了这片平静的湖面。2021年春节，我和家人朋友沉浸在新年的喜悦气氛里。一到过年，丰富的菜肴加上亲友团聚的喜庆，自然我也忍不住多吃一点。可是腹胀的感觉越来越强，起初我并没有在意，只是尽量控制了一下饮食。春节都过完了，这种感觉依然没有缓解，我终于选择了去邻近的医院就诊。抽血、胃镜等一系列检查下来，我拿着医生开的药回家继续等检查结果。原本爱吃爱笑的我，也渐感自己面对可口的饭菜难以下咽，体重也开始哗哗往下掉，身形也逐渐瘦削的我也预感到了情况可能不妙。医院的血液检查结果出来了，不排除是肿瘤。其余检查结果也显示：我的胃部充血、胆囊壁过厚。朋友得知了我的病情以后也很是担心，看到自己我一天天瘦弱，她推荐我去中山医院进一步确诊。春暖花开的三月天里，我在家人的陪伴下来到了复旦大学附属中山医院。逐步建立起的信任No.2做完胆囊切除手术后我的身体稍有好转心理压力也没有那么大了同时医生告诉我：我的病还存在着很多复杂的情况，仍旧需要进一步就诊。刚刚放下心理担子的我，只能长长地叹了一口气。先生看到我这个样子，不想让我刚刚开启的退休生活在悲伤中度过，和女儿一起帮我到处查阅资料，找朋友打听介绍。我转而向肿瘤内科的刘天舒医生求助。那个时候我的身体已经很虚弱了。多走两步就要支撑不住，去哪都是坐着轮椅，人也经常会发烧。血液检查结果也是严重贫血，血小板也降到很低。离开先生和女儿的帮助，我几乎无法生活自理。这让一向争强好胜的我一度感觉自己像是一个“废人”。刘天舒主任看到我这副样子，给我们提供了两个治疗方案。我看到刘主任这么尽心尽力，也有了继续坚持下去的信心。打了两针PD-1以后，尽管身体反应较大，但是检测到我的肿瘤缩小以后，我对刘主任更加信任了。觉得朋友给我推荐了一个不负盛名的好医生。10月，慢慢地我可以自己走路了，有些小事自己也能照顾自己了。看着先生和女儿奔波劳累的身影，我也希望他们能有时间休息休息，自己能做的尽量自己来了。一位朋友的言传身教No.3非常幸运的是在我切除掉胆囊以后我的同学和朋友为我推荐了一位病友这位曾经患过癌症的病友把他所有的感受都详细地说给了我听。我明白，朋友们这是希望我能减少一些对疾病的恐惧，所以从这位病友身上我也学到了很多。他告诉了很多我从来没有思考过的东西，让我受益匪浅。病友告诉我，最重要的就是调整心态。他说肿瘤病人大多遇事很认真，承受了过多的压力和情绪。由于工作或者是生活比较辛苦劳累，平时不太注重身体，出现问题以后又比较忽视。和这位病友的谈话，转变了我一些想法，我尽量学着以松弛的心态面对肿瘤。被疾病缠上的我似乎是不幸的，但是拥有一群爱我的家人和朋友，我无疑是非常幸运的。我的康复，离不开他们的付出和帮助。做好自己能做的，其他的就交给刘医生No.4治疗过程回忆起来依旧是痛苦的这种痛苦也是无法轻描淡写的一笔带过胆管引流管脱落、做肝穿刺时痛到几近休克等等，我都撑过来了。我的运气真的很好，在医联体建工医院治疗时，我每次都能碰到刘主任查房，刘主任也都很关注我。而且刘主任我觉得她是一个很容易让人有亲近感的人，也比较有耐心。我明白，作为肿瘤内科主任，刘天舒医生时间真的很紧张。但有时候还会关注我在吃什么，因为每次查房她都发现我在吃东西。在生病之前，我其实是一个比较内向的人。缺点就是很容易把情绪压抑在自己的心里，再加上心思细腻，容易被病痛的伤感压的喘不过气。在和刘主任的频繁交流中，我居然变得外向起来。我告诉自己：我只要做好自己能做好的事情，乖乖听医生的话，其他的就交给刘主任了。这也是因为我在和刘天舒医生团队的深入交流中，对他们有了更加充足的信心。先生的引领与陪伴No.5在整个治疗过程中我的先生一直是一个领导者的角色帮我做了很多正确的决定先生鼓励我：“我们跟着刘医生的整体节奏走，不要病急乱投医，就肯定能够把病情控制在一个比较可控的范围内。”这两年来，在先生的陪伴和带领下，我们对肿瘤病人的一些治疗过程也从不熟悉到逐渐了解。先生也看到了我的思想转变，我变得不再那么焦虑，而是坦然地跟着医生的步伐一步一步走下来，度过了总体来说比较平顺的两年疗程。我们一起刷抖音，遇到好玩好笑的还会互相分享。一起做美食，我尝试着让自己多动起来。他觉得信宗教、念念经可以少想点生病的事情，我对此无感，只觉得有爱人的陪伴，治疗的过程变得不再那么艰辛。后记两年多的肿瘤对抗中，谢女士从内向变得外向，良好乐观的心态支撑着她一路的波折和艰辛。谢女士拍摄风景图正如她所说的：“被疾病缠上的我是不幸的，但拥有一群爱我的家人朋友，无疑是最幸运的。”相信经过这段波折后的谢女士，也将真正迎来了幸福的退休生活。