胆管炎

原发性胆汁性胆管炎的诊治进展与难点连敏，马雄原发性胆汁性胆管炎（PBC）早先被称为原发性胆汁性肝硬化。PBC是一类典型的自身免疫性肝病，好发于中老年女性和非化脓性淋巴浆细胞性胆管炎患者，且多数患者具有疾病特异性自身抗体——抗线粒体抗体（AMA）。PBC发病机制中的标志性事件是针对丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位的免疫耐受缺失，最终导致胆管上皮细胞损伤。如不接受治疗，PBC患者最终会进展为肝硬化甚至死亡，PBC继发原发性肝细胞癌的发病率为3.4/1000人年。根据2022年1月我国发布的罕见病发病率报告，PBC的年均发病率为3/10万、患病率为21.05/10万，因此，PBC仍属于罕见病范围，但近年来其发病率呈逐年上升趋势。PBC患者的男女比为1:10~1:9，值得注意的是，PBC虽多发于女性，但更多男性PBC患者在确诊时往往处于疾病进展期，血清碱性磷酸酶（ALP）水平更高，对熊脱氧胆酸（UDCA）应答不佳，继发原发性肝细胞癌风险亦更高，整体预后更差。另外，PBC确诊年龄也与其病程有关，年轻患者的主诉症状（如疲劳、瘙痒、乏力等）更多。PBC具有遗传易感性，有家族史的患者占PBC患者的1.3%~9.0%，此外，若PBC患者的一级亲属也患有PBC，那么该患者的其他一级亲属患PBC的OR值（相较于均无PBC的一级亲属的患病风险）为6.8~10.7。全基因组关联研究为阐明PBC的遗传结构提供了可能，人类白细胞抗原（HLA）分子参与生理状态下的机体免疫应答和疾病状态下诱发的自身免疫反应，已有相当多的研究报道HLA分子参与PBC的发病机制。目前已知44个与PBC有关的主要组织相容性复合体（MHC）位点外的单核苷酸多态性位点。一项大型X染色体组关联研究的meta分析（共纳入5000余例PBC患者和11500例对照者）提示X染色体在PBC发病机制中的作用。遗传学家正致力于探索PBC致病基因和可成药基因靶点的下游通路。90%以上的PBC患者AMA呈阳性，提示AMA对诊断PBC具有高度特异性，但流行病学资料显示AMA阳性也可见于1/1000的健康人群。AMA是否阳性与PBC的预后或临床转归无关。需要注意的是，AMA不仅对PBC具有较好的敏感性和特异性，其也可见于其他肝病，包括急性肝衰竭、自身免疫性肝炎（AIH）、丙型肝炎和酒精性肝病，以及其他非肝脏疾病，包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、慢性移植物抗宿主反应。因此，对于AMA阳性患者，即使肝功能指标无异常且无明显胆汁淤积的临床表现，仍建议完善肝脏超声检查和肝脏弹性检测，并排除其他胆汁淤积性肝病，如有慢性肝功能损伤依据，必要时可以完善肝活体组织检查以明确肝脏炎症和纤维化的程度。在其他自身抗体方面，50%~56%的PBC患者抗核抗体呈阳性，而在AMA阴性的PBC人群中，抗核抗体阳性率可高达85%。近50%的AMA阴性PBC患者存在3种PBC特征性抗核抗体[抗sp100抗体（靶蛋白为转录刺激因子）、抗promyelocyticleukemiaprotein抗体（靶蛋白为转录共激活剂）、抗gp210抗体（靶蛋白为核孔糖蛋白）]中的1种。有相关研究提示欧洲人群的抗sp100抗体阳性情况与PBC严重程度呈正相关，且预后更差，但来自日本人群的相关研究并未观察到此现象。另有研究发现，UDCA治疗可使抗sp100抗体滴度呈下降趋势。抗gp210抗体高滴度的患者胆汁淤积和肝功能损伤程度更重，并且通常与更严重的界面性肝小叶炎有关。最新一项研究提示，抗gp210抗体阳性与PBC患者起病时血转氨酶、胆红素水平和肝脏硬度值更高有关，并且是发生不良结局（死亡或肝移植）的独立危险因素；也有其他新型的自身抗体如抗Kelch抗体和抗hexokinase-1抗体在AMA阳性PBC患者中的阳性率分别为24.9%和45.7%，而在AMA阴性PBC患者中的阳性率分别为19.2%和24.7%。PBC与AIH具有不同的组织学和血清学特征，有相当比例的自身免疫性肝病患者可能同时存在上述2种疾病，称为PBC-AIH重叠综合征。据文献报道，5%~15%合并AIH特征的PBC患者患有PBC-AIH重叠综合征。5%~35%的AIH患者AMA呈阳性，这类患者是否会发展为典型PBC患者尚无定论。目前尚无关于PBC-AIH重叠综合征的特异性自身抗体或其他血清学标志物的报道，后续需要更大规模的病例研究进行分析。国际上多采用"巴黎标准"诊断PBC-AIH重叠综合征，要求3项PBC和3项AIH诊断标准中各符合2项（同时或者相继出现）即可做出诊断，其中AIH肝组织学改变是必需条件。PBC诊断标准：①血清ALP≥2×健康人群高限（ULN）或血清γ-谷氨酰转肽酶≥5×ULN；②血清AMA或AMA-M2阳性；③肝脏组织学表现为汇管区胆管损伤。AIH诊断标准：①血清ALP≥5×ULN；②血清免疫球蛋白（Ig）G≥2×ULN或者血清抗平滑肌抗体（ASMA）阳性；③肝脏组织学提示中至重度淋巴、浆细胞浸润为主的炎症坏死性界面炎。"巴黎标准"中包含ASMA阳性或IgG≥2×ULN，但我国PBC患者的ASMA阳性率较低且血清IgG≥2×ULN的患者数量很少，故该标准是否适用于我国尚存在争议。笔者团队研究发现，在PBC患者中使用IgG≥1.3×ULN的标准筛查对糖皮质激素应答良好的PBC-AIH重叠综合征患者的灵敏度为60%，特异度为97%；而"巴黎标准"中IgG≥2×ULN的筛查灵敏度仅为10%。因此，笔者团队建议在我国将IgG的诊断界值下调为1.3×ULN。目前这一建议已被中华医学会肝病学分会发布的《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》采纳。PBC-AIH重叠综合征患者的预后比单一PBC或单一AIH患者更差。国际上对于PBC-AIH重叠综合征的治疗尚无统一方案，需更大样本量的真实世界研究进行探索。有研究表明，糖皮质激素单药或联合硫唑嘌呤，或二线免疫抑制药物（如吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素A）治疗可改善患者的生物化学应答和预后。PBC的治疗目标是改善肝脏生物化学指标，延缓肝脏疾病进展，防止出现终末期肝病并发症，以及处理如瘙痒和乏力等疾病相关症状。目前PBC的治疗策略是针对胆汁酸代谢的调整，一线治疗药物是UDCA，推荐剂量为13~15mg·kg－1·d－1。UDCA不仅具有针对胆汁酸诱导损伤的胆管上皮细胞的保护特性，提高胆汁酸的转运，还能发挥免疫调节和抗凋亡作用。UDCA的药物耐受性良好，患者经规范剂量治疗后可有效改善生物化学指标，延缓疾病进展，并提高生存率。然而，30%~40%的PBC患者对UDCA单药治疗应答不完全，导致疾病进展风险增加、无肝移植生存率下降。奥贝胆酸是一种核受体法尼醇X受体（FXR）激动剂，在2006年获批作为PBC的二线治疗药物，可单药或联合UDCA治疗，FXR的推荐剂量为5~10mg/d。一项被称作POISE的临床试验设置主要终点是ALP<1.67×ULN，结果显示通过奥贝胆酸治疗可使患者ALP水平较入组时下降幅度≥15%，以及约50%的受试者胆红素水平恢复至正常参考值范围内。然而，奥贝胆酸可能诱发呈剂量依赖的瘙痒症状，并且可能增加肝脏失代偿的风险，故不适用于进展期肝硬化患者。非甾体类FXR激动剂如tropifexor和cilofexor可能具有应用前景，因其可减少胆汁酸的合成和摄取，并增加其耦合和转运，从而降低胆汁酸毒性，发挥抗炎和抗纤维化等FXR激动剂的正向治疗作用，同时有可能避免激动G蛋白偶联胆汁酸受体5导致的严重瘙痒等不良反应。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）有3种亚型，分别为PPARα、PPARδ和PPARγ。非诺贝特可通过激动PPARα治疗UDCA应答不完全的PBC患者，一项纳入20例UDCA应答不完全的PBC患者的临床研究显示，UDCA联合非诺贝特（160mg/d）治疗12个月后可改善患者血清ALP、IgM和促炎因子水平。另一种广泛应用的贝特类药物苯扎贝特可通过同时激动3种PPAR受体亚型发挥类似的作用。一项被称作BEZURSO，为期2年的双盲、随机对照试验共纳入100例UDCA应答不完全的PBC患者，苯扎贝特联合UDCA治疗组患者中30%达到治疗终点，即血生物化学指标（ALP、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、白蛋白和凝血酶原时间）恢复至正常参考值范围内，67%的患者ALP恢复至正常参考值范围内，此外还观察到该组患者的肝脏硬度值下降和瘙痒症状改善。苯扎贝特的常见不良反应包括肌痛、血肌酐升高和一过性肝酶升高。布地奈德因其在肝脏极高的首过效应（90%）可减少糖皮质激素的全身不良反应和相关并发症，且同时具有糖皮质激素受体和孕烷X受体双重激动作用。布地奈德和UDCA对胆汁氯化物/碳酸氢盐阴离子交换蛋白2的表达具有协同作用，可促进胆汁碳酸氢根的产生，维持胆汁"碳酸氢根伞"的稳定。目前已有的临床研究结果提示布地奈德对于PBC患者并无确切改善生物化学和组织学指标的作用，对于进展期PBC患者甚至可能增加门静脉血栓的发生风险。抗CD20抗体能选择性敲除B淋巴细胞，故可用于治疗淋巴瘤和自身免疫病。多数临床试验仅针对小型的UDCA应答不完全PBC患者队列，研究结果显示部分患者的ALP降低，该药耐受性良好，且约60%的患者在治疗12个月后瘙痒症状改善。目前尚需更大队列的临床研究以探索循证证据。早先用于筛选PBC患者进行肝移植的必要性和时机的预后模型如经典的梅奥评分系统于1989年被首次提出，该系统主要纳入患者的生物化学指标和临床变量。随着UDCA这一基石药物在PBC患者中的广泛使用，"UDCA治疗应答"不仅体现在患者肝功能指标的好转，其对患者长期预后也具有重要影响。对UDCA应答不完全和肝硬化是PBC出现并发症的主要危险因素。血清胆红素和ALP水平是PBC预后评估的经典标志物。根据"巴黎Ⅱ标准"，PBC早期患者如满足UDCA治疗1年后血清ALP<1.5×ULN且胆红素水平在正常参考值范围内，则其生存期与健康对照人群并无明显差异。也有学者提出UDCA治疗6个月时的应答情况具有类似的预测生存期价值。全球PBC研究小组在2020年提出，UDCA治疗1年后，胆红素水平<0.6×ULN且ALP水平在正常参考值范围内的患者死亡或行肝移植的风险较低，采用这一更加严苛的标准有望筛选出可能受益于二线治疗方案的PBC患者。早诊早治仍是治疗PBC的关键所在。近年来，肝脏瞬时弹性成像检测和连续性危险系数评分系统（GLOBE和UK-PBC）已广泛应用于PBC患者，特别是对进展期PBC患者进行评估可能有助于进一步分层管理。笔者团队的研究表明，GLOBE和UK-PBC评分系统对我国PBC患者预后也有较高的预测价值（受试者操作特征曲线的曲线下面积>0.9），且针对抗gp210抗体阳性的PBC患者的预测准确性更高。近年来随着对PBC发病机制研究的深入和新药的研发应用，对PBC预后和个体风险预测显得愈发重要。越来越多的研究关注于探索PBC疾病进展的早期决定因素，临床研究学者已将危险分层的窗口从评估UDCA治疗1年的应答情况前移至PBC确诊时，从而使得个体化精准治疗（包括疾病监测和治疗方案调整）在疾病确诊时即启动并贯穿全程成为可能。未来的预后模型将纳入多层次包括遗传学、表观遗传学、分子和代谢物改变等涉及发病机制的多个方面的组学信息。PBC是发病率最高的典型自身免疫性肝病，其发病机制涉及胆道上皮细胞针对免疫代谢物与胆汁酸相互作用引发复杂、慢性化、演化级联反应，诱发毁损性、炎症性、促纤维化的免疫反应，最终导致慢性淋巴细胞性胆管炎。近年来蓬勃出现的临床研究纳入新型FXR激动剂（包括非甾体类）、新型贝特类和PPAR激动剂，为UDCA应答不完全的PBC患者提供了新的希望。目前国内外有多项PBC药物临床试验正在开展中，期待这些临床证据能为我国PBC患者的临床用药提供更多可能。参考文献略本文引证：连敏,马雄.原发性胆汁性胆管炎的诊治进展与难点[J].中华消化杂志,2023,43(4):253-256.

免疫性胆管炎是一种自身免疫性疾病，它与胆管癌的治疗方案完全不同，主要是内科药物治疗，包括激素、免疫抑制剂等，而胆管癌的治疗首选是手术切除。然而，难点是如何进行诊断和鉴别，从而采取不同的治疗策略，举1例供大家参考。男，71岁，体重下降10公斤伴皮肤、巩膜黄染2个月，尿深黄，大便发白，无皮肤瘙痒。入院生化：总胆红素132.70umol/L（正常＜23），直接胆红素114.70umol/L（正常＜8），总胆汁酸149.60umol/L（正常范围0.5-10）。肿瘤指标，CEA、AFP、Ca125正常，Ca19-9轻度升高30.70U/ml（正常＜27）。CT诊断胆囊管下端占位可能（图1）。磁共振报告胆管下端占位？IgG4相关疾病？（图2）问题来了，到底是胆管下端癌引起的黄疸还是免疫性胆管炎（IgG4胆管炎）引起的黄疸。我们j检查病人的免疫球蛋白：IgA、IgG、IgM、IgG4均正常，补体C3、C4正常。抗核抗体等均阴性。这些指标不支持免疫性胆管炎，但病人的肿瘤指标也没有明显升高。CT和磁共振影像没有典型的胆管癌截断表现。做了十二指肠镜胆管下端乳头正常（图3）。下一步的诊断建议病人做ERCP检查刷片取病理，但也存在假阴性的可能。家属拒绝ERCP检查。我们根据经验考虑胆管下端癌的可能性大，经过与家属充分分析沟通后决定手术探查，具体手术方式根据探查结果决定。首先，我们进腹后，打开胆管，用胆道镜查看胆管，见胆管下端黏膜弥漫性红肿（图4），不能通过。用取石钳夹取可疑胆管壁送快速病理，报告为：镜检少量异型增生的腺上皮，高度疑癌（图5）。因此，随后我们决定给病人做了经典的胰十二指肠切除手术（图6），手术顺利，病理报告证实为胆管腺癌，中低分化，明确了诊断。术后病人恢复良好，顺利出院。

临床中，很多女性在偶然的体检或因为其他疾病化验时发现碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转移酶升高，很多医生会说“没关系”或者“可能是胆囊炎”等引起的，而放弃进一步明确病情，即便此时没有任何症状，也许就是原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者。临床症状典型者，诊断多无困难，但此时病情多属晚期，故早期诊断是决定治疗成败的关键。原发性胆汁性胆管炎是一种病因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，多见于中年女性，以40~60岁更为多见。早期症状缺乏或较轻，乏力、皮肤瘙痒、黄疸、肝区不适为常见的症状，晚期患者可出现腹水、门脉高压症和肝功能衰竭。原发性胆汁性胆管炎，以前也称为“原发性胆汁性肝硬化”，是一种自身免疫性、慢性进行性胆汁淤积性肝病，早期是肝内胆管的非化脓性、破坏性炎症，进一步发展致使小胆管狭窄、闭塞及消失，最后进展至肝硬化。可以发现该病从早期小叶间胆管炎症至肝硬化是一个逐渐发展的过程，只有经过多年，发展到晚期才会形成肝硬化。也就是说这类疾病称之为“原发性胆汁性肝硬化”，并不是说已经是“肝硬化”了。所以，这个病名并不能真实反映该病的实质，也给患者带来沉重的精神负担，因此，在国内外专家的努力下，该病正式更名为“原发性胆汁性胆管炎”，简称仍是“PBC”。现在大家听到这个诊断会更清楚地了解自己患有哪种疾病，也不致引起恐慌。主要包含一下两点：原发性胆汁性胆管炎早期只是小叶胆管的非化脓性炎症，逐步进展，晚期发展为肝硬化。在早期明确诊断、进行规范治疗的前提下，可以使得病情恢复，对熊去氧胆酸（UDCA）应答良好的早期患者可以长期保持病情稳定而不发展至肝硬化，其生存率与普通人群无异；中期可以减轻炎症，延缓病情发展，晚期进行治疗疗效较差。该病病因复杂，发病机制尚不十分清楚，理论上来说，如果不进行治疗，PBC会缓慢进展，不会自行缓解的，所以早诊断、早治疗、规范治疗十分重要。临床中会发现，很多人一直来配药，在她们看来，病情一旦明确诊断，只要一直吃药就可以了，没有必要进行复查和随访了。其实不然，复查至少有两方面重要意义。一是了解治疗效果，就是说服用药物后反应如何，是否到达预期疗效，因为并不是所有的人给予治疗都会取得较好的疗效，部分人疗效不佳，定期复查显得格外重要，可依据复查结果修改治疗方案。二是了解并发症，PBC可以进展为肝硬化，也可以出现门静脉高压、腹水，甚至进展为肝癌，定期复查就可以做到系统全面的评估，不至于发展到疾病晚期，束手无策。肝脏是沉默的器官，各种慢性肝病均可以无症状而发展为肝硬化，有些症状往往是非特异的，平时生活中出现的蛛丝马迹一定要引起重视做到防微杜渐。上海瑞金医院感染科自身免疫性肝炎专病门诊（时间：每周二下午）

原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）以前称为原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一种以肝内小胆管损伤和胆汁淤积为特点的自身免疫性肝病，其病变由自身免疫异常引起，最终可能进展为肝硬化和肝衰竭，该病具有遗传倾向。本文主要的参考文献为中华医学会肝病学分会《2021原发性胆汁性胆管炎诊疗规范》。疾病发现史疾病发现史：该病最早于1851年由英国医生Addison和Gull提出，后命名为原发性胆汁性肝硬化。1950年加拿大学者Ahren进一步描述了该病的特点。PBC患者血清抗线粒体抗体于20世纪50-60年代被发现，这是诊断PBC的一个标志性抗体。1987年美国医生Gershwin发现了位于线粒体中的PBC靶抗原群，其中最重要的一个靶抗原是丙酮酸脱氢酶（PDC-E2），因而发现了敏感性和特异性更高的AMA-M2抗体。由此，很多早期的PBC患者得以确诊，部分患者甚至无症状，在这种情况下再用以前的原发性胆汁性肝硬化命名显然不合适，而且肝硬化这个命名也给患者增加了很多负担。2015年经国际命名组织同意，更名为原发性胆汁性胆管炎（英文缩写仍为PBC）沿用至今。PBC的临床表现：PBC以女性高发，男女之比为1：9，发病高峰年龄为40-70岁。临床上分为4期。01临床前期  无相关症状，主要表现为特异性抗体AMA-M2阳性，多在体检中或确诊病人的亲属中发现。此期患者中的大部分逐渐进展，少部分可保持长期静止。无症状期：主要表现为特异性抗体阳性，伴组织学异常或生物化学异常，无相关症状。02无症状期  主要表现为特异性抗体阳性，伴组织学异常或生物化学异常，无相关症状。03症状期  具有之前两期的血清学和组织学表现，且出现临床症状，以乏力为主，可伴有胆汁淤积（如厌食、恶心呕吐、皮肤瘙痒等）以及门静脉高压（如呕血、黑便、腹水等）相关表现，也可合并口干、眼干及其他自身免疫性疾病（如干燥综合征和桥本甲状腺炎等），部分患者表现为骨质疏松，由胆管损伤导致的脂溶性维生素吸收不良造成。若治疗不及时，可进一步进展为肝硬化。04终末期  患者发生肝衰竭，可表现为消化道出血或肝性脑病等。PBC的诊断PBC的诊断符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC：（1）碱性磷酸酶（ALP）或r-谷氨酰转肽酶（r-GT）升高等反映胆汁淤积的血清生物化学证据，且影像学检查除外肝内外胆管梗阻（如肿瘤或结石等）；（2）血清AMA（特别是AMA-M2）阳性，或抗sp100、抗sp210阳性；（3）组织学表现：非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管损伤的组织学特征。典型病例不需要肝活检来确诊。然而，当临床表现不典型或AMA阴性（占所有患者的5%）时，肝脏活检可能有助于确诊或排除诊断。对于怀疑PBC与AIH（自身免疫性肝炎，另一种自身免疫性肝病）重叠时，也需要完善肝活检来确诊。此外，PBC患者的血清IgM水平较高，是诊断的辅助证据之一。PBC的治疗01熊去氧胆酸（UDCA）：   1985年由美国食品和药物管理局（FDA）批准的首个治疗PBC的药物。其主要作用机制为促进胆汁分泌（利胆）、抑制疏水性胆酸的细胞毒（保肝）和免疫调节等作用。推荐剂量为13-15mg/kg/d，常用剂量为250mg，每天3次口服。二线治疗：    在接受了UDCA治疗的患者中，1/3的患者对UDCA治疗无应答，这些患者的临床预后更差。目前世界上关于PBC治疗应答的标准较多，具有代表性的标准是巴黎II标准：治疗12个月后ALP＜1.5×ULN，AST＜1.5×ULN，和胆红素＜1mg／dL（17.1umol/L），ULN为参考值上限，不同医院的参考值不同。无应答的患者可考虑应用贝特类药物，如非诺贝特（一种治疗高甘油三酯血症的药物）。此外，2016年美国FDA批准奥贝胆酸（OCA）可用于PBC的二线治疗，OCA可通过调节FXR抑制胆汁酸的合成，促进其转运和分泌而改善生化指标和炎症指标，但瘙痒是OCA最严重的不良反应。PBC的治疗03瘙痒治疗：    瘙痒是PBC最突出的症状之一，针对瘙痒的主要药物是考来烯胺和利福平。考来烯胺（消胆胺）抑制胆汁酸在肠道的重吸收，推荐剂量为4-16g/d，与UDCA等药物服用时的时间间隔需至少4小时。利福平对瘙痒也有效，但需要注意肝毒性。04肝移植：  对于部分终末期病人可以考虑做肝移植。患者教育   上述药物需要在专业医生指导下应用，原则上是长期用药，定期复查，如果应答不理想，需要及时换药，并注意所用药物的不良反应。