多发性硬化

前言：最近经常有视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）患者和家属希望我科普一下伊奈利珠单抗和利妥昔单抗有什么异同点，包括我以前用利妥昔单抗控制很好的患者，当地医生告知利妥昔单抗副作用太

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，其病情演变不可预测。MS患者早期多表现为复发-缓解病程，即反复出现新的局灶性神经系统症状和体征，经过激素等治疗甚至未治疗自然恢复。但随着病程延

“医生，患有多发性硬化/视神经脊髓炎能打疫苗吗？社区总是催促我接种新冠疫苗，还说不接种影响出行呢！如果不能接种，邱医生您给出个证明吧！”疫情早期，因为循证医学证据不充分，我们给出的建议是尽量避免接种疫苗(但无力出具证明)。回过头来看，这个建议也应该与时俱进了。新冠爆发至今已两年余，神经免疫疾病与疫苗接种之间的相关性研究也越来越深入，该共识基于此背景发布，由此可知，疾病不同时期、不同的治疗药物都会影响疫苗接种后适应性免疫反应、中和抗体的产生，进而对接种人群、时机做出具体指导。诚然，共识也并非金科玉律，只能代表当前认知，但仍能对多发性硬化/视神经脊髓炎谱病患者的疫苗接种提供指导性意见。下载并认真阅读后，与大家分享。

昨天早晨查房，一位来自东北的一位老师，也是一个MS患者，在住院经过3天的评估和用药后让她下午出院。以下是我们的对话：她说：就这么出院了？我：是啊，你可以出院了。她：就这么简单？我：你还想要多复杂？她：我得病时我们当地医生说这个病无药可治。好歹肿瘤还有药能治，我这个病咋就没有药能治疗呢？我当时以为人生就没希望了呢！后来在网上找到你，从东北到上海来看病，经过治疗，人好起来了，现在感觉自己就是个正常人，没啥不舒服的了。和当地医生说的以及网上查的不一样啊，有点不相信啊！我：你的病在诊断明确后，选择合适的治疗方案非常重要。尽管发病当时有点重，可经过急性期的治疗症状基本缓解。缓解期给你选择了合适的预防复发方案，用药简单，用药间期除了可能使用对症的药物外，不需要使用特殊药物，我们自身免疫病的很多病人都可以达到这样的一个状态啊。她：那我是不是就算“治愈”了呢？我：“治愈”还不能说，免疫系统要陪伴我们终身，所以免疫性疾病是个终身的疾病，但只要早期诊断明确，治疗方案选择得当，自身免疫病的病人疾病可以得到很好的控制，生活质量明显提高，大部分病人可以像正常人一样生活，上学、结婚、生育，该干嘛干嘛！看着她还难以置信的样子，我逗她：难道不想出院？她：想！想！那我就买下午回（）东北的机票！我：好！我给你交个任务吧，你把自己的诊疗经历和心得写下来，分享给病友们，这样可以鼓励到更多的患者，增强他们对待疾病的信心。她：我尽量我：不是尽量，是一定！她：好的，赵医生，我们保持联系！

每年5月的最后一个星期三，是“世界多发性硬化日”，以唤起全世界对该疾病的关注。今年的主题是“连接，我们一起连接”，旨在加强多发性硬化患者之间、患者与社会之间的连接，帮助他们获得更多的理解和关爱。不知道大家有没有看过《她比烟花寂寞》这部影片，讲的是20世纪天才大提琴家杰奎琳·杜普蕾的故事。她的音乐生涯如烟花般绚烂，她的一生却比烟花寂寞。28岁的她被诊断为多发性硬化，与病魔顽强搏斗的十多年后，永别舞台，卒于盛年。《她比烟花寂寞》剧照每年5月的最后一个星期三，是“世界多发性硬化日”，以唤起全世界对该疾病的关注。该疾病日由国际多发性硬化联盟(MSIF)于2009年设立，今年的主题是“连接，我们一起连接”，旨在加强多发性硬化患者之间、患者与社会之间的连接，帮助他们获得更多的理解和关爱。多发性硬化（MS）是一种常见的以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为特征的免疫介导性疾病，因其病灶在病理表现上为多发的“硬化斑块”故而得名。中国每年发病率为0.235/10万人，女性多见，女:男约1.4~2.3:1，好发于青壮年。随着疾病的进展，症状反复发作会影响患者的运动、感觉、视觉、认知等功能，导致残疾的发生。1868年，让·马丁·夏科特（JeanMartinCharcot）首次提出了多发性硬化的概念，自此已有150年的历史。髓鞘是包裹在神经纤维外的细胞膜，通俗一点讲有点类似于包裹在电线外的绝缘胶（电线漆皮），它可以保护神经纤维并保证神经冲动的传导。当髓鞘受到破坏时，即发生脱髓鞘改变，髓鞘神经纤维就不能有效传导冲动，出现一系列症状。正常的神经类似于一条外面包裹绝缘体（髓鞘）的电线，异常的神经类似于包裹电线的绝缘体（髓鞘）受损MS的病因尚不明确，可能与种族、环境、病毒感染、遗传等多种因素有关。MS发病率存在种族差异，欧洲及北美的高加索人种发病率较高，高纬度地区的居民患病率也要高于低纬度地区。感染性疾病是其发病的可能诱因，其中EB病毒感染相关性最高。MS的发病可能还与遗传有关。到目前为止，已经发现100多个可能与MS有关的基因，但并不是每个有这些基因的人都会患病。得了多发性硬化会有什么不适？MS可急性或隐匿起病，症状轻重不一，临床表现无特异性，主要与受累部位有关。感觉障碍是最常见的表现之一，见于半数以上患者，可有感觉异常，如麻刺感、蚁走感、针刺感、烧灼感。50％的患者首发症状为一个或多个肢体无力，不对称瘫痪较常见。30％-40％患者有共济运动障碍、步态失衡、断续性或爆发式言语。约50%的MS患者称有排便障碍，多达75%的患者存在膀胱功能障碍，其中便秘（＞30%）较大便失禁（＜15%）更为常见。此外，部分患者可出现记忆力减退、注意力缺陷以及一些精神症状。患者可能因病致残，严重者会失去独立行走能力，甚至危及生命。MS为终身性疾病，但并非不治之症，一旦发现有MS的早期症状，应及时到神经内科就诊，做到早期诊断、早期治疗，降低致残率，获得良好预后。MS的治疗主要包括急性发作期治疗、缓解期预防复发和对症治疗以及康复治疗。急性期以减轻恶化期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标，缓解期治疗以控制疾病进展为主要目标。对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期进行功能康复锻炼。多发性硬化的治疗不容忽视，通过规范的治疗达到减少复发、控制疾病进展的目的上海仁济医院神经内科为首批国家综合卒中中心、国家综合癫痫中心、国家神经免疫与感染疾病研究分中心、国家周围神经病规范诊治中心及上海市脑卒中救治中心。神经免疫性疾病是仁济医院神经内科的优势与特色，科室近年来开展了多项治疗多发性硬化等神经免疫性疾病的新技术和方法，为众多神经免疫性疾病的患者带来福音。

创 邱伟佘泓达 中华神经科杂志 文章来源：中华神经科杂志,2021,54(9):871-875作者：邱伟佘泓达摘要多发性硬化（MS）是中枢神经系统的一种慢性炎性疾病，以脱髓鞘和轴突变性为特征。文中主要从MS的临床诊断、分型及用药的现状和进展做一述评。当前我国对MS认识不足，确诊率低，误诊率高，治疗不规范。为更好地认识和应对MS，文中提出要重视MS的分型分治。多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是累及中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）的一种自身免疫性脱髓鞘疾病，以多发性炎性脱髓鞘、轴索变性和胶质瘢痕形成为主要病理学特点［1］，通常影响20~40岁人群，是年轻人致残的主要原因［2］。与北美、西欧等地区的国家相比，我国属于低发病率地区，MS的患病率约为3/100000［3］。但当前我国仍存在对MS认识不足、确诊率低、误诊率高、治疗不规范等问题。因此，为更好地认识和应对MS，本文提出要重视MS的分型分治。一、重视MS的分型（一）临床分型临床上，MS主要分为4型：复发缓解型MS（relapsingremittingmultiplesclerosis，RRMS）、继发进展型MS（secondaryprogressivemultiplesclerosis，SPMS）、原发进展型MS（primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS）以及其他类型［4］，其中80%~85%的MS患者属于RRMS。约50%的RRMS患者在患病0~15年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程，即进展为SPMS。与SPMS同属继发性MS（progressivemultiplesclerosis，PMS），PPMS在MS患者中约占10%，病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。（二）病理改变局灶性斑块（focalplaques）是各型MS的共同病理特征，病理上为毛细血管后小静脉周围的脱髓鞘区域。根据MS病灶的活动程度，可分为活动性和非活动性斑块。在MS的早期阶段，如临床孤立综合征（clinicallyisolatedsyndrome，CIS）和RRMS，斑块是活动性脱髓鞘性的，有大量淋巴细胞浸润，同时伴有活化的小胶质细胞、巨噬细胞和星形细胞。而PPMS和SPMS主要以非活动性病变为特征，斑块的边界清楚，细胞少，轴突密度降低，仅在斑块外周白质有活化的小胶质细胞，淋巴细胞的密度也低于活动性斑块。根据累及的部位，可将斑块分为白质斑块和灰质斑块。白质中典型的斑块包括慢性活动性斑块（chronicactiveplaques，CAP）和慢性扩张性病灶（slowexpandinglesions，SEL）。CAP的特征是病灶边缘巨噬细胞浸润及病灶中心的少量巨噬细胞，常见于病史较长的MS患者或者SPMS患者。而SEL主要出现在SPMS患者中，其特征是伴有脱髓鞘的无炎性活动的斑块中心，边缘有活化的小胶质细胞和少量含有髓鞘碎片的巨噬细胞，轴索则相对保留。此外还有一种类型为看似正常白质（normalappearingwhitematter），其特征是磁共振成像（magneticresonanceimage，MRI）上弥散的炎症和神经轴索损害信号，在RRMS、SPMS和PPMS中均可见。灰质斑块在PPMS和SPMS中普遍存在，甚至在MS疾病早期就可能出现，可累及皮质、脑神经核团和脊髓灰质。在皮质的斑块中可见不同程度的轴索横断，神经元和神经胶质细胞的凋亡和丢失［5］。（三）重视MS疾病进展的评估MS是连续的疾病谱，需要用动态的眼光看待，除了需要认识各临床分型的特点和背后可能存在病理类型，还应重视MS病情演变的规律。1.重视CIS向MS转变的评估：CIS是MS的早期阶段，根据最新共识［4］，寡克隆区带阳性同时伴有符合MS时空分布MRI表现的CIS可诊断为MS。MRI作为MS患者常规辅助检查具有重要的参考意义，当CIS伴有与MS相似的MRI脑损伤时，该个体在几年内有60%~80%的概率会出现第2次神经系统事件，并被诊断为MS。当CIS不伴有MRI病灶时，该个体在几年内诊断MS的概率约为20%［6］。DeLury等［7］比较了多种MRI标志物，最后发现脊髓和幕下的病灶、T2病灶容积和数目是CIS快速出现残疾的预测因子。除了影像标志物，体液标志物也可能是CIS向MS转变的重要预测工具。神经丝轻链（neurofilamentlightchain，NfL）是MS神经元与轴突损伤的分子标志物。许多研究已经发现NfL可以预测CIS向MS转化、提示未来MS风险增高［8, 9］。另外，几丁质酶3样蛋白1（chitinase3-like1，CHI3L1）是糖水解酶家族18中的一员，可由炎性的CNS巨噬细胞和星形胶质细胞产生［10］，据报道也可以提示CIS向MS转变［11, 12, 13］。另一个标志物是胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP），它属于Ⅲ型中间丝状蛋白，是星形胶质细胞活化的标志物［14］，可能是CIS患者活动性炎症的生物标志物［15］。最后，C-X-C基序趋化因子13（C-X-Cmotifchemokine13，CXCL13）又称为B细胞趋化因子1，可能参与MS的免疫过程，可以用于预测CIS向MS转变［16］。需留意上述4种标志物并非MS独有，在神经变性疾病、炎性疾病等情况下也会升高。2.重视RRMS向SPMS转变的评估：RRMS一旦演变为SPMS，病情将难以逆转，因此对于RRMS向SPMS转化的早期识别和密切监测非常重要。与CIS类似，影像学和体液生物标志物可以帮助我们识别RRMS的病情进展。目前有许多用于预测MS进展的新型MRI标志物，如MRI检测的全脑萎缩（MRI-detectedwholebrainatrophy）、侧脑室容量改变（ventricularvolumechange）、颈髓萎缩（cervicalspinalcordatrophy）、灰质扩散改变（graymatterdiffusionchange）、病灶磁化传递率（lesionmagnetizationtransferratiochange）等［17］。其中萎缩性病变体积（atrophiedlesionvolume）是一项最新提出的MRI标志物，显示被脑脊液取代的病灶，代表活动性炎症和神经变性的终末阶段，是RRMS向SPMS转变的潜在标志［18］。但是，以上影像学标志物仍需进行更多的临床验证方可真正投入应用。上文所提到的NfL、GFAP、CHI3L1在RRMS阶段仍扮演着重要的角色，CXCL13可能也有一些提示作用。既往多项研究显示，MS各亚型NfL水平（脑脊液或血清）均高于健康对照组，尤其在SPMS和PPMS中［19, 20, 21, 22］。我们知道，MS神经退行性病变和脱髓鞘是两个相对独立的病理过程，MS神经退行性病变在疾病早期即可出现，而血清NfL能够在MS早期反映炎症引起的神经退行性变并且能够预测迟发性脑容量损失［23］。血清GFAP也可以作为MS病程进展的参考，研究提示SPMS患者的血清GFAP水平更高，并且与扩展的残疾状态量表得分相关［24］。与GFAP同为胶质细胞活化的指标，CHI3L1水平也与MS进展相关［25］。二、重视MS不同分型的相应治疗MS的治疗总体上分为急性期和缓解期治疗。急性期治疗，无论其分型情况，目前共识［4］主要推荐的一线治疗是大剂量糖皮质激素冲击，这在临床上已基本普及。疾病修饰治疗（diseasemodifyingtherapies，DMTs）是缓解期推荐的治疗方法，也是目前MS治疗方面关注的热点。根据药物作用机理DMTs大致可分为5个类型：以干扰素为代表的炎性介质调节剂，以芬戈莫德、西尼莫德、那他珠单抗为代表的免疫细胞迁移抑制剂，以克拉屈滨、奥瑞珠单抗、利妥昔单抗为代表的细胞耗竭/诱导治疗策略，以醋酸格拉默（glatirameracetate）为代表的免疫耐受疗法和以特立氟胺和富马酸二甲酯为代表的细胞内反应调节剂。我国已先后批准了干扰素β、特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德上市。下面将根据最新研究和我国共识［4］对RRMS、PMS和CIS3个分型所对应的DMTs做介绍，其他更多DMTs讨论请参考国内共识［4］等资料。（一）RRMS缓解期的DMTs总的来说，RRMS的DMTs药物选择最丰富。国内最先上市的2个药物——干扰素β和特立氟胺在国内共识［4］中有详细介绍。国内近期上市的2种DMTs为芬戈莫德和西尼莫德，它们同属于鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphat，S1P）受体调节剂，可介导外周S1P受体下调，进而抑制淋巴细胞从淋巴结流出，最终阻止自身反应性淋巴细胞浸润CNS［26, 27］。Ⅲ期TRANSFORMS研究［28］结果显示，与干扰素β-1a相比，芬戈莫德0.50mg/d和1.25mg/d治疗1年后年复发率分别相对下降了38%和52%。随后1年［29］和4.5年［30］的TRANSFORMS延期研究也进一步证实了芬戈莫德的疗效。西尼莫德是第2代S1P受体调节剂，是以芬戈莫德作为先导化合物优化而成。在2期BOLD研究［31］中，2mg西尼莫德治疗6个月后，年复发率比安慰剂组明显下降，而且证实其对影像学的改善是呈剂量依赖的。而在BOLD延期24个月的研究［31］中，西尼莫德仍能持续延缓MS复发。阿仑单抗是第一个被用于治疗及人源化的单克隆抗体（monoclonalantibodies，McAb），它能靶向作用于淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞，表达丰富的CD52分子，与CD52结合后阿仑单抗可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用和补体依赖的细胞毒性作用使淋巴细胞快速减少，从而减轻炎性反应［32］。2项Ⅲ期临床研究已证实阿仑单抗和干扰素β-1a相比，可明显降低复发和残疾进展的风险，目前该药已收录入国内指南。那他珠单抗是一种人源化IgG4McAb，能靶向作用于T细胞膜表面的细胞黏附分子α4整合素，在内皮细胞表面阻断α4整合素与其伴侣分子血管细胞黏附分子-1的结合，从而防止T细胞黏附到内皮细胞上，阻止白细胞穿过血脑屏障向CNS迁移，最终减轻CNS的炎性反应［32］。AFFIRM试验［33］和SENTINEL试验［34］结果表明，与安慰剂相比，那他珠单抗作为单一治疗或与干扰素β-1a联合治疗，显著降低了年复发率和残疾进展比例，并缓解了MRI上病灶的进展。但是那他珠单抗治疗与机会性感染和由JC病毒感染引起的进行性多灶性白质脑病（progressivemultifocalleukoencephalopathy）的风险增加有关，这可能影响了其在临床上的运用。奥瑞珠单抗是一种靶向CD20的人源化McAb。CD20是一种表达于前B细胞、未成熟、过渡期、成熟以及记忆B细胞表面的跨膜蛋白，抗CD20单抗可选择性地耗竭表达CD20的B细胞，并保留B细胞重建和体液免疫能力［35］。因此奥瑞珠单抗可通过消耗CD20+B细胞，从而抑制B细胞介导的MS病理免疫过程［36］。在3期OPERAⅠ和Ⅱ期临床研究［37］中，奥瑞珠单抗与干扰素β-1a相比可显著降低年复发率和残疾进展比例。（二）PMS的DMTs全球获批被用于SPMS治疗的药物包括特立氟胺、米托蒽醌、阿仑单抗和西尼莫德，前三者已被证实具有延缓SPMS残疾进展的作用，并纳入我国共识［4］。而西尼莫德的Ⅲ期延长研究发现［38］，西尼莫德与安慰剂相比可显著降低3个月和6个月明确的残疾进展（confirmeddisabilityprogression，CDP），并可显著减少SPMS患者全脑和灰质萎缩。奥瑞珠单抗是目前唯一获批用于PPMS治疗的药物。奥瑞珠单抗Ⅲ期ORATORIO临床研究［39］纳入了732例PPMS的患者，发现奥瑞珠单抗组与安慰剂组相比出现12周和24周CDP的比例明显降低。（三）CIS向MS转化的合理干预CIS是否需要积极给予DMTs尚未达成广泛共识，因为涉及疗效、预后、不良反应和患者经济负担等多方面因素的考量。作为经典的DMTs，干扰素和醋酸格拉默在治疗CIS上的研究较为充分，已被美国食品药品监督管理局所推荐，而克拉屈滨和特立氟胺等新型药物都显示有一定疗效。对于有可能发展为MS的高危CIS（MRI病灶高度提示MS但不满足MS标准），国内获批的口服DMTs药物中，只有特立氟胺和西尼莫德具有适应证。其他DMTs在CIS的应用，还需要未来更多高质量研究支撑。三、小结MS是CNS脱髓鞘疾病中的经典疾病之一，临床上也是比较棘手的疾病。虽然MS分型及其相应区分治疗用药的理念有了一定进展，但仍面临诸多挑战，还需要不断地在实践中总结经验。

1.控制碳水化合物减少糖（包括果糖）的摄入，不喝甜饮料。到节日才碰甜点、巧克力等。2.食物多样，谷类为主可以增加膳食纤维与饱腹感。全谷富含膳食纤维，消化较慢，延缓饥饿，预防便秘，保持体重。常吃全谷可预防慢性病。随着年龄增长而发胖的危险性较小，患心脏病、糖尿病、肠癌等疾病的风险也会下降。3.蔬菜这样吃五颜六色值得推荐的蔬菜花椰菜、卷心菜等十字花科蔬菜，富含活化ms肠道免疫细胞的物质。4.蛋白质的要求选植物蛋白丰富的食物（豆腐、坚果等）；选择肉类、家禽和瘦肉；一周吃5~6次以上，鱼、肉类控制在2次左右；避免香肠、罐头的肉类等加工肉类。5.低嘌呤、低脂肪控制海鲜、啤酒；减少动物性脂肪如：奶油、炼乳、猪油等摄入，用不粘锅烹饪；选用蒸、煮、炖等方法，减少烹调用油；烹调油选用葵花籽油、亚麻籽油、橄榄油等。

中枢神经系统脱髓鞘（包括多发性硬化、视神经脊髓炎谱系病、ADEM，等）、自身免疫性脑炎、感染性脑炎，是神经免疫与感染亚专科医生最常面对的疾病。三者可能共存、先后发生，在某一阶段又有可能以某一种为主。其早期临床表现虽不特异，但也有各自相对独特的特征，如：多发性硬化易出现大小便障碍、脑脊液寡克隆带阳性；视神经脊髓炎谱系病多血AQP4抗体阳性、易伴发系统性免疫疾病；自身免疫性脑炎多有血和/或脑脊液神经元抗体阳性，易伴发肿瘤，等。了解、理清他们之间的关系，于患者有助于早期自我识别、减少就诊弯路，得到高效诊疗。借2月22日世界脑炎日、2月28日世界罕见病日之际，将这3种临床常见自身免疫性疾病的临床表现、诊断思路、治疗原则做一归纳，以科普，希望能有助于医患之间更有效的沟通、诊疗。