发作性睡病

概念：发作性睡病（narcolepsy,NT），是与快速眼动睡眠期相关的一种中枢性嗜睡疾病，好发于儿童与青少年，临床表现为日间过度思睡和猝倒，还可伴有异常的快速眼动表现，如入睡幻觉、睡眠麻痹、夜间睡眠紊乱以及其他快速眼动睡眠行为障碍等。发作性睡病在中医疾病范畴中并无明确记载，古籍中多以“多寐”“嗜卧”“嗜睡”“多卧”“但欲寐”等临床症状的形式出现，最早可见于《黄帝内经》中记载黄帝岐伯之对话，《灵枢·大惑论篇》：“卒然多卧者……邪气留于上焦，上焦闭而不通，已食若饮汤，卫气久留于阴而不行，故卒然多卧焉。”病因病机：发病机制尚未清楚，可能与脑干网状结构上行激活系统降低或桥脑尾侧网状核功能亢进有关，多基因易感性、环境因素和免疫反应共同参与发病机制。国际睡眠障碍分类第3版将NT分为1型发作性睡病(NT1：伴猝倒/下丘脑分泌素缺乏)和2型发作性睡病(NT2：无猝倒和下丘脑分泌素缺乏)，其中NT1所占比例为75%~80%。NT1和NT2均有日间过度嗜睡的临床症状，NT1表现为脑脊液分泌素1(hypocretin-1，hcrt-1)水平下降以及猝倒，这表明NT1与下丘脑hcrt-1密切相关；NT2的发病原因目前认为可能是下丘脑损害不完全，因此脑脊液中hcrt-1水平低下或略低，部分NT2患者后期又可发展为NT1。[]中医学认为发作性睡病的病因病机总属本虚标实、虚实夹杂，在“四时五脏阴阳”理念指导下，从阴阳辨证分析，无外乎阴盛阳虚；从脏腑辨证剖释，是以脾虚为本，在各种因素作用下，痰湿、气滞、瘀血、内风等邪互生，扰乱神明，最终导致寐寤失常。多由浊内蕴，清窍失用，或由于心火虚衰，母病及子，脾运失司，气血津液代谢失常，心神失养所致。临床表现：发作性睡病主要临床表现为发作性的白天过度嗜睡和猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪、夜间睡眠紊乱等。白天过度嗜睡（EDS）：是指在主要的觉醒时段(主要是白天)无法保持清醒及警觉性，导致无法遏制的睡眠。这是一种常见的主诉，人群患病率约为4%~28%。EDS是发作性睡病的核心症状，通常发生在单调、刺激少的情况下。白天的小睡可以缓解睡意，有时睡眠发作会伴有无意识或刻板行为且事后不能回忆。猝倒：猝倒是1型发作性睡病最重要的特征，典型的猝倒发作通常在EDS出现1年内发生，也有病例报道EDS出现20年后发生猝倒。典型的猝倒常常由大笑等积极情绪触发，而在愤怒、恐惧的情绪下较少发生。一般猝倒过程很短暂，患者在整个过程中意识清晰。常见的症状表现为屈膝、垂头、下巴下垂、口齿不清或手臂无力，但呼吸肌不受累。儿童的猝倒表现相当不典型，可能在没有任何明确的情绪触发下发作，常表现面部肌肉的张力减退，如眼睑下垂、张口、吐舌，该症状称之为“猝倒面容”。偶尔这些患者会出现“猝倒持续状态”，严重的猝倒症状表现为每天几个小时的连续性猝倒发作。猝倒持续状态可以在抗猝倒药物急性撤药期间出现。入睡前幻觉：入睡前/初醒时的幻觉是发作性睡病的典型表现，是一种觉醒-睡眠转换时的梦境体验。与成人的恐怖幻觉不同，儿童患者的幻觉趋于简单化，少有恐惧或不愉快的情绪。睡眠瘫痪：睡眠瘫痪是一种入睡或快动眼(REM)睡眠进入觉醒状态的张力缺失，在发作性睡病患者中经常出现。典型症状表现为患者虽然意识清晰，但无法移动四肢、说话、睁眼。这种经历会持续数秒至数分钟，在有意识的控制下或外界刺激下可终止发作。由于发作时只有横膈在积极支持呼吸，患者感觉呼吸困难，多伴有恐惧体验。夜间睡眠紊乱：多达80%的发作性睡病患者存在夜间睡眠碎片化。快动眼睡眠行为障碍(RBD)、睡眠周期性肢体运动、睡眠呼吸障碍等均可扰乱患者睡眠。诊断：发作性睡病的诊断除满足典型的临床表现即白天难以遏制的睡眠发作持续至少3个月外，还需要借助多导睡眠图监测结果的支持，包括多次小睡潜伏期试验（MSLT）检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次睡眠始发的快速眼动期睡眠现象（SOREMPs）。伴猝倒型发作性睡病的确诊标准为免疫反应法检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110pg/mL或小于正常参考值的1/3。治疗：临床治疗包括行为心理治疗和对症药物治疗，首先推荐行为心理治疗，保持睡眠卫生包括保持规律的作息、避免睡眠剥夺、戒烟戒酒、避免滥用安眠药物、避免过度使用富含咖啡因的食物、避免进食过多高糖食物。合理安排日间小憩，可以缓解白日的疲劳，恢复精力以减少药物的使用。发作性睡病的药物治疗主要包括3方面：精神兴奋剂治疗EDS、抗抑郁药改善猝倒症状以及镇静催眠药处理夜间睡眠异常。羟丁酸钠是目前推荐治疗成人EDS及猝倒发作的药物，且是惟一用于治疗发作性睡病各种症状的药物。该药物可能会增加睡眠呼吸障碍或肺换气不足的风险，对可能存在基础疾病的患者,在用药前建议进行多导睡眠图和血二氧化碳监测。预后：本病多数是持续终生，一部分患者也可随年龄增长逐渐减轻，虽然对寿命无明显影响，但疾病贯穿求学期和性格成型期，严重影响患者学习和工作，甚至带来心理上的焦虑与抑郁，因此该疾病应早发现、早诊断，并采取及时的干预措施，及早帮助患者恢复日常生活和执行社会功能。

很多疾病都存在一些难治的患者，发作性睡病也不例外。说到一个疾病患者和家属，最关注的可能就是如何治疗？！发作性睡病的治疗原则是以调节生活行为方式为主结合药物治疗。具体的治疗方案如下：一般治疗：调整生活习惯：首先，要保持健康生活方式，规律作息，戒烟酒，不熬夜。其次，创造机会午休和小憩，如果能够午睡1小时，下午困倦症状就会减轻。条件允许的情况下，白天可以尝试多次小憩。洗澡时尽量采用淋浴，而不要用澡盆或澡池，避免一些意外情况的发生。调整工作：可选择自由度大、较轻松的工作。嗜睡或猝倒较重且病情未得到控制者不宜开车、从事高空作业、游泳及到危险区域等，以免发生意外。合理膳食：体重增加、发胖是该病的一个特点，要减少油炸食品及其他高热量饮食的摄入，少喝饮料，鼓励喝白开水。适度的有氧运动对于控制体重也是非常有帮助的。心理支持：发作性睡病患者可能在性格方面发生变化，表现为易怒，不愿与人交往、自卑甚至出现抑郁。除尽早给予治疗外，家人要对患者要多一些宽容，多一些理解，关注患者情绪的变化，千万不要取笑、歧视患者。减轻患者的生活压力和精神压力，为其创造一个宽松的生活环境。药物治疗：中枢神经兴奋药物：适用于白天有不可控制的嗜睡的患者。常用药物有哌甲酯、安非他命，这类药是通过多巴胺转运蛋白抑制多巴胺的再摄取，也可轻度抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。具体药物的选择以门诊看病的医生的建议为准。上述药物常见不良反应有头痛、易激惹、神经质、厌食、颤抖等，有成瘾倾向的患者禁用本类药物。促醒药物：新型中枢兴奋剂，具有催醒作用。常用药物为莫达非尼，是一种不含安非他命的Ⅳ类促醒药物，是国外治疗日间过度嗜睡伴发作性睡病的一线治疗药物。目前该药的作用机制尚未完全明确，被认为可能是触发了多巴胺再摄取系统。常见不良反应包括头痛、恶心和神经质。γ-羟丁酸钠适用于发作性睡病的所有患者，对日间过度嗜睡及猝倒均有效。该药物成人与儿童用药不同，需要在医生的指导下用药，切忌自己盲目使用和调整药物剂量。常见不良反应有抑制呼吸、一过性血钾降低、锥体外系反应（如肌张力增高、面容呆板、肌肉震颤）等，睡眠呼吸暂停患者及肝功能不全患者慎用，用药期间禁止喝酒。抗抑郁药：适用于有猝倒症状的患者。常用药物有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如氟西汀、文拉法辛等，具有一定的抗猝倒作用，同时对睡眠幻觉和睡眠瘫痪也有一定的抑制作用。常见不良反应有口干、恶心、呕吐、便秘、头昏、食欲缺乏等，需要注意的是突然停药会出现反弹。镇静催眠药物：适用于晚上睡眠差、入睡困难、睡眠片段化的患者。常用药物有唑吡坦、佐匹克隆、氯硝西泮等，具有一定的改善晚间睡眠质量的作用。常见不良反应有困倦、嗜睡、乏力、头晕，大剂量应用还有遗忘等不良反应。一些患者之所以疗效不好一方面以患者自身对药物的敏感程度有关，另外一方面，患者药物治疗的剂量和治疗的依从性等也是非常重要的。如果患者的症状得不到很好的控制，一个月一个月定期复诊是非常有必要的，切忌自己调整药物治疗方案或者频繁的更换医生。

发作性睡病（narcolepsy）的概念由法国医生Gélineau在1880年首次提出［1］，临床上以日间过度思睡（excessivedaytimesleepiness，EDS）、猝倒（cataplexy）及夜间睡眠紊乱（nocturnalsleepdisturbance）为主要特征［2, 3, 4］。发作性睡病可发生在幼儿阶段，从发病到确诊平均延迟8~22年［5, 6, 7, 8］，病程贯穿求学和个性发展关键时期，临床症状严重影响患者的学习、生活和社会功能，导致患者无法接受正常教育、就业困难、收入降低、失去升职机会等。因此，及时、规范的诊断和治疗对于改善患者病情，帮助患者回归社会极为重要。为提高临床医生对发作性睡病的认识，指导对发作性睡病的诊断与治疗，由中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组发起，邀请相关领域专家按照循证医学原则，参考国内外相关指南及研究成果，在2015年制定的《中国发作性睡病诊断与治疗指南》［9］基础上，结合近年来发作性睡病的流行病学、诊断、治疗等出现的新进展，对相应内容进行补充和更新。流行病学发作性睡病是全球公认的罕见病［10, 11］，不同国家报道其患病率有较大差异。已公开的流行病学资料显示，全球各地区患病率从0.00023%到0.05%不等［12, 13］。以色列是患病率最低的国家，仅为0.00023%［12］；在亚洲地区，韩国患病率为0.015%［14］，中国台湾地区的患病率为0.0129%［15］。中国大陆目前尚缺乏系统性、大规模的流行病学研究。发作性睡病发病可能与H1N1流感病毒感染及流感疫苗使用有关。中国2010年发作性睡病新发病例数明显升高，可能与2009年冬季H1N1流感流行有关［16, 17］。北欧一些国家报道，2010年发作性睡病发病率增加6~9倍［18］，可能与2009年冬季H1N1流感病毒感染及甲型流感疫苗使用有关［19］。欧洲高加索人的平均发病年龄为23岁，而中国人的高峰发病年龄<10岁。男女均可患病，欧洲发作性睡病网络中高加索人的发作性睡病患者男女性别差异不大，但国内的一项回顾性研究结果显示中国伴猝倒的发作性睡病患者男女比率为2∶1［20］。发病机制研究结果表明，多基因易患性、自身免疫因素、感染等影响睡眠与觉醒相关神经环路的功能，导致发作性睡病的发生［7，16，18, 19, 20, 21, 22］。一、遗传机制人类白细胞抗原（HLA）等位基因与发作性睡病1型高度相关，DQB106：02、DQB103：01与发作性睡病1型密切相关；非HLA基因如：肿瘤坏死因子α2以及嘌呤能受体P2Y11基因等也与发作性睡病存在相关性。二、自身免疫机制外侧下丘脑分泌素（hypocretin，Hcrt）抗原和抗Hcrt自身抗体均位于Hcrt神经元上，导致其在发作性睡病患者血和脑脊液中缺乏可检测的抗体［23, 24, 25, 26］。部分发作性睡病患者的体内TRIB2（tribbleshomolog2）特异性抗体水平升高，但TRIB2抗体与Hcrt神经元损伤的因果关系尚存在不同的意见［24］。识别Hcrt的CD4+和CD8+T细胞在发作性睡病患者中表达升高［27, 28, 29］，H1N1流感病毒引起的免疫应答，通过递呈给CD4+T细胞，引发针对自身抗原的免疫反应［30, 31］。三、感染机制感染源（细菌或病毒）和疫苗接种后诱导产生T细胞相关性自身免疫反应进而诱发发作性睡病症状，常见的有化脓性链球菌［32］、甲型流感病毒、甲型流感疫苗Pandemrix（葛兰素史克公司，英国）等。四、神经环路变化发作性睡病1型患者脑脊液的下丘脑分泌素-1（hypocretin-1，Hcrt-1）水平下降，尸检进一步证实发作性睡病1型患者约90%的Hcrt神经元选择性丢失，继而导致了腹外侧导水管周围灰质（ventrolateralperiaqueductalgray）、被盖背外侧核/脑桥腹外侧区被盖核（laterodorsalandpedunculopontinetegmentumnuclei）的胆碱能神经元、蓝斑的去甲肾上腺素（noradrenaline）能和中缝背核的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine）能神经元不能抑制快速眼球运动（rapideyemovement，REM）睡眠的发生，以及通过蓝斑下核（sublaterodorsalnucleus）影响脊髓运动神经元出现骨骼肌失张力和猝倒发作［22，33, 34］。临床表现发作性睡病的主要临床表现为发作性EDS、猝倒、入睡前幻觉（hypnagogichallucinations）、睡眠瘫痪（sleepparalysis）、夜间睡眠紊乱［2, 3, 4］。EDS、猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪合称发作性睡病四联症。其中，猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪可能与REM睡眠相关。此外，发作性睡病还可伴有肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛等症状。发作性睡病是一类终身性疾病，部分患者的猝倒发作会随着年龄的增长而减轻甚至消失，但EDS会持续存在，且病情可能出现波动。一、核心症状1.EDS：是发作性睡病的主要临床表现，绝大多数患者有EDS症状［35］。具体表现为：白天难以遏制的困倦或睡眠反复发作，患者在单调、无刺激的环境中更容易入睡，日间小睡可暂时缓解睡意，并可保持一段时间清醒。一些患者可能在行走、吃饭、说话等活动时突然睡眠发作，呈现出一些无意识的行为或不刻板的动作。无论患者夜间睡眠时间长短，EDS每日均会发生，并伴有持续注意力和精神运动警觉性的下降。2.猝倒：猝倒是发作性睡病1型最具特征性的临床表现，发生率约75%［35］，通常在EDS出现后1年内发生，也可表现为首发症状，先出现猝倒发作的患者并不罕见，容易被误诊或漏诊。目前公认的观点是，猝倒发作与清醒期REM睡眠片段插入相关，患者在清醒期突然进入REM睡眠导致骨骼肌失去张力［2］，表现为清醒期突然发生肌张力下降伴警觉性下降，但意识相对保留。猝倒发作通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发，负面情绪如愤怒、悲伤等也可诱发，少数患者进食、运动也可诱发猝倒发作。猝倒发作也可表现为局部骨骼肌无力，如眼睑下垂、吐舌、言语不能、面部肌肉松弛，也可影响到颈肩部、上肢和下肢，引起头下垂、肩下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾，甚至累及全身，出现瘫倒在地等症状表现；呼吸肌通常不受累，但呼吸频率与幅度有所下降。猝倒发作时间通常短暂（<2min），可以迅速完全恢复。猝倒发作频率从数月1次到每天数次不等。有时强烈的情感刺激，或者抗猝倒药物突然撤药均可能引发猝倒频繁发作，严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态（statuscatapleticus）［2，36］。由于猝倒发作时的症状复杂多样，临床上容易误诊。不典型的猝倒发作包括一系列持续性肌无力症状和局部运动增多的症状：如持续的垂头、溜肩、持久的眼睑缩小和吐舌，步态不稳、强迫下蹲体位等［37］；局部运动增多的症状可能与对抗猝倒发作时所致的肌张力下降有关，较常见于儿童发病初期和猝倒持续状态的患者，临床可表现为：反复的抬眉、面部抽动、舌体搅拌、头部摇摆、颈部后仰、四肢抽动，甚至躯干和肢体的一系列抽动样动作等［37, 38］。最近一项研究根据视频行为-脑电-肌电特征，将猝倒发作分为诱发、对抗、无张力和恢复4个阶段［39, 40］。因此，猝倒发作是一个连续的动态过程，不仅表现有肌张力下降，也经常混合局部爆发性、短暂的肌张力增高、抽动样动作，临床应注意识别。3.入睡前幻觉：在发作性睡病患者中发生率为33%~80%［35］。入睡前幻觉是发生于觉醒-睡眠转换期的一种梦境样体验，一般发生在入睡前，也有少数患者发生在睡眠向觉醒转换期。这种幻觉多伴有恐怖或不愉快的体验，通常为视觉或体感幻觉（如“灵魂出窍”感），也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻觉。其发生机制可能与从清醒期直接进入到REM期睡眠相关，内在经历的梦境如同幻觉一样。4.睡眠瘫痪：发生在刚入睡或从睡眠向觉醒转换过程中，可能是发作时患者直接进入REM睡眠所致，通常发生率为25%~50%［35］，发作时患者虽然意识清醒，但无法自主活动或讲话，常伴呼吸困难和各种形式的幻觉，多为恐怖性体验，一般持续数十秒到数分钟，在外界刺激（身体受到触碰）下可立即恢复正常。5.夜间睡眠紊乱：包括夜间睡眠不安，表现为反复夜间睡眠中断、觉醒次数增多和时间延长，以上导致睡眠片段化，发生率为30%~95%［35］。可伴有睡眠中周期性腿动、不自主运动、REM期或非快速眼球运动（nonrapideyemovement，NREM）期异态睡眠及阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea，OSA）等。其中，REM期睡眠行为障碍（REMsleepbehaviordisorder，RBD）在发作性睡病人群中发生率为36%~61%。发作性睡病患者的RBD与非发作性睡病患者的RBD在临床表现方面不尽相同，前者起病时间更早，但暴力性动作及夜间发作次数较非发作性睡病患者少，目前尚无证据显示合并发作性睡病的RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号［41, 42］。此外，OSA在发作性睡病人群中也比较常见，其发生率超过24.8%，显著高于普通人群［43］，易漏诊或误诊。约14.7%的发作性睡病1型患者存在不宁腿综合征，其预测因素［44］包括老年、血清铁蛋白水平低（<75μg/L）和（或）转铁蛋白饱和度低（<45%）。二、其他症状1.肥胖：无论是否存在猝倒以及是否经过药物治疗，肥胖在发作性睡病1型患者中更为常见，其体重指数（bodymassindex）多高于同龄人，通常≥30，并且可在发病后1年内出现体重急剧增加［2，16］。肥胖可能与思睡导致的体力活动减少、基础代谢率减低有关，也与Hcrt能神经介导的能量代谢障碍、食欲异常、自主神经系统活动变化有关［2］。2.性早熟：意大利报道约17%的儿童期发病的发作性睡病患者伴有性早熟［45］，国内报道该比例为7.4%［16］，其机制可能与Hcrt能神经障碍相关的神经-内分泌-代谢紊乱有关［46］。3.精神障碍：25%的发作性睡病患者有惊恐发作或社交恐惧等症状；18%~57%的发作性睡病患者伴有抑郁、兴趣低下、快感缺乏［47, 48］。有病例报道显示，发作性睡病可与精神分裂症并存，但相对少见。4.认知功能损害：Hcrt-1与脑内多种神经递质及前额叶功能相关，因此发作性睡病患者认知功能损害常表现为工作记忆、执行功能和持续注意力缺陷［49, 50］。认知功能损害的程度与发作性睡病的严重程度、是否合并猝倒发作、病程及诊断时机、治疗等因素相关［51］。5.偏头痛：有报道称发作性睡病1型患者中偏头痛发生率显著增高，为20%~45%，女性略多于男性［52］。量表评估与实验室检查一、量表评估评估发作性睡病的核心症状及严重程度，用于筛查、诊断和疗效评估。（一）睡眠相关量表1.EDS：Epworth思睡量表（EpworthSleepinessScale，ESS）用于评估日间思睡程度；斯坦福思睡量表（StanfordSleepinessScale，SSS）适合测试受试者当下的主观倦意［53］；Ullanlinna发作性睡病量表（TheUllanlinnaNarcolepsyScale）用于发作性睡病思睡和猝倒症状的评估；瑞士发作性睡病量表（TheSwissNarcolepsyScale，SNS）常用于筛查。2.猝倒：情绪触发猝倒问卷（CataplexyEmotionalQuestionnaire）是用于评估猝倒发作的简明问卷。3.其他睡眠障碍相关量表：国际不宁腿综合征（InternationalRestlessLegsSyndrome）严重程度自评量表：包括10个问题的主观量表，用于衡量不宁腿综合征症状的严重程度；快速眼球运动睡眠行为障碍筛查问卷-香港版（Rapid-eye-movementSleepBehaviorDisorderQuestionnaireHongkong）用于评价发作性睡病可能伴发的RBD。（二）神经精神量表包括评价认知相关量表［简易精神状态检查量表（Mini-MentalStateExamination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MontrealCognitiveAssessment，MoCA）］，评价精神状况的量表如阳性阴性症状量表（PositiveandNegativeSyndromeScale），可以评估发作性睡病共病的焦虑抑郁量表，认知和精神状况评估包括注意力缺陷或多动和冲动（AttentionDeficitHyperactivityDisorder）量表，有些儿童患者需要用到自闭症谱系筛查问卷（AutismSpectrumDisorderScreeningQuestionnaire）筛查、通过MMSE和MoCA评估患者认知水平。二、神经电生理检查全面的神经电生理检查包括夜间多导睡眠监测（nocturnalpolysomnography，nPSG）及次日进行日间多次睡眠潜伏期试验（multiplesleeplatencytest，MSLT）。诊断发作性睡病1型时，nPSG及MSLT为可选检查项目，诊断发作性睡病2型时，nPSG和MSLT为必选检查项目。此外，nPSG还有助于评估夜间睡眠状况、发现夜间睡眠伴随的发作性事件，如：REM睡眠期肌张力失弛缓现象（REMsleepwithoutatonia，RWA），鉴别其他睡眠障碍如睡眠呼吸障碍和周期性肢体运动（periodiclimbmovement，PLM）事件等，对于病情的全面评估具有重要价值。1.nPSG：为排除异常昼夜作息习惯、睡眠不足等因素对检查结果的影响，推荐在监测前2周，通过体动记录仪或睡眠日记记录睡眠-觉醒时间表，以确保持续和充足的睡眠时间，且这2周的数据采集要包含2个周末，以了解工作日和周末可能出现的作息差异，因为周末与平时的睡眠存在很大变异性。前夜nPSG要求患者卧床时间至少7h，卧床时间应与受试者的主要睡眠时间一致。检查不应在一夜气道正压通气（positiveairwaypressure，PAP）压力滴定后进行（包括分夜滴定或PAP滴定）。发作性睡病nPSG特点主要表现为：入睡潜伏期缩短、N1期睡眠增加、N3期睡眠减少等睡眠结构的改变，并可能出现入睡期REM睡眠（sleeponsetREMperiod，SOREMP）、入睡后醒转次数增加、睡眠效率下降、微觉醒指数增加、PLM增加、REM睡眠期眼动指数升高、RWA阳性并出现梦境演绎行为（dreamenactmentbehavior）等。2.MSLT：是发作性睡病的重要诊断依据，可量化日间思睡程度。MSLT应该在nPSG监测次日进行，并确保前夜睡眠时间大于6h。nPSG检查结束时，注意避免在REM期唤醒受试者。按照AASM（AmericanAcademyofSleepMedicine）2.6版本，MSLT由连续5次每次间隔2h的小睡测试组成。第一次小睡测试应在nPSG结束后1.5~3h内进行，以后每两小时进行1次，应进行5次，如果已采集到2次SOREMP，测试次数可以减少为4次。SOREMP不仅见于发作性睡病，也可见于睡眠剥夺、睡眠呼吸障碍、抑郁状态等。MSLT阴性并不能完全排除诊断，必要时需要重复nPSG和MSLT检查。重复进行MSLT检查的指征包括：首次检查受药物、外部环境、检查条件或其他因素的影响而得到阴性结果，临床怀疑发作性睡病，但之前的MSLT结果为阴性时。3.清醒维持试验（maintenanceofwakefulnesstest，MWT）：用于评估受试者在日间安静环境中保持清醒的能力，此检查不是发作性睡病的诊断性试验。美国睡眠医学会推荐，当发作性睡病、OSA、轮班工作等疾病或状态可能影响患者的日间觉醒能力、对患者或他人构成潜在威胁时，建议通过MWT评估其日间保持清醒的能力，避免从事危险性职业，并且可以作为药物疗效或不良反应的评价指标。试验中每次测试的持续时间、入睡判断标准、患者所采取的体位在不同研究团队间存在一定差异，尚无统一标准。研究者可以根据研究目的，参考相关文献制定操作流程。三、脑脊液Hcrt-1检测脑脊液中的Hcrt-1含量是发作性睡病1型的确诊指标。患者有发作性睡病的临床症状，且脑脊液Hcrt-1浓度≤110pg/ml或小于以同一标准检验正常者平均值的1/3时，诊断为发作性睡病1型［2, 3, 4，54］。本指标的特异度和敏感度约为90%。推荐测定脑脊液Hcrt-1的指征包括［2，54］：患者具有EDS症状，但MSLT检查1次或多次结果为阴性；新发病例，MSLT结果阴性，却伴有典型猝倒发作；由于个人原因或研究条件限制无法完成MSLT检查者；患者使用中枢神经系统药物并可能会对MSLT结果造成影响时；伴随睡眠呼吸紊乱或其他类型睡眠障碍，而MSLT阳性而无法明确诊断者。四、基因检测大量研究已经证实，HLA等位基因与发作性睡病高度相关，尤其是发作性睡病1型。HLA-DQB106：02等位基因是发作性睡病最重要的遗传风险因素，其在发作性睡病2型患者的阳性率为40%~50%，而在发作性睡病1型患者中的阳性率高达86%~98%，存在DQB106：02增加患病风险20倍［55, 56, 57］。因此，对于发作性睡病1型患者检测该基因是很重要的，如果无猝倒症状且DQB106：02阴性基本可排除发作性睡病1型。DQB10301也可增加发作性睡病1型的发病风险，国内一项全基因组关联研究（genome-wideassociationstudies，GWAS）发现，DQB10301等位基因与发作性睡病早年发病有关［58］。HLA-DQB106：03、06：01、05：01、06：09和DQB102等位基因则表现为保护作用［59］。五、脑影像学检查不管是发作性睡病1型还是2型患者，至少首次就诊时需进行脑核磁共振、CT检查，有助于排除相关的脑部肿瘤、脱髓鞘病、变性病及脑损伤导致的继发性发作性睡病。六、免疫相关检测目前尚未发现发作性睡病特异性抗食欲素神经元及受体抗体。但对于发病初期患者或疾病进展的患者，应进行自身免疫脑炎相关抗体检测。TRIB2被发现在发作性睡病1型患者的血清中含量增高，且可能是食欲素神经元损害的结果［60］，目前还缺乏循证医学研究证据。诊断标准依据国际睡眠障碍分类第3版（ICSD-3），将发作性睡病分为2型［2］：发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往称为伴猝倒的发作性睡病；发作性睡病2型，既往称为不伴猝倒的发作性睡病。发作性睡病诊断流程见图1。一、发作性睡病1型的诊断标准必须同时满足以下2条标准：1.每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。2.满足以下1项或2项条件：（1）有猝倒发作（符合定义的基本特征），和经过标准的MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象，即SOREMP。MSLT检查前进行nPSG检查，出现SOREMP（睡眠起始15min内出现的REM期）可以替代1次日间MSLT中的SOREMP。（2）放射免疫法检测脑脊液中Hcrt-1水平≤110pg/ml或<以同一标准检验正常者平均值的1/3。幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或日间打盹时间延长，如果临床强烈怀疑发作性睡病1型，但MSLT的诊断标准不能满足，推荐重复MSLT检查。患者存在EDS和脑脊液Hcrt-1水平降低，即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型。二、发作性睡病2型的诊断标准必须同时满足以下5条标准：1.每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。2.标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次SOREMP。MSLT检查前进行nPSG检查（保证6h以上睡眠），出现SOREMP（睡眠起始15min内出现的REM期）可以替代1次日间MSLT中的SOREMP。3.无猝倒发作。4.放射免疫反应法检测脑脊液中Hcrt-1水平>110pg/ml，或>以同一标准检验正常者平均值的1/3。5.思睡症状和（或）MSLT结果无法用其他原因，如睡眠不足、OSA、睡眠时相延迟障碍、药物的使用或撤药所解释。如果患者随后出现猝倒发作，应重新诊断为发作性睡病1型；如果诊断做出后，经检测脑脊液Hcrt-1浓度≤110pg/ml或<经同一标准检验的正常者平均值的1/3，应重新修正诊断为发作性睡病1型。三、鉴别诊断（一）EDS的鉴别1.OSA：主要表现为上午思睡，但发作性睡病的日间思睡程度更重，在小睡后会感到一段时间的头脑清醒，而OSA患者在小睡后多不会感到头脑清醒。此外，OSA患者无猝倒发作，临床常将合并OSA的发作性睡病患者漏诊。当患者日间思睡的程度难以用OSA解释、思睡症状出现早于打鼾的发生（如儿童时期发病）、经有效的无创通气治疗后日间思睡改善不明显时，应怀疑存在发作性睡病的可能。可通过检测脑脊液Hcrt的含量来鉴别。2.特发性睡眠增多：特发性睡眠增多患者常缺乏REM睡眠相关的症状如猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪等，MSLT中未出现2次或2次以上SOREMP。与发作性睡病相比，特发性睡眠增多患者夜间睡眠效率通常更高，可出现宿醉式睡眠，以及持续时间更长但不解乏的日间小睡，患者常常无多梦主诉。3.克莱恩-莱文综合征（Kleine-Levinsyndrome，K-LS）：K-LS以反复发作的过度思睡为主要临床特征，同时伴有认知、精神和行为异常，发作间期功能状态正常。过度思睡每次持续2d至5周，通常这种发作每年超过1次。睡眠监测仅出现总睡眠时间延长，无其他特异性表现。4.睡眠不足综合征和睡眠-觉醒节律紊乱：日间思睡不伴有猝到现象，而且只要保证充足的睡眠时间和保持正常的作息时间就可以消除日间思睡。5.神经和精神类疾病：中枢神经系统疾病如脑部（尤其是下丘脑或中脑喙部）的感染、血管性疾病、肿瘤、外伤、结节、神经变性病以及某些遗传代谢性疾病可能导致类似发作性睡病的表现，应诊断为疾病引起的发作性睡病（继发性发作性睡病）。借助于颅脑影像学和脑脊液等检查做出相应中枢神经系统疾病的诊断。精神疾病如不典型抑郁症、双相障碍和躯体形式障碍也可以表现过度思睡，但不会出现典型发作性睡病的MSLT特征和脑脊液中食欲素水平的降低。6.药物和物质滥用：镇静或催眠类药物、酒精或滥用毒品可引起过度睡眠、日间思睡或小睡增多。对于这类病例需要详细询问病史、用药史，一般无需进行nPSG，除非怀疑伴有其他睡眠障碍。对于病史不详的可疑患者可以给予必要的尿液毒物学筛查。（二）猝倒的鉴别1.癫痫：两者极易混淆，癫痫患者通常日间没有不可抗拒的思睡发作，癫痫发作时可伴意识丧失，不能回忆发作过程，发作期脑电图可见痫样放电。而发作性睡病患者猝倒发作时意识清醒或不完全丧失，发作前常可预感到，并主动采取保护性动作，避免或减少跌倒外伤，发作后可回忆发作过程。另外，录像显示与癫痫发作不同，猝倒发作的动作不具备刻板性。2.假性猝倒：精神疾病相关的假性猝倒发作常常发生在有人在场的情况下突然倒下，但有保护性姿势从未受过伤。精神心理因素可以诱发，暗示治疗和心理治疗能减少或消除发作，精神心理评估、MSLT和脑脊液中食欲素检测有助于鉴别。3.其他：猝倒除了与部分正常人放声大笑时感觉肌肉无力进行鉴别外，还要与低血压、短暂性脑缺血发作、晕厥、神经肌肉疾病及睡眠瘫痪加以区分。在疑难病例中，是否抗抑郁药物治疗明显有效，可能有助于猝倒的鉴别诊断。少数情况下要考虑存在诈病和物质滥用的可能，MSLT有助于鉴别上述疾病。治疗一、治疗目标发作性睡病的总体治疗目标为：1.通过心理行为疗法和药物治疗，减少EDS、控制猝倒、改善夜间睡眠。2.帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能。3.尽可能减轻共病的症状。4.减少和避免药物干预带来的不良反应。二、非药物治疗控制发作性睡病症状首先需考虑非药物治疗，这是治疗发作性睡病的基础。同时，某些不宜进行药物治疗的特殊患者（如怀孕和儿童早期），非药物治疗是必要的方法。非药物治疗可增强患者信心，提高治疗依从性，改善发作性睡病症状，减少共病发生。（一）日间规律小睡日间规律小睡可持续改善觉醒水平，并有助于减少兴奋性药物和抗抑郁剂的使用剂量。建议任何年龄未服药和服用兴奋性药物的患者均进行日间规律小睡，以改善主观和客观的过度思睡症状。每日安排特定时间小睡2~3次，每次15~20min，对缓解EDS和提高警觉性有显著效果。对学龄期患者，应重视午休的重要性。对多数患者，短时间的小睡（不超过30min）对缓解症状即有明显帮助，但幼儿发作性睡病患者需要相对较长时间的小睡才能获益。（二）睡眠卫生习惯良好的睡眠卫生习惯可有效缓解EDS、减少共病和提高治疗依从性。这些习惯措施包括：维持有利于睡眠的环境（如房间安静，光线、温度适宜等），保持规律的睡眠-觉醒节律；避免睡眠剥夺，保证充足高质量夜间睡眠，夜间睡眠时间至少8h，条件允许时可适当延长，达到睡眠满足；避免不当使用镇静剂；加强体育运动，管理体重。（三）社会心理支持和认知治疗通过社会家庭支持，在患者的学习、工作、生活等方面给予理解和帮助。家长、老师应对患儿表示理解，鼓励其采取积极的、健康的生活态度，学业负担不宜太重。允许患者根据日间小睡时间安排学习与工作任务。另外，发作性睡病患者发生交通和职业事故的风险增加，患者在择业方面应避免驾驶、高空及水下作业等高危性的工作。帮助患者认识发作性睡病的症状、掌握症状出现后的应对措施，了解不同药物对疾病的疗效、不良反应以及预后，了解疾病症状对人际关系、工作等的影响，从而减少患者由于过度担忧造成的心理负担。此外，具有疾病经验知识的病友提供的同伴互助支持也有重要帮助，指导患者接纳自己，正确认识疾病，做好与疾病共存的心理准备，积极面对疾病，综合治疗、提高生活质量。三、药物治疗发作性睡病目前尚无确切的病因治疗，目前主要是对症治疗。免疫治疗可以作为一种创新治疗手段，应给予适当关注。（一）EDS的治疗治疗EDS的首选药物是替洛利生（pitolisant）、莫达非尼（modafinil）、γ-羟丁酸钠（gamma-hydroxybutyrate，sodiumoxybate），其他药物包括阿莫达非尼（armodafinil）、哌甲酯缓释片（methylphenidate）、索林非妥（solriamfetol）、马吲哚（mazindol）等。EDS治疗推荐药物和意见见表1。1.替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）：替洛利生作为首选药物，是新型组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂，通过增加中枢神经系统内源性组胺和其他兴奋性神经递质，如乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素的释放，达到改善EDS和猝倒的作用，并于2016年和2019年先后在欧盟和美国被批准用于治疗发作性睡病，属于非精神管控的、发作性睡病EDS的治疗药物［61］。临床研究结果显示，替洛利生能显著降低ESS评分［62, 63］。长达5年的研究验证，该药物长期疗效稳定，具有良好的耐受性和安全性［64］。替洛利生需要按照向上滴定方案用药，根据个体患者的反应和耐受性使用最低有效剂量，最大剂量不得超过36mg/d。替洛利生随早餐单次服用，吸收良好且迅速，血浆浓度在给药后大约3h达峰，半衰期为10~12h，常用剂量为18~36mg/d。常见的不良反应包括失眠、头痛、恶心、焦虑等。通过评估用药的风险与获益，可以考虑推荐替洛利生用于儿童EDS的临床应用［13］。2.莫达非尼（Ⅰ级推荐，A级证据）：莫达非尼可以改善65%~90%的EDS症状［65］。莫达非尼于1980年首次在法国应用于治疗发作性睡病，1998年通过美国食品与药物管理局（FDA）批准，用于治疗发作性睡病、轮班工作和OSA的思睡症状。莫达非尼药理作用包括3方面［65, 66］：低亲和性阻断多巴胺转运体再摄取蛋白，增强中枢-皮质-边缘系统多巴胺能神经传递；增强大脑皮质和脑干胆碱能和谷氨酸能神经兴奋性活动；增加丘脑结节乳头核的Hcrt依赖性组胺能神经传递。但目前研究没有发现莫达非尼可以改善猝倒发作。莫达非尼口服吸收良好，半衰期为9~14h，服药2~4d后药物达到稳态血药浓度［67］。莫达非尼治疗发作性睡病的初始剂量为每天100mg，此后每5天增加50~100mg，直至达到标准剂量200~400mg［67］。通常建议在早晨顿服200mg，如果仍残留思睡症状，可逐渐增量至400mg/d，分2次在早晨和中午服药。常见的不良反应有头痛、神经质、胃肠道反应、鼻炎样症状、血压升高、食欲降低、体重减轻等［67, 68］，缓慢增加剂量可减少不良反应。莫达非尼可能存在潜在的滥用性和心理依赖性［67］。阿莫达非尼为莫达非尼的R型异构体。3.γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）：产生于中枢神经系统，是两种羟丁酸受体亚型的神经递质。大剂量用药对γ-氨基丁酸B型受体起作用。多项研究结果表明，γ-羟丁酸钠能显著改善发作性睡病1型和2型患者的EDS、猝倒和疾病严重程度［12，68, 69］。无论主观评估（ESS）或客观评估（MSLT或MWT），γ-羟丁酸钠治疗过度思睡的单药疗效优于单用400mg的莫达非尼。γ-羟丁酸钠能够通过改善夜间睡眠不安，从而达到缓解EDS的作用。由于半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建议夜间加服1次。常见的不良反应包括恶心、头晕、夜间遗尿、头痛、胸部不适和睡眠障碍，睡眠呼吸障碍也有报道。足量服用会引起快速镇静和记忆缺失，大剂量会引发呼吸抑制和死亡。4.马吲哚（Ⅰ级推荐，A级证据）：为非苯丙胺类精神振奋剂，主要通过大脑中隔区产生拟交感神经作用。马吲哚最初用于治疗单纯性肥胖，1975年首次用于治疗发作性睡病，使85%的患者EDS症状得到改善，并减少50%的猝倒发作。最近一项针对难治性发作性睡病的研究发现，马吲哚对莫达非尼、哌甲酯和γ-羟丁酸钠耐药的患者的过度思睡症状的改善率达60%，亦可明显缓解猝倒发作［70］。马吲哚常见不良反应包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等。5.索林非妥（Ⅰ级推荐，C级证据）：是一种具有双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（dopamineandnorepinephrinereuptakeinhibitors，DNRIs），已被证实用于治疗成人与发作性睡病相关的EDS，可改善觉醒，推荐每日服药1次，清醒状态下用药。因为有干扰睡眠的可能，因此避免在入睡前9h内服药；起始应用剂量为75mg，最大剂量为150mg；根据疗效和耐受性，索林非妥增加1倍剂量至少每隔3天；常见的不良事件包括头痛、食欲下降、失眠、恶心和胸部不适，大多数为轻度或中度严重程度。6.哌甲酯（Ⅱ级推荐，C级证据）：为苯丙胺类精神振奋剂，可以改善发作性睡病患者大部分的过度思睡症状，作用机制类似于安非他明类药物［68］。哌甲酯主要经肝脏代谢，代谢产物无药理活性。哌甲酯缓释片起始每日1次18mg，早晨口服，最大剂量不超过每日54mg。常见的不良反应包括胃肠道反应、头痛、头晕、失眠、无力、高血压、体重减轻等；罕见的不良反应为精神疾病；青光眼、焦虑症、癫痫或抽动-秽语综合征患者慎用；禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥厚、心绞痛和急性心肌梗死患者［10］。哌甲酯存在潜在的滥用性［68］。15%~35%的患者对精神振奋剂单药治疗效果不佳，根据药物治疗剂量和时间增加剂量或联合用药来优化疗效。替洛利生可联合莫达非尼或其他EDS治疗药物的长期疗效和安全性已得到临床研究验证。莫达非尼200~300mg/d可加用5~10mg的哌甲酯普通片或马吲哚，联合用药必须在临床严密监测下使用，其安全性尚无临床研究证据。（二）猝倒的治疗目前推荐的抗猝倒药物主要为替洛利生、羟丁酸钠和抗抑郁剂（三环类、文拉法辛）。三环类抗抑郁剂（tricyclicantidepressants，TCAs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）通常不具有很强的促醒效应，而替洛利生及羟丁酸钠可同时改善猝倒和EDS。选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selectivenoradrenalinereuptakeinhibitors，NaRIs）则具有一定的促醒作用。这些药物也可联合使用。猝倒的推荐药物和意见见表2。抗抑郁剂治疗猝倒起效迅速，但停药后易出现猝倒症状反弹［71］。即便是长期服用缓释型抗抑郁剂，也可能在中断治疗的次日发生猝倒症状反弹，症状反弹甚至可持续数天。抗抑郁剂治疗猝倒时也可能出现耐药现象，此时增加剂量或更换药物可能会有所帮助。1.替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）：替洛利生也可显著改善猝倒发作，临床研究结果显示，替洛利生7周的治疗可以使每周猝倒发作减少75%［62, 63］。替洛利生不会刺激与药物滥用有关的伏隔核多巴胺的释放，在临床试验中未发现戒断症状。2.羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）：羟丁酸钠可降低猝倒发生率的短期和长期疗效在随机对照试验中得到证实。羟丁酸钠可降低猝倒发作的效果与剂量有关，用药4.5、6.0、7.5、9.0g/d的效果不同，9.0g/d为最有效剂量。但部分患者无法耐受9.0g/d，临床实践中的普遍剂量为6.0g/d。一般羟丁酸钠治疗4周后改善猝倒发作，需要至少3个月发挥最大疗效［72］。3.SNRIs（Ⅱ级推荐，C级证据）：SNRIs主要包括文拉法辛、去甲基文拉法辛和度洛西汀。SNRIs能有效抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，对多巴胺再摄取也有一定抑制作用。文拉法辛是临床上治疗猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗药物之一［68，73］，半衰期为5h，每日需2~3次服药。文拉法辛缓释片适用于治疗日间猝倒发作，起始剂量为37.5mg，早饭后顿服，缓慢增加至有效剂量（75~225mg/d）。由于文拉法辛具有较强的去甲肾上腺素能作用，因此可导致血压升高和心率加快。去甲基文拉法辛是文拉法辛经肝脏代谢后的产物，其抗猝倒效果可能优于文拉法辛及其他的抗抑郁药物，不良反应有恶心、头晕、食欲下降、易怒、失眠、体重增加、性功能障碍、多汗、腹泻、便秘等［13，68，74］。度洛西汀的药理机制与文拉法辛类似［68］，半衰期更长（约为12h），对肝脏损害小。有研究报道度洛西汀治疗发作性睡病猝倒发作有效。度洛西汀的有效治疗剂量为20~40mg/d，最大剂量为60mg/d。4.TCAs（Ⅱ级推荐，C级证据）：TCAs用于治疗猝倒发作，对入睡前幻觉和睡眠瘫痪均有效［68］，但也可能会导致RBD的产生。这类药物包括：氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羟色胺再摄取、拮抗胆碱能、拮抗组胺和阻断α-1肾上腺素能效应，因此存在诸多不良反应，如便秘、视力模糊、口干、心脏传导阻滞、镇静、直立性低血压及性功能障碍等。5.SSRIs（Ⅱ级推荐，C级证据）：帕罗西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普兰对于治疗猝倒发作有一定疗效，相比TCAs和SNRIs疗效较弱［68］。帕罗西汀常见不良反应为恶心、厌食、便秘、头痛、乏力、性功能障碍等，偶见体位性低血压等。6.NaRIs（Ⅱ级推荐，C级证据）：瑞波西汀为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂［75］，具有很弱的5-羟色胺再摄取抑制作用，主要提高中枢神经系统去甲肾上腺素活性，可减少猝倒发作的频率及严重程度。小样本研究结果显示，经瑞波西汀（最高剂量10mg/d）治疗后，患者ESS评分下降48%，MSLT的睡眠潜伏期改善54%，猝倒发作显著减少［75］。瑞波西汀常见不良反应为失眠、多汗、头晕、便秘、直立性低血压、性功能障碍和排尿困难等。阿托莫西汀（Ⅱ级推荐，C级证据）可选择性抑制去甲肾上腺素的突触前转运，增强去甲肾上腺素功能，半衰期较短（4~5h）。有研究报道阿托莫西汀治疗发作性睡病的猝倒和日间过度睡眠均有效［76］。阿托莫西汀有效治疗剂量为10~60mg/d，最大剂量为80mg/d，常见不良反应为食欲减退、尿潴留、便秘等，需监测血压和心率等。若以上药物不能有效控制猝倒发作，可选择马吲哚。抗抑郁剂的停药反应：抗抑郁剂治疗猝倒的过程中，突然减量或停药会导致猝倒发作时间延长、频率增加、严重程度增高，甚至出现猝倒持续状态。（三）入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗最新研究结果提示，替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）和γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）对入睡前幻觉和睡眠瘫痪有明确改善作用，推荐用于这两种症状的治疗［13，64，68］。入睡前幻觉和睡眠瘫痪与REM睡眠期有关，缩短REM睡眠的抗抑郁剂如三环类抗抑郁剂（Ⅲ级推荐，D级证据）、SSRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）及SNRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）均可改善入睡前幻觉和睡眠瘫痪［10，68］，考虑到三环类药物不良反应，推荐使用SSRIs和SNRIs类药物，如氟西汀、文拉法辛等。如合并猝倒，可考虑参考猝倒的治疗药物。入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗推荐药物和意见见表3。四）夜间睡眠紊乱的治疗1.夜间睡眠不安的治疗：治疗推荐药物和意见见表4。γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）是目前唯一被证实对于治疗发作性睡病夜间睡眠不安有确切疗效的药物［13］。大量随机对照研究证实γ-羟丁酸钠能治疗发作性睡病的所有症状，对于猝倒、EDS、夜间睡眠不安等均有确切疗效［77, 78］。γ-羟丁酸钠可能会增加睡眠呼吸障碍或肺换气不足的风险，对可能存在这些基础疾病的患者，在服用γ-羟丁酸钠前需进行nPSG和血二氧化碳监测。必要时可先行气道正压辅助呼吸，改善通气功能后再给予γ-羟丁酸钠治疗［79］。巴氯芬（Ⅲ级推荐，D级证据）推荐用于成人和儿童出现的夜间睡眠不安［13］。巴氯芬可改善慢波睡眠，减少睡眠片段化，但证据较少，需要进一步研究评估其在改善睡眠中的作用［80］。此外，用于治疗失眠障碍的新型苯二氮䓬类药物（唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆）以及褪黑素也可用来治疗发作性睡病患者的夜间睡眠不安［10，68］，考虑到苯二氮䓬类药物的不良反应，不建议长期使用［13］。对于夜间睡眠不安、合并EDS和猝倒的成人和儿童患者，可以首先考虑单用γ-羟丁酸钠，或者联合使用γ-羟丁酸钠和（或）文拉法辛/氯米帕明，以及替洛利生等一线促醒剂［13］。2.OSA的治疗：推荐对所有超重患者鼓励其减轻体重，保持戒烟酒等健康的生活方式；无创气道正压通气是一线治疗方式；应用口腔矫治器和对有手术指征的患者进行手术治疗，也有一定的效果［79，81］。3.RBD的治疗：不建议应用氯硝安定，可尝试使用褪黑素或褪黑素受体激动剂。如合并猝倒，可考虑参考猝倒的治疗药物，并推荐对患者进行定期的抑郁/焦虑评估。4.不宁腿综合征的治疗：推荐普拉克索作为不宁腿综合征的首选治疗，其他可选药物有罗匹尼罗、罗替高汀、加巴喷丁等［82］。值得注意的是，不宁腿症状可能在应用抗猝倒的抗抑郁药物后加重。（五）其他症状的治疗1.抑郁状态和焦虑状态：在认知行为治疗的基础上，推荐使用镇静作用小的抗抑郁剂如SSRIs、SNRIs治疗。2.精神病样症状：建议精神科排除相关精神疾病，选择适当的药物干预，注意增加体重的不良反应。（六）特定人群的治疗1.儿童发作性睡病的治疗：我国发作性睡病发病的高峰年龄为8~12岁［9］，考虑对儿童患者学业和身心发育的影响，需要积极治疗。在推荐日间规律小睡、认知行为治疗的同时，谨慎用药，在处方前，临床医师应充分考虑获益和潜在的风险。具体用药推荐参考表1,2,3,4，药物的常规用法用量可参考表5。2.老年发作性睡病治疗的注意事项：治疗前后，详细询问其他药物使用情况，以便充分评价发作性睡病治疗药物的价值。注意中枢兴奋类药物可能诱发和加重某些心血管事件。对有呼吸系统基础疾病的老年患者，应该注意γ-羟丁酸钠导致的呼吸抑制作用。3.孕产妇发作性睡病治疗的注意事项：怀孕期发作性睡病的治疗，一般不主张用药，若发作性睡病症状所引起的风险高于致畸或流产的风险，推荐选用替洛利生、γ-羟丁酸钠、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。由于分娩过程中存在发生猝倒持续状态的风险，故推荐选择剖宫产手术［83］。哺乳期一般不主张用药，对于必须服用药物控制症状的哺乳期患者，建议停止母乳喂养［83］。文章来源：中华神经科杂志,2022,55(5) :406-420作者：中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组

发作性睡病(narcolepsy)是一种原因不明的慢性睡眠障碍，属于罕见的神经系统疾病。1880年发作性睡病首次被法国的Jean-Baptiste-ÉdouardGélineau医生定义，因此也被叫做Gelineau综合征。发作性睡病患病率具有国家及种族的差异性，据资料了解以色列犹太种患病率最低约0.00023%；美国和欧洲约0.02%~0.06%；患病率最高为日本约0.16%~0.18%；我国患病率约为0.034%。发作性睡病的发病率在不同年龄段有所不同。主要以儿童及青少年为主，5岁以下儿童发病比例为每年0.13/10万，5~19岁为每年0.83/10万。发作性睡病病因发作性睡病的确切原因尚不清楚，可能是由几个不同的因素引起的。下丘脑分泌素(Hcrt)是由下丘脑外侧穹窿旁区产生，具有兴奋性神经递质特性，能促进人和动物的清醒和活动。发作性睡病I型的病因是由于90%以上的Hcrt神经元凋亡，导致出现猝倒白天嗜睡等典型表现。此外还有多基因易感性、环境因素和免疫反应共同参与发病机制。有研究发现，与发作性睡病发展密切相关的主要遗传因素是位于6号染色体的人类白细胞抗原(HLA)，超过90%的患者存在HLA-DQB1基因。2010年中国及一些北欧国家发作性睡病的发病率有显著上升，新发病例中中国上升历年的3倍，北欧国家6~9倍。研究发现，可能与2009年的pH1N1流感及AS03流感疫苗有关。发作性睡病症状《睡眠障碍国际分类第3版》根据是否伴有猝倒发作和(或)脑脊液下丘脑分泌素水平下降，将该病分为为1型发作性睡病(NT1)和2型发作性睡病(NT2)。1、NT1也叫做经典发作性睡病、猝倒型发作性睡病，通常伴有脑脊液Hcrt水平下降。临床主要特征性表现包括日间过度思睡(EDS)、猝倒发作，夜间睡眠症状如睡眠瘫痪、睡眠幻觉、睡眠中断、睡眠运动障碍等。2、NT2不伴有猝倒发作以及脑髓液Hcrt水平低，临床上主要症状为EDS，通常夜间睡眠不安症状也较NT1轻。此外，发作性睡病还可合并肥胖、运动、认知、精神、自主神经功能紊乱等症状。发作性睡病检查对于发作性睡病来说，睡眠研究是评估该病的重要组成部分。1、多导睡眠图(PSG)和多次小睡睡眠潜伏期试验(MSLT)的组合可以为发作性睡病提供诊断依据，同时也可以排除其他睡眠障碍。2、Epworth嗜睡量表是一个简短的问卷调查，用于确定存在睡眠障碍的可能。3、测量脑脊液下丘脑分泌素水平可以进一步确诊。某些情况下HLA也能为分型提供帮助。鉴别：发作性睡病最初发病时易被误诊为癫痫、脑病和精神疾病等。发作性睡病治疗发作性睡病的治疗目标为减少白天过度睡眠，控制猝倒发作，改善夜间睡眠。药物治疗EDS一线治疗①莫达非尼(modafinil)及其活性成分阿莫达非尼(armodafinil)可通过抑制单胺类神经递质的再摄取，增强包括中枢-皮质-边缘系统等多条多巴胺能信号传递，促进Hcrt能神经传递，从而改善EDS症状。莫达非尼已获得FDA和EMA批准为EDS的一线治疗药物，我国仅获批用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停伴发的EDS。②γ-羟丁酸钠被EMA和FDA推荐作为EDS的治疗。Xywav(JZP-258)是一种羟丁酸盐的新型制剂，2020年3月FDA接受此新药申请，并于同年7月批准Xy-wav口服液上市，用于治疗7岁及以上发作性睡病患者的猝倒症或EDS。③替洛利生(pitolisant)在多项临床研究中显示着能够显著改善EDS，减少猝倒发作和改善幻觉。2016年获EMA批准用于治疗NT1和NT2的治疗，2019年获FDA批准用于EDS的治疗。EDS二线治疗①哌甲酯(methylphenidate)实可改善65%~85%发作性睡病患者的EDS症状，我国处方率比较高。②安非他明(ampheta-mine)、和右旋安非他明(dexamphetamine)作用机制类似于哌甲酯，可一定程度地改善发作性睡病EDS症状。③文拉法辛(venlafaxine)对EDS症状起到一定的缓解作用。抗猝倒治疗目前我国抗猝倒药物主要为抗抑郁剂药物，常用药物有文拉法辛、氟西汀等。抗抑郁剂是目前临床上控制猝倒发作、入睡幻觉和睡眠麻痹的有效药物之一，其中文拉法辛还可抑制去甲肾上腺素的再摄取，有促醒效果。潜在的新型治疗目前对于治疗发作性睡病的多种药物处临床开发、试验阶段。如γ-羟丁酸钠的新型控释制剂(FT218)，新型抗抑郁药瑞波西汀(AXS-12)，达莫非尼和星形胶质细胞连接蛋白抑制剂氟卡胺的复合物THN102等都在临床试验中。此外，靶向细胞或干细胞移植以及基因技术也在积极开展研究中。莫达非尼(Modafinil)、羟丁酸钠(Xywav)、替洛利生(pitolisant)、Sunosi(Solriamfetol)、哌甲酯(Methylphenidate)、苯丙胺（Amphetamine）、丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、氯米帕明(clomipramine)、氯丙咪嗪、普罗替林(protriptyline)、文拉法辛(venlafaxine)、氟西汀(fluoxetine)、托莫西汀(Atomoxetine)等。部分诊疗机构山东省立医院汤明璐主任医师、神经病学硕士擅长：擅长打鼾、睡眠呼吸暂停、睡眠行为异常、发作性睡病与嗜睡、睡眠运动障碍、失眠、昼夜节律紊乱相关的睡眠疾病、儿童及青少年睡眠障碍等疾病的诊断，定制个性化的治疗方案。出诊科室：睡眠医学中心出诊时间：周一全天具体时间以实际挂号为准中国医科大学附属盛京名医肖莉主任医师、教授、硕士生导师擅长：睡眠障碍相关疾病的诊治：……过度睡眠，发作性睡病；睡眠相关的运动障碍，磨牙，周期性腿动；异态睡眠；呼吸系统相关疾病，如呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病。出诊科室：睡眠医学中心出诊时间：周一全天周二~周五上午具体时间以实际挂号为准中国中医科学院广安门医院刘艳骄主任医师、医学博士擅长：睡眠障碍（失眠、睡眠卫生不良、睡眠时相后移综合征、睡眠时相前移综合征、特发性嗜睡、发作性睡病、不宁腿综合征、夜间周期性腿动、夜间腓肠肌痉挛、时间差综合征、轮班不适综合征等）过敏疾病、内科杂病。出诊科室：睡眠医学中心出诊时间：周四上午具体时间以实际挂号为准相关组织明日醒醒是由上海明日公益事业发展中心管理的，中国首个针对发作性睡病建立的公益项目。明日醒醒致力于提升罕见病发作性睡病在中国的认知，呼吁群众对患者的更多包容和理解，让社会更加安全。公众号：发作性睡病是服务于发作性睡病患者和家属的公益组织。其前身是主办了多次公益创意活动“我请你睡觉”的明日醒醒。目前由觉主家接管该公众号，继续致力于发作性睡病公益。总结1、发作性睡病目前无法根治，但随着新药的不断开发和研究，药物治疗取得了较大的进展。2、除了病情外，还需要关注患者的心里健康、生活饮食、日常运动、睡眠质量等，尽量让患者保持乐观情绪，鼓励其树立战胜疾病的信心等工作是很重要的。

哪些发作性睡病患者不可能得到治愈或缓解？刘艳骄 发作性睡病是一种罕见病，是目前尚无特效治疗方法的疾病，需要长期服药，而长期服药造成的不良反应可想而知，几乎每一种推荐使用的西药都有严重的不良反应，这在发展中的中国患者家属几乎是不可接受的。那么，哪些发作性睡病患者是不能治愈或好转呢？根据我们长达10余年的临床探索，我认为下列几种情况，不可能获得临床痊愈或好转。1、有家族遗传的发作性睡病患者；2、发病后持续应用抗精神分裂症药品治疗的患者；2、患病多年，存在多种发病症的发作性睡病患者；3、经过多种西药治疗，病程在2年以上的发作性睡病患者；4、老年发作性睡病，大多数只能缓解，而不能治愈；5、一边用西药，一边用中药的发作性睡病患者，只能缓解。6、有病乱投医，迷信秘方、偏方的发作性睡病患者。罕见病，不要指望医生把全部病人均治愈，好与不好，在很大程度上决定最初的治疗。有人在网络上批评我的治疗，希望彻底治愈的心情可以理解，一个患者仅仅治疗四次就想痊愈，几乎是不可能的。如果不正确认识这种疾病，只能越治越乱，后悔无穷。个人观点，仅供参考。

哪些发作性睡病患者可以得到临床治愈？刘艳骄 发作性睡病是一种罕见病，是现代医学无可奈何的疾病，需要长期服药，而长期服药造成的不良反应可想而知，几乎每一种推荐使用的西药都有严重的不良反应，这在发展中的中国患者家属几乎是不可接受的。那么，哪些发作性睡病患者可以通过中药治疗临床痊愈呢？根据我们长达10余年的临床探索，我认为下列几种情况，可以通过中药治疗获得临床痊愈。1、发病后3个月到半年内及时应用中药治疗的患者；2、未用抗精神分裂症药品治疗发作性睡病的患者；3、儿童发作性睡病患者，没有长期使用西药的患者；4、发病后没有每年注射流感疫苗的患者；罕见病，目前没有治愈标准，只有临床治愈，所谓的临床治愈，就是中药治疗结束后半年没有再发病的患者。这些患者的临床表现全部消失，但某些化验指标，可能仍然是阳性，但不影响正常生活的患者。当然，不是所有的中医都可以治疗这种疾病，患者一定要看专业医生。个人观点，仅供参考。

给发作性睡病患者家属的几点忠告中国中医科学院广安门医院睡眠中心刘艳骄 新近看过的几位发作性睡病家属反映，他们曾经到过北京及外地的一些私人诊所及民营医院就诊，花费很高。在这里我向发作性睡病患者家属提几点点忠告。 1、发作性睡病是罕见病，个人的诊所及二级以下医院均无法确诊。 2、发作性睡病需要规范化治疗，不是个别医院医生吹嘘的短时间就能痊愈。 3、发作性睡病患者使用脑营养品无用，不要随意听某些厂家的吹嘘，谨防上当受骗。 4、凡是经常打电话要求患者购药的医疗机构基本上没有看这种的能力。 5、如有上当受骗，请拔打当地的卫生监督所及工商管理部门电话，受骗金额较大的需要报警。

发作性睡病是一种罕见病，少见病，近几年有增加的趋势，病因不明。现代医学主要采用促觉醒药物、抗抑郁药物、抗多动症药物治疗，短期效果较好，需要长期服药，且不良反应很重。我科应用中药治疗，不吃西药。为方便患者就诊，特对首诊患者提出如下建议： 1当怀疑发作性睡病时，需要在当地医院睡眠中心（科）、神经科就诊，并进行睡眠监测及多次小睡实验等，当地没有条件的，需要到北京中国中医科学院广安门医院南区睡眠中心检查，需要提前从网上预约挂号。 2有些特殊的检查，一般基层医院无法进行，必须在中国中医科学院广安门医院本部抽血化验，需要挂上午的专家号或特需号，空腹不吃早饭。检验报告出具时间3-5天。 3一般来说，第一周需要明确诊断，诊断成立，服用一周药物，服药后有些恶心、呕吐，腹部不适等，均为正常服药反应，第五天以后逐渐消失。 4第二次就诊，开药2周，第三次就诊，开药三周；第四次就诊，开药四周，四周结束，需要患者现场就诊。 5中药服用方法，早饭后半小时，午饭后半小时服用，下午不用药。成药在早饭后服用。 6使用精神药品，务必向医生说明，患者的睡眠幻觉，与精神分裂症患者的幻觉完全不同，建议谨慎使用，避免加重。 7从第一次就诊到第四次就诊结束前，避免剧烈运动，避免接触外国狗，避免感冒，避免游泳，成人避免开车，慎用流感疫苗。

发作性睡病，愁煞了家长？ 发作性睡病以往是一种少见病种，近年来有增多趋势，门诊就诊的患者中以青少年、学龄儿童居多。该病由于累及神经系统，使患者出现精神萎靡、注意力涣散、记忆力受损等表现，严重影响生活和学业，加重精神负担，引发心理疾病；甚至因猝倒而发生意外。给家庭带来很大的困扰和担忧！这类患者发病时，主要表现有： 1、白天嗜睡。在白天的任何时候，常常多次发生无法抗拒的短暂睡眠，睡了醒，醒了睡，一天大部分时间都睡觉中。在单调的环境（如在阅读和听课时），容易诱发。 2、睡眠软瘫。会突然感到无力想睡觉，睡醒后也感到全身瘫软，意识清楚却说不出话、想活动但动不了。 3、睡眠幻觉。有时在倦睡中或睡前、醒后，会产生视觉、听觉、触觉上的幻觉。 4、猝倒发作。可突然出现短暂的口齿含糊、语言中断、头部前冲，或摇摇晃晃、踉踉跄跄，甚至跌到在地，但无意识障碍。常通常在情绪激动、兴奋或紧张，疲劳或饱食时诱发。 现代医学对本病发病原因和病理机制不甚明了，没有特效的治疗措施。但是，患者和家长不要过分担心和忧虑，对于本病的治疗并不是没有办法可寻，根据临床观察，祖国医学对发作性睡病的治疗有独特的优势和效果。 中医认为本病的发生主要与肾有关，涉及肝脾。其核心病机为＂少阴阳虚＂。 一是因为肾元不足：肾为先天之本，内寄命火元阳，为一身之根本，“阳”主动、“阴”主静，所以阳气不足、阴气有余时会引起发作性睡病。 《灵枢·寒热病》篇说：“阳气盛则嗔目，阴气盛则瞑目。” 《伤寒论·少阴病篇》＂少阴之为病，脉微细，但欲寐也＂。 一一说明发作性睡眠主要缘于人体的阴盛阳衰。 二是因为脾肾亏虚：由于肾阳不足，不能温煦脾土，脾阳亦亏，脾虚不仅直接导致倦怠嗜睡的发生，还可以内生湿浊，痰湿上蒙清窍，间接导致昏昏欲睡。 《脾胃论·肺之脾胃虚论》中说：“脾胃之虚怠惰嗜卧。” 《丹溪心法·中湿》中说，"脾胃受湿，沉困无力，怠惰嗜卧。" 一一说明＂脾困则人困＂。 这 些论述都是中医关于发作性睡病最经典而成熟的见解。在治疗上，如果能遵循经典，紧紧抓住该病的核心病机，一般都能取得满意疗效。建议患者家长在求医路上，能尽快找到中医进行精准辨治，早日摆脱病魔带来的烦恼和痛苦。

一名已知患有 JME 的 20 岁女性到诊所就诊，症状为过度嗜睡、夜间睡眠破碎和提示抑郁的症状。她还抱怨当她入睡时有生动的梦，当她突然唤醒时不能移动身体部位。当她笑或兴奋时，她还主诉短暂的言语不清。她在 16 岁时被诊断为 JME，她正在服用左乙拉西坦。她定期服药，已 3 年无癫痫发作。她否认晚上使用兴奋剂/咖啡。她否认使用电视、电脑等。睡前。她在夜间醒来几次，无法恢复睡眠。她整天都很累，午睡 1-2 次，持续 30 min。午睡后她感到神清气爽。她还被精神病学评估为心境障碍。 该病例描述了一名诊断为 JME 和嗜睡的年轻女性。癫痫患者的嗜睡可能是多因素的，由抗癫痫药物的变化、与癫痫相关的睡眠质量差和与癫痫相关的行为不良/精神疾病引起。然而，在这种情况下，其他症状非常提示发作性睡病。获得适当的病史很重要，因为睡眠麻痹和猝倒可能作为癫痫发作的症状而被漏诊。 如上所述，JME 是一种起病于青春期和青年期的癫痫综合征。在家族和个体中发现了基因突变。在 49% 的 JME 家系中，可见常染色体显性遗传的传播方式。目前已确定了各种基因位点，包括位于 6 号染色体上的基因，如 EJM、EJM3、JME 等。还发现了使个体对光敏性和 EEG 上光阵发性反应易感的特定基因。发作性睡病发作性睡病也是一种罕见的疾病，症状的流行始于 10 岁或 20 岁。它包括过度嗜睡、猝倒、睡眠麻痹和催眠幻觉的四分体。此外，还存在片段睡眠。通过多导睡眠监测与多次睡眠潜伏期试验 (MSLT) 确诊，MSLT 可显示夜间睡眠片段化，白天平均睡眠潜伏期 < 8 min。此外，还可能观察到 CSF-下视丘分泌素水平较低。绝大多数散发发作的患者和几乎所有 H1N1 感染后猝倒的急性发作性睡病患者均为人类白细胞抗原 (HLA) 等位基因 DQB1*0602 阳性。治疗选择包括兴奋剂、羟丁酸钠、莫达非尼和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 在最近的一项研究中，在检索的 50,000 例患者中，发现 3 例女性同时患有 JME 和发作性睡病。这表明该疾病共存的患病率远高于偶然预期的 91/2,000,000。另一个病例系列还描述了 1 型发作性睡病与包括 JME 在内的特发性全身性癫痫共存 [21]。这一发现导致了一种假说，即某些遗传因素可能促成了疾病的共同发生。HLA-DQB1 基因位于 6 号染色体短臂 6p21.3 位，而 JME 基因 EJM 已定位于染色体 6p21.2-p11 和 6p21.3 上由 HLA-DQA1 和短串联重复序列多态性标记 D6S1019 侧翼的 10.1 cM 区域。因此，导致这两种疾病的基因共存于 6 号染色体的同一区域。这表明疾病可能共存 。因此，在对有伴随诊断的患者进行这些疾病的筛查时，提供者应保持警惕。兴奋剂药物和羟丁酸钠已被证明可安全用于癫痫患者。