淋巴管肌瘤病

LAM患者西罗莫司（雷帕霉素）使用须知转自帅府园论坛 帅府园论坛2024年02月27日1.什么是西罗莫司？西罗莫司又叫雷帕霉素，是目前治疗淋巴管肌瘤病【英文简称LAM】唯一公认效果较为确切的药物。目前国内已经上市的西罗莫司有片剂、口服液、胶囊，凝胶四种形式，其中片剂、胶囊方便室温保存，而口服液要0-4℃低温保存。雷帕鸣为片剂；宜欣可为胶囊制剂。西罗莫司凝胶制剂（纤洛丽）2023年底在国内上市，主要用于结节性硬化症患者皮肤病变的局部治疗。2.西罗莫司在治疗LAM中有何作用？LAM患者若不治疗，肺功能会逐渐丢失，甚至发展为呼吸衰竭。西罗莫司的主要作用为延缓LAM患者的肺功能丢失速度，改善生活质量；同时还可以减轻乳糜胸、降低气胸复发风险、缩小肾血管肌脂瘤和腹膜后淋巴管肌瘤。需要注意的是，不同LAM患者对西罗莫司治疗的反应不甚相同，需要定期复诊，个体化评估疗效，及时监测和调整。3.哪些LAM病人需要使用西罗莫司？LAM的病人多数进展相对缓慢，早期病情相对较轻，因为缺乏早期治疗数据，并非所有病人在确诊LAM后就必须立马服用西罗莫司。一般是病情较重、进展较快、有乳糜胸、反复气胸或者是结节性硬化症的LAM的病人才考虑使用。4.西罗莫司有哪些不良反应？常见的药物不良反应包括口腔溃疡、痤疮样皮肤改变、月经紊乱、血脂增高、头痛、关节痛、血常规异常等。其中，口腔溃疡最为常见，但多数病人均能耐受，持续服用一至数周后口腔溃疡症状多有不同程度的缓解。其他不良反应包括水肿、发热、肺部或其他部位感染、胃肠道反应、伤口愈合缓慢等。这些不良反应曾经发生过，但相对少见。严重不良反应很罕见，整体来说安全性相对较好，但长期使用的远期安全性数据还需要积累更多。不良反应的发生多和用药的剂量相关，剂量越大，发生率越高。5.使用西罗莫司为什么要监测血药浓度？合适的治疗浓度范围是多少？一般初次用药或者调整剂量后1个月建议测定西罗莫司血药浓度。因为过高浓度的西罗莫司会增加药物不良反应发生的概率，而过低浓度的血药浓度可能无法产生足够的治疗效果。目前一般认为对于大多数病人，5-10μg/L的谷浓度（最低浓度）治疗LAM比较适合。6.西罗莫司应该如何服用？如果某一次忘记服用怎么办？为了保证药物吸收的稳定性，西罗莫司应该规律用药（比如午餐前10点左右服用，就统一午餐前10点服用，可定闹钟提醒，并随身带药）。因为压碎或者掰开的片剂生物利用度尚未确定，不建议掰开或压碎服用。如果某一次忘记服用，想起后应尽快服用，但如果时间已经接近下一次服药时间，应跳过此次，下次正常服用。7.测血药浓度前需要注意什么事项？一般需要监测的是西罗莫司的最低浓度，所以需要在固定服药的时间点之前采血检测。例如，如果每天固定上午10点服药，那么当日最佳采血时间为上午10点左右（当天吃药前），采血结束后可正常服用西罗莫司，这样既可以监测谷浓度，又避免干扰当日用药。8.服用西罗莫司需要注意避免同时食用/服用的食物和药物有哪些？目前已知下列食物和药物（但不限于）可能会影响西罗莫司的浓度，尽量避免同时使用。如果不可避免，需咨询医生是否需要调整西罗莫司剂量。若不清楚，就诊时应明确告知医生自己在服用西罗莫司，请医生或者药师帮忙核对药物相互作用。_增加血药浓度降低血药浓度食物西柚高脂饮食_心血管药物地尔硫卓尼卡地平维拉帕米_抗癫痫药_卡马西平苯巴比妥苯妥英钠抗细菌药克拉霉素红霉素利福平利福喷汀胃肠药物吗丁啉甲氧氯普胺西米替丁_抗真菌药氟康唑伊曲康唑酮康唑伏立康唑_抗新冠药物奈玛特韦/利托那韦_其他药环孢素溴隐亭达那唑_9.LAM病人是否需要长期服用西罗莫司？由于LAM是一种慢性疾病，而且研究表明停用西罗莫司1年以后，西罗莫司的临床获益逐渐减低。因此，西罗莫司的治疗如果有效，则建议长期服用。由于还需要评估治疗效果以及调整药物剂量，因此服用西罗莫司的LAM病人需要定期门诊随访（一般建议用药或者调药后1个月以及后续每3-6个月复诊，最长间隔不超过1年）。10.什么情况下需要停用西罗莫司？当用药后出现药物过敏反应（例如休克、广泛皮疹）、严重感染（例如肺炎）、怀孕前3个月（包括怀孕中和哺乳期）、非急诊手术前的2周或急诊手术前应当停药。普通感冒一般不需要停药。通常感染治愈、手术完全恢复后可考虑再次从小剂量开始继续使用西罗莫司，但应密切观察重新用药后的不良反应。11.不同厂家/剂型的西罗莫司能互换吗？如果在治疗过程中需要换用不同厂家的西罗莫司，0.5~2.0mg对应的西罗莫司剂量之间可以等量互换，2mg以上剂量在不同产品和剂型之间是否等效尚不明确。考虑到可能存在的差异，不管使用何种剂量，建议在更换产品和剂型后1个月左右复查西罗莫司血浓度。声明：鉴于疾病的个体化差异，上述所有内容仅供LAM患者参考，不能替代医师诊断及处方。​

淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种罕见的转移性肿瘤，主要发生在育龄女性。其特征是异常平滑肌样LAM细胞浸润和增殖，导致肺实质破坏和肺囊肿形成。多系统可受累，在中轴淋巴管中形成充满液体的囊性结构（例如淋巴管平滑肌瘤）和腹部受累（肾血管平滑肌脂肪瘤（AML））。LAM可散发（S-LAM）或也可与结节性硬化症（TSC）相关（TSC-LAM）。过去认为多达30%患者合并TSC，但最近的研究结果表明，LAM并发囊性改变的发病率更高并且随着年龄的增长而增加（多达80%的受试者年龄>40岁）。TSC是一种显性遗传性疾病，与皮肤、眼睛、大脑、心脏、肺、肝脏和肾脏的多种良性肿瘤以及罕见的恶性肿瘤有关，分别由编码hamartin和tuberin的TSC1或TSC2基因的功能缺失突变引起。这导致雷帕霉素（mTOR）信号通路的机理靶标的结构性激活，导致不适当的LAM细胞生长和增殖，以及LAM细胞的浸润和转移扩散。根据器官受累情况，患者可能出现在劳力性进行性呼吸困难、气胸、乳糜性胸腔积液或腹部肿块，包括AML和淋巴管平滑肌瘤。通常，肺部症状最多见，但往往被误诊为其他呼吸系统疾病，如哮喘、肺气肿或COPD，进而导致诊断和治疗延迟。LAM是一种罕见的疾病，在全球女性中患病率为（3.4~7.8）/100万。然而，由于大多研究是回顾性的，而且往往包括TSC-LAM病例，因此实际的总体患病率可能被低估。临床症状显著的S-LAM几乎只发生于女性患者。尽管如此，经放射学和/或组织学证实的LAM在男性中仍有报道，在一项研究中，高达10%的男性TSC患者有肺囊性改变，尽管很少出现体征。30-80%的女性TSC患者会出现LAM的临床表现。三分之二发病患者是绝经前30-40之间的女性，但年龄范围可以从青春期前延伸到老年人。只有一项研究表明种族差异，表明S-LAM在社会经济地位较高的白人女性中发病率更高；然而，这一点尚未得到确凿的证明而且该分析可能存在偏倚。LAM是一种复杂的疾病，随着对疾病潜在分子驱动因子的了解越来越多，仅部分了解其病理生理学。简而言之，不明来源的平滑肌样肿瘤细胞在血液和淋巴管中循环，并在肺部沉积，并导致肺实质破坏和囊性疾病。肿瘤抑制基因TSC1和TSC2的突变通过mTOR途径导致不适当的信号传导，在S-LAM和TSC-LAM均可发生。这些通路在调节细胞功能（包括生长、运动和存活方面）发挥作用。LAM细胞还表达淋巴管生成生长因子（血管内皮生长因子（VEGF）-C和VEGF-D），它们参与LAM细胞的转移扩散[15,16]，基质金属蛋白酶（MMPs）对细胞外基质的破坏可能有助于囊肿的形成；在肺囊性区域的组织中发现MMP-2和MMP-9。女性性激素也与LAM的发病机制有关，表现为LAM在女性中发病率高，并且在暴露于女性性激素激增期间，即怀孕、激素避孕和月经期间LAM恶化；并观察到在绝经后，LAM患者的病情通常会稳定。育龄期女性出现不明原因呼吸困难的应怀疑LAM，而患有原发性自发性气胸的女性应强烈怀疑LAM。然而，由于呼吸困难在一系列呼吸系统疾病中很常见，LAM患者经常被误诊为哮喘、肺气肿或COPD。此外，三分之一患有LAM的女性有可逆性气流受限，导致诊断延迟。弥漫性肺囊肿的出现表明可能存在LAM，但许多疾病可模拟LAM，包括肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、肺气肿、滤泡性细支气管炎、淋巴间质性肺炎、Birt–Hogg–Dubé综合征（BHD）、轻链沉积病和晚期间质性肺病。应完整记录所有患者的吸烟史和职业史。体格检查通常正常，但可能会出现与临床表现相关的喘息、裂纹、腹部肿块或TSC的特征。建议进行详细的体格检查，以发现TSC的皮肤体征（包括面部血管纤维瘤、毛绿色斑块、甲周纤维瘤和视网膜星形细胞瘤），BHD的特征（面部顶索和毛盘瘤），以及结缔组织疾病的体征（机械手、雷诺氏现象和指甲变化）。在LAM中，三分之二的患者出现进行性呼吸困难，而25%的患者出现咳嗽、感染和胸痛等呼吸道症状。也出现不同程度地咯血、乳糜泻（由于乳糜从中心轴淋巴管回流到肺淋巴管回路）和疲劳。气胸三分之一的患者以气胸为首发症状，LAM患者气胸发病率是普通女性的1000倍。此外，50-80%的患者在病程中会出现气胸。复发率很高，在一项人群研究中发现的累积发作气胸平均数为4次。胸腔积液10-30%的LAM患者会并发胸腔积液。最常见的是乳糜积液（乳糜胸），由肿瘤性LAM细胞破坏或阻塞胸导管或其分支之一引起或经膈流入的乳糜腹水。单侧（76%）和右侧（63.2%）最常见，但也可能发生双侧积液。在生化方面，积液是渗出性的，特征是富含淋巴细胞并且蛋白质含量高于乳酸脱氢酶。可见乳糜渗出物的标志：高甘油三酯、胆固醇和乳糜微粒。LAM的临床过程中，胸腔积液可变，但随着时间推移可逐步稳定。肾AMLs30%的S-LAM患者和高达80%的TSC-LAM患者发生AML。在S-LAM中，AML通常是单侧且无症状的。如果是双侧，则通常与TSC有关。继发于AML的出血是一小部分LAM患者的主诉，当出现症状时，患者报告可触及肿块或腹痛。AML是通过腹部CT平扫确定的。很少需要活检，因为良性肿瘤包含平滑肌、血管和脂肪，并且脂肪的存在使CT表现具有特征性。在10%的患者中，散发性肾脏AML可能与先前未诊断的LAM相关，临床医生以较低的阈值扫描此类患者。淋巴表现淋巴管平滑肌瘤是一种充满液体的结构，在16–38%的LAM患者中可见，可以是无症状的或与具有与位置相关的症状（疼痛、下肢水肿和腹胀）。淋巴结病（如有）见于骨盆或腹膜后，见于25–77%的LAM患者，可能与更严重的疾病有关。其他表现，如乳糜胸、乳糜尿和乳糜胸，也会出现，但概率要低得多。越来越多的LAM患者在出现症状之前就被诊断出来，在针对另一种适应症进行的高分辨率计算机断层扫描(HRCT)中偶然发现特征性囊肿。对于TSC患者和淋巴管异常或AML患者，需要仔细评估以排除LAM。某些血液检查，包括α1-抗胰蛋白酶和结缔组织疾病筛查（抗Ro/La、抗环瓜氨酸肽、类风湿因子和抗核抗体），将有助于识别肺囊性病变的其他病因，但为了以最小的侵入性手段对LAM做出可靠的诊断，建议采用结合临床，放射和血清学检测的逐步法。肺功能肺功能检测（PFT）在LAM中是非特异性的，但有助于确定肺部疾病严重程度的基线，以便长期监测。常见特征包括气流首先（25-66%）、限制性/混合性（<25%）和高达60%的无异常。高达90%的病例的肺一氧化碳（DLCO）弥散能力降低，如果单独出现年轻患者中，则是可能诊断LAM是更有用的指标。30%的患者存在可逆性气流受限，且与预后有关。放射学胸片不能诊断LAM。在临床过程的早期，胸片通常正常或显示胸膜受累的非特异性特征。随后，可能出现网状或结节状阴影、肺气肿、气胸或淋巴结病。胸部HRCT是首选的检查方式，显示薄壁囊肿；其特征是，这些囊肿呈双侧弥漫性（非局限于一叶）、圆形、边界清晰、缺乏内部结构。CT特征也可用于区分LAM与其他导致肺囊性病变的原因，如LCH或肺气肿。尽管对诊断LAM显示出高度的敏感性和特异性，但单独使用HRCT不能确诊LAM。目前指南推荐，确诊LAM，胸部HRCT需有多个特征性囊肿，并具备以下情况任何一种：肾AML、胸腔或腹腔乳糜积液、淋巴管平滑肌瘤或LAM累及淋巴结、TSC以及VEGF-D升高（800pg/ml）VEGF-DVEGF-D是一种与VEGF受体3结合的生长因子，70%的LAM患者(尤其是淋巴管受累的患者)VEGF-D水平升高.目前指南提倡对所有疑似LAM的患者测量血清VEGF-D。当VEGF-D浓度>800pg·mL时,在HRCT上出现特征性肺囊肿时，诊断LAM的特异性接近100%。此外，VEGF-D可以可靠地将LAM与其它导致肺囊性改变的病因区分开来。肺活检综合临床、放射学和血清学数据，使活检率降低了60-80%。尽管进行了上述检查仍仍无确诊，则可考虑进行活检以明确诊断。应由熟悉LAM患者治疗和管理的机构做出活检的决定，并考虑获得诊断的益处和风险。对于病情轻微且体征轻微的患者，如果LAM的确诊不会改变治疗方案，则通过对其进行连续监测可能就足够了。组织学上，肺LAM的标志性特征是肺囊肿和LAM细胞，雌激素受体阳性，人黑色素瘤黑（HMB）-45抗体阳性。先前认为外科肺活检（SLB）是金标准，但最近，重点放在通过微创手段获得诊断。估计经支气管镜肺活检（TBLB）对LAM的诊断率>50%，LAM严重程度的指标，如DLCO异常，能够增加诊断率。到目前为止，尚无前瞻性研究，并发症的真实发生率尚不清楚。回顾性病例报告和病例系列提供的证据有限，因此，SLB仍然是金标准。SLB有高诊断率（接近100%），但也与并发症发生率和死亡率相关。其它检查应进行腹部-盆腔成像以评估AML，因33%的S-LAM患者存在AML。这可以通过CT或磁共振成像(MRI)来实现。这可能有助于发现淋巴管平滑肌瘤、腹部或腹膜后淋巴结病或其他淋巴表现。LAM通常在30-40多岁被诊断出来；然而，许多患者在确诊前两年内已经有症状。肺部疾病的临床表现和进展速度在个体之间存在很大差异。西罗莫司治疗前的观察数据显示，患者出现进行性气流受限，但肺功能下降率1秒用力呼气量（FEV1）是不同的，从40到120毫升/年不等，但肺功能也可能迅速恶化。LAM是一种无法治愈的进展性疾病，尽管西罗莫司等治疗能够减缓FEV1下降的速度和呼吸障碍。随着进行性呼吸困难和FEV1下降，一些患者会出现呼吸相关并发症（气胸）、乳糜和如前所述非呼吸性并发症。预期10年生存率差异较大，但超过90%，比以往认为的更长。无移植患者中位生存期>20年，15年和20年无移植生存率分别为75%和64%。一些患者迅速进展为呼吸衰竭，尽管考虑到临床过程的可变性，很难准确预测何时以及是否会发生呼吸衰竭。为了进一步确定病情恶化更快或可从干预中获益的患者的特征，研究集中于潜在的预后因素。没有单一的临床或血清学因素可以预测预后。然而，某些因素或生物标志物与肺功能的加速下降有关，其他因素也被认为具有保护作用。先前认为以劳累性呼吸困难为症状的LAM患者的死亡率增加。繁殖，以气胸患者为首发症状的患者预后更为良好。然而，随后的研究并未显示气胸与长期预后之间存在任何关联。先前认为TSC-LAM患者的病程较轻。然而，研究表明S-LAM与TSC-LAM患者的肺功能下降率没有差异，相比之下，S-LAM与较差的预后（死亡/移植）无关。激素状态与妊娠几项研究表明，绝经前比绝经后女性肺功能下降速度更快。在西罗莫司的国际多中心淋巴管平滑肌瘤病疗效试验（MILES）中，安慰剂组中绝经前女性的肺功能下降速度是绝经后患者的五倍。最新的研究表明绝经后的参与者FEV1下降较慢（74ml/年vs118毫升/年），而且这种下降速度随着诊断年龄的增加而降低。早期的一项研究也表明，年龄的增长与死亡率的下降有关。LAM患者在妊娠期间发生气胸、乳糜胸和肺功能丧失的风险增加。女性患者应咨询怀孕风险，但不幸的是，目前还没有可靠预测风险的已知因素。外源性雌激素与LAM的恶化有关。应尽量减少并尽可能避免使用这些药物，含雌激素的避孕药应谨慎使用。黄体酮的使用也与较差的预后相关，有限的回顾性研究显示，接受黄体酮治疗的患者DLCO下降幅度更大，死亡风险增加。肺功能作为预后指标肺功能异常（FEV1<70%预测值）是一个消极的预后因素。FEV1下降率与初始DLCO和年龄呈负相关（DLCO较高的患者下降率较低）。美国国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）LAM注册中心提供的证据表明，更好的基线肺功能（FEV1）与更好的总体预后相关。需要氧疗的异常气体交换也与较差的预后有关。有证据表明可逆性气流受限可以预测疾病的进展。在最近的NHLBILAM登记纵向研究中，支气管扩张剂反应性与进展至死亡或移植的风险增加相关；但在MILES试验的分析中，可逆性气流阻塞不影响安慰剂组的疾病进展速度或西罗莫司组的治疗反应。VEGF-D作为预后指标MILES试验的分析表明，血清VEGF-D水平升高与肺部疾病的严重程度、运动耐受性降低和更高的氧气需求有关。VEGF-D水平也与气流受限的标志物有关，如过度充气和使用支气管扩张剂。血清VEGF-D水平也与治疗反应相关，血清VEGF-D>600pg/mL可以识别在安慰剂组中更可能出现肺功能下降和对西罗莫司治疗有反应的患者亚组。尽管如此，尚未证明VEGF-D水平可以预测LAM患者的死亡或肺移植，因此需要进一步的研究来评估其作为生物标志物的作用。患者应该了解自己的疾病、其影响和潜在的治疗方法。建议在适用的情况下减肥、进行体育锻炼、戒烟和接种季节性疫苗。由于存在创伤和出血的风险，患有大AML的患者应避免接触性运动。药物治疗确诊为LAM且FEV1<70%测预值的患者应开始使用mTOR抑制剂（西罗莫司或依维莫司）治疗。在其他选定的组中，即肺功能正常但其他严重程度标志物（FEV1迅速降低、残气量升高、弥散能力降低、运动引起氧饱和度下降和或静息低氧血症）的患者，应考虑mTOR治疗。在MILES试验中，89名患者被分配接受西罗莫司或安慰剂治疗1年。与安慰剂组相比，西罗莫司组肺功能稳定，生活质量改善。在MILES试验中，分配至西罗莫司组的患者使西罗莫司血药浓度维持在5-15ng/mL。剂量维持在低至5ng/mL的谷底水平可能有效并提高耐受性。疗程尚不明确；超过3.5年的随访结果证明该药的安全性。绝经后患者肺功能下降较慢，可能不需要mTOR抑制剂治疗。VEGF-D水平可用于监测治疗反应，据此调整用药剂量。虽然西罗莫司大部分耐受性良好，但常见的副作用包括粘膜炎、胃肠道症状、高胆固醇、痤疮和下肢水肿。罕见的副作用包括卵巢囊肿形成、痛经、蛋白尿、肝功能紊乱、药物性肺炎和感染风险。高达30%的患者表现出肺功能受限可逆性；这些患者应该接受吸入β-激动剂的试验，但对吸入疗法的反应差异很大。在服用西罗莫司的患者中，应谨慎使用吸入疗法，因为在该领域中有关其在接受mTOR抑制治疗的患者中的使用数据主要是的回顾性的，因此在可逆性气流阻塞患者中使用β受体激动剂应个体化。气胸管理如果已知LAM患者出现气胸，应按照继发气胸管理标准指南进行管理。高达70%的LAM患者在一生中会发生气胸，并且复发的风险非常高；因此，建议在第一次气胸后进行胸膜固定术。关于化学胸膜固定和外科胸膜固定哪一个是最佳，目前缺乏明确的指导，但尽早让专业的胸外科医生参与进来很重要，因为从长远来看，一些患者可能需要肺移植。欧洲呼吸学会LAM指南[8]和美国胸科学会/日本胸科学会指南[36]分别推荐化学胸膜固定术和外科手术治疗首次气胸。以前的胸膜手术并不是未来肺移植的禁忌症，但中心各不相同；因此，如果存在潜在肺移植的问题，咨询移植医生是很重要的。肾AML的管理尽管大多数AMLs是偶然发现并不会导致症状，但建议所有患者在诊断为LAM时进行横断面成像，对于肿瘤<3cm的患者，每1-2年进行一次监测成像对于较大肿瘤患者或有症状（出血、血尿、动脉瘤扩张或疼痛）的患者，建议进行MRI检查，必要时进行选择性栓塞或保留肾单位的手术。研究表明，AML随着mTOR抑制剂的使用而消退，但在停止治疗后再次增大。乳糜胸的处理LAM的乳糜胸管理必须个体化，只有在试用西罗莫司（可导致积液完全消退）后才应考虑侵入性治疗。通常需要几个月的治疗，在停止治疗后有再次累积的风险。如果医疗管理或观察不充分，不能耐受mTOR抑制剂，则胸膜固定术加或不加胸导管结扎均可有效，或者需要间歇性引流则需侵入性干预或者考虑留置引流管。避孕和激素替代不建议对LAM患者进行激素治疗，因为已知该疾病会随着雌激素的暴露而恶化，并在绝经后改善。禁止使用雌激素类避孕药，建议患者谨慎使用屏障法、宫内铜圈节育器或仅使用孕酮的疗法。如果患者在诊断时正在服用含雌激素的产品，则应停止服用。、妊娠与未患有LAM的女性相比，患有LAM的患者计划怀孕的可能性较小，理由是晚期疾病和专业人士的建议是避免怀孕的。据悉，与一般人群相比，患有LAM的女性受孕的可能性低，生育的孩子也较少。怀孕的人有更高的妊娠并发症风险，包括气胸、乳糜积液、呼吸困难恶化或AML出血。LAM可在妊娠期首次出现气胸或呼吸困难加重。目前尚不清楚这是否是由于怀孕期间激素变化引起的疾病进展，或者是否由于怀孕期间经历的生理变化导致疾病暴露。建议晚期LAM患者应避免怀孕，并开始服用西罗莫司，而不是推迟。西罗莫司在妊娠期的安全性尚不清楚。肺移植一旦以肺移植作为唯一治疗选择的致命疾病，mTOR抑制剂已被证明可减缓LAM的肺功能下降。然而，晚期LAM和呼吸衰竭患者最终可能需要肺移植，而LAM患者接受肺移植比肺部其它疾病的移植效果更好。对于即将接受移植的患者，西罗莫司可以帮助他们在移植前优化病情，而在移植后，使用西罗莫司可以防止乳糜渗出等并发症的复发。虽然在LAM方面取得了重大进展，但关于疾病的致病机制和自然病程，仍有很多需要了解的地方。目前尚不清楚何时是开始mTOR治疗的最佳时机，目前正在进行试验，以确定其在较轻疾病中的作用。虽然VEGF-D是一个很好的诊断和预后生物标志物，但在临床上达30%的患者正常的；因此，需要采取其他措施。其中包括替代的基于血液的生物标记物，以及改进使用CT成像技术来确定肺功能正常患者的疾病进展。最近的研究表明，LAM细胞可能起源于子宫，与之相关的特定蛋白质可能是新的生物标记物。这些在分子发病机制理解方面的持续进展将确定潜在的更好的治疗选择，并揭示更强大的临床意义的生物标志物。

淋巴管肌瘤病（LAM）是一种比较罕见的疾病，几乎所有的病例均发生于女性，以育龄期女性为主，平均年龄30～40岁。LAM主要累及肺脏，典型表现为弥漫性囊性改变，严重影响患者肺功能，而且病情逐渐加重，逐渐出现呼吸困难甚至呼吸衰竭，预后很差，而目前尚缺乏有效的治疗方法。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，淋巴管肌瘤病被收录其中。常见症状自发性气胸、乳糜胸、呼吸困难、咯血和胸痛等外文名lymphangiomyomatosis病因：LAM以不典型平滑肌细胞的过度增生为特征，病因不明。由于LAM发生于育龄期女性，推测其与雌激素有一定的关系。临床表现：LAM常见呼吸系统症状包括自发性气胸、乳糜胸、呼吸困难、咯血和胸痛等。通常起病隐匿，在临床出现症状前可能已经有活动耐力差等表现，随疾病发展出现呼吸困难症状，并进行性加重。气胸和乳糜胸常为LAM的首发症状，并可反复发生。在整个病程中，超过一半的患者会出现气胸，乳糜胸见于20%～30%的患者。LAM还可有肺外受累，例如，可有腹胀和腹痛等症状。腹部和盆腔CT检查可发现淋巴结肿大、腹膜后淋巴管肌瘤、肾血管肌脂瘤。部分患者可出现乳糜腹水。检查：最具诊断价值的检查为胸部高分辨CT（HRCT）。HRCT的典型改变为双肺弥漫性薄壁囊性改变。直径在数毫米至数厘米。如果有气胸、乳糜胸、淋巴结肿大及心包积液等，在CT上也会有相应的表现。肺功能检查在初期无明显异常，以后出现阻塞或混合性通气功能障碍，残气量增加，弥散功能下降。LAM的确诊有赖于病理学检查。获取病理标本的途径有经支气管镜肺活检及手术肺活检（小开胸或胸腔镜下肺活检）。诊断：在临床上，并非所有的患者均需要病理确诊，有典型临床综合征和表现特征即可做出诊断。临床医师在遇到女性患者，特别是育龄期女性，发生自发性气胸或乳糜胸（两者可以反复发生）时，或者是年轻女性出现慢性进展的呼吸困难或低氧血症时，会想到LAM的可能。特别是女性患者同时出现气胸（或乳糜胸）与双肺弥漫性囊性病变时，高度怀疑LAM的可能。治疗：LAM细胞的细胞核雌激素受体和孕激素受体常为阳性。理论上，可以针对雌激素进行治疗，但实际应用并没有足够的证据。近年来，一些新的研究为LAM的治疗带来了新希望。其中较为瞩目的是雷帕霉素和多西环素。目前美国已经开始雷帕霉素治疗LAM的临床研究。多西环素也将进入临床试验。可以预见，随着对LAM研究的深入，新的治疗手段一定会在临床应用。病情严重的病例可以考虑肺移植治疗。肺移植：在比较严重的LAM患者，肺移植是一项有效的治疗手段。1.气胸治疗上包括两个方面，一方面使萎陷的肺重新复张，另一方面预防气胸复发。少量气胸可观察，让它自行吸收。卧床休息和吸氧有助于气胸的吸收。另外，如果有咳嗽症状，需要用镇咳药物。在观察过程中，应注意观察症状变化，并复查胸片。胸管引流是治疗气胸的有效方法，它通过一根管道将胸腔内的气体排出。胸管引流术在局麻下进行，除了疼痛，常见的并发症有胸膜反应、出血和感染等。经胸管排气通过接单向阀、水封瓶或负压吸引等多种方法进行。大部分患者通过以上治疗获得好转。在以上简单方法无效，或反复发生气胸时，需要采取一些复杂的治疗方法，如胸膜粘连术和手术等。LAM患者在第一次发生气胸后很可能会再次发生气胸，在恢复后需要注意预防。因为肺部广泛的囊腔存在，是非常容易反复发生气胸的。主要的预防措施包括减少呼吸系统感染（感冒、咽炎和肺炎），避免举重物，保持大便通畅，不要突然起立等。2.乳糜胸和胸腔积液首先，在饮食方面，禁食和胃肠外营养可消除乳糜液的来源，有利于胸导管修复。高蛋白高热量无脂饮食可以降低乳糜液流量。为了化验或减轻呼吸困难症状，医生通过胸腔穿刺的方法抽取胸液。多数患者通过简单的治疗胸液逐渐吸收。如果效果不好，也可考虑胸膜粘连和结扎胸导管（胸腔内的淋巴引流导管）等治疗手段。3.血管肌脂瘤血管肌脂瘤（AMLs）是一种主要发生在肾脏的良性肿瘤，肾脏外的血管肌脂瘤比较罕见，可见于肝脏、子宫、淋巴管和血管等部位。许多患者的AML并无症状，通过腹部超声检查和CT有助于诊断。不同患者AML增长的速度是不一样的。在治疗方面，如果肿瘤小于4厘米而没有症状，可通过CT或超声随访了解其增长速度；如果小于4厘米同时有后背疼痛、血尿等症状，应该立即就诊，需要考虑采取何种治疗，如栓塞或手术；对于大于5厘米的肿瘤，应该考虑经导管栓塞或手术切除。4.骨质疏松骨质疏松在LAM很常见，有一些治疗，如孕激素、吸入皮质激素、卵巢切除也可以增加骨质疏松的风险。所以，LAM患者需要行骨质疏松测定，如果出现骨质疏松应给予相应的治疗，如：补充钙、维生素D和双膦酸盐等。生活中的一些细节有助于改善骨质疏松。如戒烟、避免过量饮酒。少喝咖啡和碳酸饮料，注意营养平衡，补充牛奶或豆浆。增加含钙多的食品，如：深绿色蔬菜、虾、等。运动起来，比较简单的方法是跑步或走路，如：每天30分钟运动。运动量和方式应根据患者身体状况而定，不要做超出自己能力的运动。

淋巴管肌瘤病（lymphangiomyomatosis，LAM）是一种比较罕见的疾病，几乎所有的病例均发生于女性，以育龄期女性为主，平均年龄30～40岁。LAM主要累及肺脏，典型表现为弥漫性囊性改变，严重影响患者肺功能，而目前尚缺乏有效的治疗方法。 2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，淋巴管肌瘤病被收录其中。 多发群体育龄期女性 常见症状自发性气胸、乳糜胸、呼吸困难、咯血和胸痛等。 病因 LAM以不典型平滑肌细胞的过度增生为特征，病因不明。由于LAM发生于育龄期女性，推测其与雌激素有一定的关系。 临床表现 LAM常见呼吸系统症状包括自发性气胸、乳糜胸、呼吸困难、咯血和胸痛等。通常起病隐匿，在临床出现症状前可能已经有活动耐力差等表现，随疾病发展出现呼吸困难症状，并进行性加重。气胸和乳糜胸常为LAM的首发症状，并可反复发生。在整个病程中，超过一半的患者会出现气胸，乳糜胸见于20%～30%的患者。 LAM还可有肺外受累，例如，可有腹胀和腹痛等症状。腹部和盆腔CT检查可发现淋巴结肿大、腹膜后淋巴管肌瘤、肾血管肌脂瘤。部分患者可出现乳糜腹水。 检查 最具诊断价值的检查为胸部高分辨CT（HRCT）。HRCT的典型改变为双肺弥漫性薄壁囊性改变。直径在数毫米至数厘米。如果有气胸、乳糜胸、淋巴结肿大及心包积液等，在CT上也会有相应的表现。肺功能检查在初期无明显异常，以后出现阻塞或混合性通气功能障碍，残气量增加，弥散功能下降。LAM的确诊有赖于病理学检查。获取病理标本的途径有经支气管镜肺活检及手术肺活检（小开胸或胸腔镜下肺活检）。 诊断 在临床上，并非所有的患者均需要病理确诊，有典型临床综合征和表现特征即可做出诊断。 临床医师在遇到女性患者，特别是育龄期女性，发生自发性气胸或乳糜胸（两者可以反复发生）时，或者是年轻女性出现慢性进展的呼吸困难或低氧血症时，会想到LAM的可能。特别是女性患者同时出现气胸（或乳糜胸）与双肺弥漫性囊性病变时，高度怀疑LAM的可能。 治疗 LAM细胞的细胞核雌激素受体和孕激素受体常为阳性。理论上，可以针对雌激素进行治疗，但实际应用并没有足够的证据。近年来，一些新的研究为LAM的治疗带来了新希望。其中较为瞩目的是雷帕霉素和多西环素。目前美国已经开始雷帕霉素治疗LAM的临床研究。多西环素也将进入临床试验。可以预见，随着对LAM研究的深入，新的治疗手段一定会在临床应用。病情严重的病例可以考虑肺移植治疗。肺移植：在比较严重的LAM患者，肺移植是一项有效的治疗手段。在我国，肺移植手术的开展不如西方国家普遍，但也已有几家医院有LAM患者肺移植的经验。在手术前请与呼吸科和肺移植专家共同讨论手术的适应证、手术方式、风险、移植后治疗以及费用等。肺移植需要有合适的供体，一般需要等待比较长的时间。在其他治疗方面，需要根据临床情况进行个体化的治疗。 1.气胸 治疗上包括两个方面，一方面使萎陷的肺重新复张，另一方面预防气胸复发。 少量气胸可观察，让它自行吸收。卧床休息和吸氧有助于气胸的吸收。另外，如果有咳嗽症状，需要用镇咳药物。在观察过程中，应注意观察症状变化，并复查胸片。 胸管引流是治疗气胸的有效方法，它通过一根管道将胸腔内的气体排出。胸管引流术在局麻下进行，除了疼痛，常见的并发症有胸膜反应、出血和感染等。经胸管排气通过接单向阀、水封瓶或负压吸引等多种方法进行。大部分患者通过以上治疗获得好转。在以上简单方法无效，或反复发生气胸时，需要采取一些复杂的治疗方法，如胸膜粘连术和手术等。 LAM患者在第一次发生气胸后可能会再次发生气胸，在恢复后需要注意预防。主要的预防措施包括减少呼吸系统感染（感冒、咽炎和肺炎），避免举重物，保持大便通畅，不要突然起立等。 2.乳糜胸和胸腔积液 首先，在饮食方面，禁食和胃肠外营养可消除乳糜液的来源，有利于胸导管修复。高蛋白高热量无脂饮食可以降低乳糜液流量。为了化验或减轻呼吸困难症状，医生通过胸腔穿刺的方法抽取胸液。多数患者通过简单的治疗胸液逐渐吸收。如果效果不好，也可考虑胸膜粘连和结扎胸导管（胸腔内的淋巴引流导管）等治疗手段。 3.血管肌脂瘤 血管肌脂瘤（AMLs）是一种主要发生在肾脏的良性肿瘤，肾脏外的血管肌脂瘤比较罕见，可见于肝脏、子宫、淋巴管和血管等部位。许多患者的AML并无症状，通过腹部超声检查和CT有助于诊断。不同患者AML增长的速度是不一样的。在治疗方面，如果肿瘤小于4厘米而没有症状，可通过CT或超声随访了解其增长速度；如果小于4厘米同时有后背疼痛、血尿等症状，应该立即就诊，需要考虑采取何种治疗，如栓塞或手术；对于大于5厘米的肿瘤，应该考虑经导管栓塞或手术切除。 4.骨质疏松 骨质疏松在LAM很常见，有一些治疗，如孕激素、吸入皮质激素、卵巢切除也可以增加骨质疏松的风险。所以，LAM患者需要行骨质疏松测定，如果出现骨质疏松应给予相应的治疗，如：补充钙、维生素D和双膦酸盐等。生活中的一些细节有助于改善骨质疏松。如戒烟、避免过量饮酒。少喝咖啡和碳酸饮料，注意营养平衡，补充牛奶或豆浆。增加含钙多的食品，如：深绿色蔬菜、虾、等。运动起来，比较简单的方法是跑步或走路，如：每天30分钟运动。运动量和方式应根据患者身体状况而定，不要做超出自己能力的运动。在CT影像上以双侧弥漫性薄壁囊肿，无区域分布倾向（图1和图2）。LAM 可仅累及肺部，但也可为全身性疾病。肺LAM表现也可合并结节性硬化。当LAM为全身性或合并结节性硬化时可出现其他表现，最常见为肾血管平滑肌脂肪瘤（图11-1）。腹盆部由于淋巴管阻塞（淋巴管平滑肌瘤）可见淋巴结肿大和扩张囊性肿块。淋巴管阻塞也可导致乳糜性胸腔积液（图3）。20%发生自发性气胸。 重点 LAM为一种肺部进行性疾病，预后较差，典型地累及育龄妇女。在适当的临床资料下CT表现可以诊断。 相关临床知识 LAM几乎只限育龄妇女患病。其典型表现为进行性呼吸短促，但如果自发性气胸为首发时也可出现急性气短。 鉴别诊断 主要鉴别考虑为肺朗格汉斯组织细胞增生症（PLCH）。不过，LAM不伴有结节，而表现典型地出现在PLCH中。此外，更重要的诊断性观察是在PLCH患者其肺底不受累，而LAM则表现为肺弥漫性囊性改变。肺部其他囊性疾病如淋巴细胞型间质性肺炎和Birt-Hogg-Dubé综合征极为少见且有其他临床表现，应该可以鉴别。肺气肿可 偶然误认为肺囊性疾病。不过，囊腔内无囊壁而且囊状影中有小叶中心结构（小动脉），应该可以鉴别。 教学要点 在适当的临床情况下，呈双侧弥漫性薄壁囊肿的CT表现可诊断为LAM。辨别出LAM的肺部表现时，应注意肾脏寻找合并血管平滑肌脂肪瘤。 A.结节性硬化症和LAM女性患者的胸部 CT。主动脉弓水平轴位图像显示双侧多发薄壁囊肿。 B.胸部CT轴位肺底部图像显示弥漫性薄壁囊肿且肺底部无例外。 C.腹部CT增强扫描显示双侧肾脏含脂肪肿块符合血管平滑肌脂肪瘤（白箭） 女性LAM患者的胸部CT。主动脉弓下方水平轴位图像（A）和肺底轴位图像（B）显示双侧弥漫性薄壁囊肿 女性LAM患者胸部CT冠状位重建显示双侧弥漫性薄壁囊肿。同时显示由于胸腔积液使左侧肋膈角变钝（黑箭），后来证实为乳糜液。

流行病学 LAM是一种肺部的罕见病，主要患者为育龄期女性，每1百万女性中就有2～5位女性患有此病。LAM是一种罕见的疾病,它可以散发或与遗传病结节性硬化症(TSC)有关。成年女性散发的LAM发病率大约1400,000;成年女性TSC患者LAM的发病率大约是30-40%。男性和儿童TSC患者中几乎没有LAM的报道。 病理学 该疾病主要表现为异常生长的平滑肌细胞侵入肺部组织（包括气管、血管和淋巴管腔），引起肺部损伤，进而导致气流阻塞及供氧障碍。 临床表现 1、逐渐加重的呼吸困难和复发性气胸、乳糜胸和偶尔咯血。 2、淋巴管平滑肌瘤(肺外淋巴结肿大和中轴淋巴管囊性肿块)可导致腹腔和盆腔淋巴管阻塞。 3、有的患者出现肾血管肌脂瘤、脑膜瘤发病率升高。 诊断 诊断需要组织活检(通常从肺,偶尔从淋巴结或淋巴管平滑肌瘤)和/或结合病史与胸部HRCT 影像学特点 HRCT是包括LAM在内的弥漫性实质性肺疾病的诊断、评估、随访的推荐影像学检查方法。 肺部囊性病变是LAM病变的主要特征。其外形、大小、轮廓变化很大,多数直径在2-5mm,偶尔可达到30mm。囊通常是圆形,均匀分布在全肺,肺实质正常。大多数囊壁厚度

一、肺淋巴管肌瘤病简称LAM，全拼lymphangioleiomyomatosis，是尚不明发病原因的罕见弥漫性肺部疾病。常伴气胸、乳靡胸，容易误诊漏诊。绝大多数发生于育龄期妇女，平均年龄为35~40岁，与女性雌激素有一定的关系。 LAM有2种临床分型： ①散发型淋巴管肌瘤病（S-LAM） ②遗传型结节性硬化症相关肺淋巴管肌瘤病（TSC-LAM）在成年女性中，①类发生率仅为1/400,000，②类发生率高达30~40%，常伴有家族史。 二、症状 LAM典型临床表现：进行性加重呼吸困难和反复发生的气胸及乳糜胸、咳嗽、胸痛、咯血等。 肺外表现，常见如肾脏血管肌脂瘤（Angiomyolipomas ，AML）和腹膜后淋巴管受累等。 由于症状和其他肺部疾病相似，因此容易误诊漏诊。如果胸部CT可见两肺弥漫分布、多发、直径大多在2–5 mm大小、薄壁囊性变，应高度疑诊，必要时通过活检进一步确诊。 血清VEGF-D可作为LAM特异性和敏感性较高的Biomarker协助诊断。目前，国内尚未开展大样本LAM和TSC基因分子诊断。 三、LAM有治疗方法吗？ LAM目前缺乏有效的治疗方法。但研究者发现LAM患者病变组织存在基因突变，会引起哺乳类雷帕霉素靶蛋白激酶（mTOR）的持续活化。 在此基础上，美国LAM组织开展了以雷帕霉素为代表的mTOR抑制剂应用于LAM临床试验，研究结果证实雷帕霉素能有效稳定LAM患者肺功能，延缓FEV1年下降速率，改善运动耐量和提供生活质量。部分终末期并严重呼吸衰竭LAM病例，需要接受肺移植手术。LAM患者临床特征和进展速度变化多样，缺乏明确的预后指标。目前数据表明，从出现症状开始，80-90%的患者生存期达到10年以上，50%的患者可以存活29年以上。雷帕霉素治疗方案已经证实有效，还将进一步改善患者的预后。

淋巴管畸形（LM）：由淋巴管发育异常形成，可分为：微囊型，大囊性和混合型。因为淋巴系统和静脉系统有共同的胚胎起源，故也可同时发生淋巴静脉畸形。通常在生后或2岁左右发病，常见于头、颈部，其他部位包括腋下，胸部和会阴部。病变柔软，可压缩。表面皮肤正常，可呈淡蓝色或含红色囊泡。淋巴管畸形可导致局部畸变和心理影响，特别是当病变位于头面部和颈部时。最常见的并发症是出血（35%）和感染(71%)。感染控制不当会继发败血症。有气道受累的患儿甚至需要气管切开。继发性骨骼过度生长是另外一种并发症，下颌骨是最常见受累部位，会导致咬合不正，有时候需要做下颌矫形手术。口腔内病变会引起巨舌，出血，疼痛，龋齿。胸腔和腹部的病变会导致乳糜胸，乳糜心包和乳糜腹。眼眶周围病变会导致视力毁损和失明。淋巴血管畸形可以是弥漫或多灶性，甚至发生于脾脏和发生溶骨性病变。LM在瘤体小，无症状的情况下无需积极干预。合并感染的LM需要静脉应用抗生素，一般在有疼痛，肿块明显增大，出血、严重变形和影响到重要器官的情况下需要积极干预。硬化剂注射是治疗大的，有症状的，大囊型的LM的方法之一。先抽取囊液，再注入引起囊壁炎症反应疤痕化的药物如沙培林，平阳霉素，多西环素，硫酸酯钠（STS），无水酒精等药物，以获取治疗效果。一般在注射治疗无效或者瘤体为多房囊性的情况下，手术切除可行，或注射治疗后残留的囊壁可考虑行手术切除。最常见的硬化剂治疗并发症是皮肤溃疡，无水酒精注射有全身毒性的副作用，如中枢神经系统抑制，肺高压，溶血，血栓形成和心律失常。药物外渗至肌肉可导致肢体萎缩和挛缩。注射治疗后会反弹，需要长期随访和重复硬化剂治疗，或手术切除。LM手术切除的一些严重并发症包括：出血，医源性损伤，局部变形等，如颈面部的LM切除，76%会有面神经损伤，，24%有舌下神经损伤。一般仅能达到大部切除，复发率达35-64%。对于弥漫性的LM，可实行分次切除，多次矫形。根据淋巴管瘤的大小、类型、位置综合考虑治疗方案，体现了小儿外科医生对淋巴管畸形这一疾病的领会、掌握和方法的熟练应用程度。我们成功的治疗了数千例不同类型和部位的淋巴管瘤，单独或联合采用手术、注射和药物等治疗方法，获得良好效果，并发症少。近日，胸外和普外联合纠治了一例其他医院转诊的、巨大的颈、胸巨大多房囊性淋巴管瘤，取得良好的手术效果。

胡晓文 徐凯峰肺有多种功能，如呼吸功能、内分泌功能、代谢功能等，但临床所指的肺功能测定一般是指肺的通气和换气功能测定。对于LAM病病友，一般主要包括肺通气功能、弥散功能、支气管扩张试验（也叫可逆试验）三个主要方面的内容。肺功能检查是一项无痛、无创、准确可靠的反映肺的功能状态的检查。肺功能检查均以受试者的呼吸信号作为信号源进行检查，因此不可避免地受到受试者的影响，尤其是用力肺活量检查，受试者的配合是成功检查的最关键一环。肺功能的数值通常需要重复检查三次以上，以获取准确可靠的结果。所有的测量值(Act一栏)都是与个人正常预计值（也就是Pred一栏）比较，个人正常预计值根据个人年龄、性别、身高、体重等计算确定，在正常预计值的80~120% (Act/Pred%) 属于正常范围。肺功能可用于评价LAM病对肺功能的损害程度和类型，了解病情的变化以及治疗效果，但不能用于诊断LAM病，定期检查肺功能可以评价疾病是否进展。LAM病患者初期肺功能检查可以正常。以后由于肺过度充气，肺总量增加，逐渐出现阻塞性或混合性通气功能障碍，以及弥散功能下降。（一）肺通气功能可以测量吸入或者呼出多少气体，以及以多快速度呼出。其中最重要的有三个参数（FEV1、FVC和FEV1/FVC）。FEV1即第一秒用力呼出气量，代表一秒钟内尽最大努力能呼出的气体量。FVC即用力呼出气量，是指用力吸气后尽最大力气、最快速度呼气所能呼出的气体量。FEV1/FVC值非常重要，代表个人用力呼出总量中第一秒用力呼出气体的比例，正常值是70~85%，FEV1/FVC值小于70%可以确定气道阻塞。FEV1是一项评价气道是否存在气道阻塞的主要指标，LAM病患者FEV1通常减低，根据FEV1来评价其严重程度，定期复查可以判断预后和评估疗效（见表1）。FVC是另一项评价通气功能的指标。LAM病患者FVC通常正常或减低。呼吸时究竟有多少气体进出肺及多少气体残留在肺内？为了回答这个问题就要在体描箱进行肺容积检查。其中比较重要的有：残气量（RV）---用力呼气后残留在肺内的气体量；和肺总量（TLC）--- 最大努力深吸气后肺能达到的容量。LAM病患者一般肺总量正常或稍增加，残气量明显增加。通常，RV/TLC（%）≤35，36-45属于轻度肺气肿，46-55为中度肺气肿，而≥56为重度肺气肿。但有的病友可能由于气胸行胸膜粘连术等影响，她的肺功能可能会出现限制性通气功能障碍，具体表现是FEV1/FVC正常，但FEV1、FVC和TLC均可以减低。表1 肺功能损害程度的分级判断严重程度FEV1%预计值轻度≥70中度60-69中重度50-59重度35-49极重度＜35（二）弥散功能检查弥散功能检查是测定氧气从肺泡进入血液及血液中二氧化碳进入肺的交换能力，反映肺气体交换能力的最常用检查项目。一般采用吸入少量一氧化碳的方法测定，通常检查时需要屏气配合。一氧化碳弥散量（DLCO）是一个的更敏感的早期LAM病肺部受累的指标。文献显示，DLCO损害程度反映病情严重程度，有助于预测LAM病患者预后。表2 弥散功能的异常分级级别占预计值的%正常80-120轻度下降60-79中度下降40-59重度下降20-39极重度下降＜20（三）支气管扩张试验支气管舒张实验是通过测定患者吸入支气管扩张剂前后FEV1的变化来判断气道阻塞的可逆性，LAM病患者部分可能存在对支气管扩张剂有效的阻塞性通气功能障碍或者合并慢性阻塞性肺疾病。因此，我们通常会申请这项检查。检查时首先先进行普通肺通气功能测定，一旦常规肺功能检查提示FEV1/FVC小于70%，存在阻塞性通气功能障碍。一般会吸入沙丁胺醇气雾剂15-30分钟后再检测FEV1，如果与基础值相比FEV1升高12%同时改善数值大于200毫升即可判断支气管扩张试验阳性，代表支气管扩张剂对阻塞的气道有舒张作用，提示临床医师可以试用支气管扩张剂帮助缓解呼吸困难。文献报道，大约1/4的LAM病患者此项检查阳性，建议LAM病病友首次行肺功能检查呈阻塞性改变需要常规检查支气管扩张试验。注意事项：1.有肺大疱是否可以检查肺功能？会不会发生气胸？有肺大疱可以检查肺功能，一般LAM病病友肺大疱检查肺功能时气胸发生率非常低，至少在北京协和医院还没有碰到过。2.LAM病病友肺功能的随访间隔？一般刚诊断时，每3-6月复查。如果随访病情稳定，1-2年以后可每年复查一次。3.肺功能检查结果就像我们进行百米赛跑一样，即使每次都竭尽全力，但结果可能仍有不同。它的结果不仅受我们的客观病情影响，也取决于我们的配合程度、检查医师的指导以及检查机器等诸多因素影响。因此，我们在阅读自己的肺功能结果时，需要充分考虑到这一点；定期复查动态比较结合自己的气喘等症状的变化才能更准确反映病情，进而指导我们的治疗。4.在肺功能检查报告单上，有这样一些符号，它们代表的是什么？如Act1、Pred% 等。Act 指实际测试结果，其中Act1指测试结果1； Pred 代表按照预计公式计算出个人的预计值；Act1/Pred 指实际测试结果1占个人预计值得百分比。

患者，女，34岁。现病史 患者近1月来无明显诱因出现呼吸困难，呈进行性加重。感胸闷，无心悸。无咳嗽、咳痰，无低热、盗汗。无心前区压榨感及撕裂样疼痛。开始为上三楼时感呼吸困难，胸闷、气促，随病情进展，逐渐出现在平地行走约200米即感喘息，呼吸困难。曾在当地县医院住院10余天，考虑结核转入市某院继续治疗（具体不详），病情无明显好转。患者起病以来，精神、饮食、睡眠差，大小便如常，体力可，体重下降约5公斤。体 格 检 查 T 36.2℃, P88次/分, R20次/分, BP 100/80 mmHg。发育正常，营养良好，体位自主，神清合作，对答切题。皮肤粘膜无出血及黄染，浅表淋巴结未触及肿大，头颅五官无畸形，咽红，双侧甲状腺Ⅰ度肿大。气管居中，胸廓无畸形。双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音。腹软，无压痛、反跳痛 ，肝脾未及，双下肢无水肿。生理反射存在，病理反射未引出。肿瘤标志物NSE,CEA,CA12-5,CA15-3,角质蛋白19片段增高诊断首先考虑PLAM，目前国内文献报道大于200人，符合诊断有较详细资料的160人。最后诊断：1、肺淋巴管平滑 肌瘤病 2、支气管肺泡癌肺淋巴管平滑肌瘤病最早较准确地定义了此类肿瘤的人是Laipply和Sherrick（1958年），后在1966年，Cornog和Enterline首先以淋巴管肌瘤病一词报告了此类病变，并总结了此前以不同名词报告的相似病例。此瘤罕见。目前认为此病属肺平滑肌的病变，以肺、淋巴系统（包括肺门、腹部及下颈部淋巴结、胸导管）内的平滑肌结节性及弥漫性增生为主要特征 淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种病因未明，由于平滑肌异常增殖导致支气管，淋巴管和小血管阻塞，呈进行性发展的全身性疾病。肺部最易受累，常表现为弥漫性间质性肺疾病，因此常称LAM为肺淋巴管平滑肌瘤症。本病主要发生在绝经期妇女，临床上常有呼吸困难、自发性气胸、乳糜胸等表现，典型的胸部影像学可见双肺弥漫分布的薄壁小囊肿。临床表现前国内外尚无确切的发病率报告。该病自1937年首次记载至1997年，世界累计报道300余例。美国丹佛间质性疾病研究中心10年仅报告16例，占弥漫性肺间质疾病的比率变化原因尚不清楚，有学者认为是由于平滑肌压迫传导气道所致，但有争议。另认为气道内平滑肌增生形成“球-瓣”阻塞效应是引起终末气腔扩张的主要原因。弹力蛋白/α1-抗胰蛋白酶系统的不平衡，导致弹力纤维的变性可能是引起肺囊肿和肺气肿样变化的主要原因。病理 肺表面广泛分布的囊肿是由扩张的淋巴管在肌层和壁层胸膜上形成类似肺大泡病变所致。新生的不典型平滑肌细胞主要发生于淋巴管、支气管血管束、小静脉，还可以扩展至肺泡、肺间质内外，可引起管腔阻塞和扩张。形成弥漫性终末气腔扩张能过的囊肿，直径0.1cm至数厘米大小。非典型增殖细胞于血管平滑肌相似，但稍短且呈多形性，属多克隆性质。组织内见一定程度的含铁血黄素，由扩张和扭曲的小静脉破裂引起少量出血造成。淋巴、管极度扩张和扭曲，肺门。纵隔、腹后壁淋巴结常受累而肿大。胸导管可增厚扩张，阻塞后出现乳糜胸。胸外脏器如肾、腹后壁、腹腔内和盆腔内常同时发生血管平滑肌瘤。肺淋巴管平滑肌瘤病可分为两期：①早期：终末细支气管外、肺泡壁和胸膜上有不典型的平滑肌细胞，肺泡扩张，肺泡内主要为增生的II型肺泡上皮细胞及含铁血黄素巨噬细胞；②晚期：出现胶原形成的结节，肺泡明显扩张。平滑肌增生明显，呈饱满梭形具有圆形或卵圆形核，胞浆苍白。同时可见大多角形细胞，胞浆清晰为类上皮细胞。上述异常增殖的平滑肌细胞其细胞学形态特殊，基因表形呈异质性。在LAM结节内可见三种不同的细胞型：较大的类上皮细胞位于结节外周，而较小的细胞居于中心。除形态学不同外，LAM细胞可应用抗人黑色素瘤抗体（HMB-45）和金属蛋白酶（MMPs）染色显示不同的免疫表型。在这些细胞内存在不同的蛋白颗粒：平滑肌特异性α-肌动蛋白、波形蛋白和结蛋白显示不同的免疫组化染色反应提示平滑肌起源的异质性。在电镜下，LAM细胞也与通常的平滑肌细胞不同。细胞核呈圆形或椭圆形、多切迹、核仁明显、内含微丝状物基质成分形成的致密体和发育良好的内质网。由许多电子密度的膜结合颗粒构成细结晶状层状体。相似的细胞也见于肾、肝的血管平滑肌脂肪瘤和肺的透明细胞瘤、LAM细胞异质性使人们设想LAM的发病机制可能与血管或脉管相关的细胞类型似肿瘤样异常分化与增殖有关。HMB-45是从黑色素瘤杂交瘤提纯的一种单克隆抗体。病理学用于恶性黑色素瘤的诊断。在LAM细胞中呈阳性染色。HMB-45与两种靶蛋白10kD的糖蛋白（Pmel17和GP100）结合。HMB-45阳性见于恶性黑色素瘤和其它细胞线来源的黑色素瘤，如LAM、血管平滑肌脂肪瘤和透明肺肿瘤以及结节性硬化症综合征（TSC），提示它可能来源于共同的前体产生的交叉反应。HBM-45曾用于组织学已知证实的5例LAM，均呈阳性结果，而15例原发性自发性气胸、肺气肿、Langerhan组织细胞增生症和IPF则均示阴性结果。胸部影像学 （一）胸部X线片肺淋巴管平滑肌瘤病患者的胸片所见差异较大，早期可无明显异常，或表现为磨玻璃影。随病情发展渐出现弥漫性小结节，从粟粒状到中等大小的结节状或网状结节影，同时有不规则的网纹和线条状阴影，多呈均匀性分布。这些阴影可能是多发性囊腔压迫过度增生的平滑肌所致。早期肺容积正常。随病情发展肺野中可见模糊不清的少量囊性变，一般囊肿直径>1cm时胸片才能显示。大量肺囊肿形成可使肺容积明显增大，与肺气肿相仿、淋巴阻塞可形成KeleyB线。同时可见单侧或双侧胸液，常为乳糜性，量较多而且反复发生。乳糜胸液也可发生在肺未受累的情况下，自发性气胸发生率高，淋巴管造影可发现腹后壁病变。（二）胸部CT和HRCT是诊断肺淋巴管平滑肌瘤病的重要手段。胸部CT尤其是HRCT可以明确显示出普通胸片显示不清的肺囊肿。肺淋巴管平滑肌瘤病的肺囊肿具有显著特点，为全肺均匀分布的大小不等的薄壁囊肿，直径在0.5~5cm之间，囊壁的厚度一般，偶有生存20年的病例。在病程晚期，偶可出现急性恶化，妊娠及雌激素可使疾病加重。肺功能和组织病理学可提示预后。肺总量增加和FEV1/FVC降低提示生存期短，组织病理学以囊性变为主比肌型改变为主者预后差。

雷帕霉素治疗淋巴管肌瘤病(LAM)的有效性和安全性----MILES临床研究最终结果解读徐凯峰 胡晓文一、MILES研究简介：MILES研究是国际多中心西罗莫司（雷帕霉素）治疗LAM病疗效研究的英文缩写。它是由美国国立卫生研究院资助、组织并得到美国LAM基金会、TSC联盟、辉瑞公司等机构支持的合作研究。这个研究随机安排、设立安慰剂对照、双盲应用西罗莫司治疗LAM病患者。在2006年12月到2010年9月共有111例患者同意参加研究，其中89例符合条件。该研究的入组条件如下：大于18岁的女性LAM病患者、肺功能异常（使用支气管扩张剂后第一秒呼出气量占个人预计值百分比FEV1%<70%)、确诊或符合诊断LAM病患者。排除标准是：目前已经或者计划妊娠；大量乳糜浆膜腔积液；或近期准备肺移植。随机分成治疗组46例和安慰剂组43例。两组间患者基线情况相似，比如年龄、气胸病史、氧疗情况、肺功能、健康状况评分以及血清血管内皮生长因子D（VEGF-D）水平，最重要的指标FEV1%分别是49.3±13.3%、47.7±14.4%。所有患者按计划在前12月治疗阶段分组服用雷帕霉素或者安慰剂，然后停药持续观察12月。分别在入组后3周、3月、6月、9月、12月、18月和24月随访，监测患者肺功能、血VEGF-D、六分钟步行试验、生活质量和呼吸困难量表评分等情况以评估疗效。同时观察感染易感性、口腔溃疡、胆固醇升高、少见的非感染引起的肺部炎症等药物副作用。二、最终结果简报：在治疗阶段，安慰剂对照组的FEV1平均每个月下降12±2ml，提示与肺功能下降符合的趋势。而雷帕霉素治疗组，FEV1每月增加了1±2ml。两者差别显著，说明雷帕霉素在治疗期间可以稳定LAM患者的肺功能，在前12个月中，雷帕霉素治疗组的FEV1平均改善比对照组高出153ml，相当于入组时肺功能的11%。在其他肺功能指标方面，雷帕霉素治疗可以有效改善用力呼出气量（FVC）和功能残气量。同时雷帕霉素可有改善患者的生命质量和减少血清中VEGF-D的含量。肺弥散功能和6分钟步行距离则没有改善。在停用雷帕霉素12月观察阶段，治疗效果会逐渐消失。其中FEV1均呈降低趋势（安慰剂组每月降低8±2ml，治疗组每月降低14±3ml）。研究结束时FEV1与入组基线资料改变数值两组间没有显著改变。FVC情况与此类似，但VEGF-D水平在治疗组仍保持降低趋势。治疗期间，最常见的不良反应是粘膜炎，腹泻，恶心，高胆固醇血症，唑疮样皮疹和双下肢水肿。雷帕霉素组更多的副作用主要在八个方面：血液或骨髓事件、胃肠道事件、皮肤问题、代谢异常、骨骼肌肉软组织、疼痛、神经事件、视觉问题。严重的肺部或上呼吸道事件只发生在治疗阶段，而且在安慰剂组更显著。在观察阶段，不良反应明显减少，严重不良反应也同样更多见于安慰剂组。总之，在不良反应方面，雷帕霉素治疗带来了更多的不良反应，但严重不良反应没有增加，而且停药观察不良反应显著减少。研究结果显示，雷帕霉素能够稳定肺功能，减少血清中VEGF-D的含量，减轻患者症状和改善患者的生命质量。雷帕霉素对于经过选择的患者有可能获得治疗效果。三、常见问题问答问： MILES研究最终结果对女性LAM病患者意味着什么？答：最终结果意味着在经过选择的中重度肺功能异常的女性LAM病友，雷帕霉素能够有效稳定肺功能。但雷帕霉素带来了更多的不良反应。这是首次有随机、对照研究证实药物对LAM病有治疗作用，开启了成功治疗LAM病的新阶段，是基础研究与临床研究相结合转化医学的成功典范。问：是否最终结果意味着所有的LAM病患者都应该服用雷帕霉素？答：不，不是每一位LAM病友都应该服用雷帕霉素。这是一种能带来明显副作用的药物。病友应该跟有经验LAM相关专家讨论雷帕霉素的使用可能带来的利弊关系慎重决定。问：是否越早使用雷帕霉素越好？答：目前只是在肺功能损害明显的LAM病友初步有效，观察时间短，而且存在一定副作用。是否早期LAM病患者用药有效，还缺乏证据，需要慎重，这也是以后研究需要解决的问题。问：雷帕霉素治疗长期有效吗?答：在MILES研究中，雷帕霉素的疗效只持续于药物治疗期间。一旦药物停止，在研究中LAM病患者的肺功能下降速度与安慰剂组相似。 在LAM病患者雷帕霉素能持续使用多久？由于MILES研究治疗阶段只有一年，我们无法回答。这一问题有待于将来的研究解决。问：是否雷帕霉素治疗后还有其它作用？答：是的，雷帕霉素治疗的LAM病患者在研究中已显示出生活质量和身体状况的改善。但在步行距离、弥散功能方面没有显著变化。血清VEGF-D也在治疗期间显示出降低趋势。这是一种存在于绝大部分LAM病患者中的蛋白质，有助于LAM病诊断，但尚不清楚VEGF-D的水平是否与疾病进展或者治疗反应有关。问：雷帕霉素最常见的不良反应是什么？答：在研究中雷帕霉素组比安慰剂组有更多的不良反应。最常见的不良反应是：口腔溃疡，腹泻，恶心，高胆固醇血症，唑疮样皮疹和下肢水肿。两组间严重不良反应没有差别。通常，雷帕霉素的不良反应只存在于药物治疗期间。问：雷帕霉素每天的剂量是多少?答：雷帕霉素的每天剂量平均大约2mg。有些患者需要更大剂量，而有些患者相反。需要根据血液雷帕霉素浓度水平调节药物剂量维持血液浓度在5-15ng/ml治疗水平。问：LAM病患者何时选用雷帕霉素？答：这个问题在欧洲LAM病指南上已经明确指出，如果患者的肺功能持续恶化，可以个体化考虑使用雷帕霉素。MILES研究确认了这一点，其中的关键是如何个体化考虑。由于这个药物的副作用还是比较多的，而且可能需要长期使用，并不是所有LAM病患者需要使用雷帕霉素，尤其是病情稳定的患者并不需要使用。同时需要注意，雷帕霉素并没有被批准用于治疗LAM病，医生和医院未必同意给LAM病患者处方或发放这种药。问：是否可以邮购雷帕霉素？答：LAM病患者希望有更便捷的方式来使用雷帕霉素。但其中潜在的问题很多，并不推荐患者自己去邮购药品。更有患者自己决定使用雷帕霉素，国家为了保护患者的利益，对于药品使用有严格的规定，所有处方药均需要得到医生的处方才可以使用。使用雷帕霉素的正确方法是：在有LAM病治疗经验的医疗中心充分评估病情，讨论治疗的必要性，并建立治疗、药物浓度监测、疗效和不良反应的观察计划、以及随诊计划后，个体化决定是否选择这一新的治疗方案。其他方法，如：远程咨询、自行购药、或随便找一个医生开处方，都会给本来就患病的病友带来新的医疗风险。