肝性脑病

肝性脑病的防治主要包括以下几个方面： 一、预防 1.积极治疗基础肝病： -针对肝硬化、肝炎等基础肝脏疾病进行规范治疗，控制病情进展，预防肝性脑病的发生。-定期复查肝功能、血常规、凝血功能等指标，及时调整治疗方案。2.避免诱发因素： -严格控制蛋白质摄入量，尤其是有肝性脑病倾向的患者。根据病情调整饮食中蛋白质的质和量，可选择富含支链氨基酸的蛋白质。-防治便秘，保持大便通畅。可通过增加膳食纤维摄入、适量饮水、适当运动等方式预防便秘。必要时可使用缓泻剂，但避免使用强烈的泻药。-预防感染，特别是肠道感染。注意个人卫生，加强口腔护理，避免不洁饮食。-避免大量放腹水，如需放腹水应缓慢进行，并同时补充白蛋白。-避免使用镇静剂、麻醉剂等可能诱发肝性脑病的药物。 二、治疗 1.去除诱因： -一旦发生肝性脑病，应立即寻找并去除诱因。如纠正电解质紊乱、控制感染、止血等。2.减少肠内氮源性毒物的生成和吸收： -限制蛋白质饮食。-清洁肠道，可采用乳果糖、拉克替醇等导泻，或用生理盐水或弱酸液灌肠。-口服抗生素，抑制肠道细菌生长，减少氨的产生。常用的抗生素有新霉素、甲硝唑等。3.促进体内氨的代谢： -可使用L-鸟氨酸-L-门冬氨酸等药物，促进氨的代谢，降低血氨水平。-补充支链氨基酸，纠正氨基酸代谢失衡。4.调节神经递质： -可使用氟马西尼等药物，拮抗内源性苯二氮䓬所致的神经抑制。5.人工肝支持治疗： -对于严重的肝性脑病患者，可考虑进行人工肝支持治疗，如血浆置换、血液灌流等，清除体内的毒性物质。6.肝移植： -对于终末期肝病患者，肝移植是治疗肝性脑病的有效方法。

相较于动物蛋白（肉类、鸡蛋、牛奶等），植物蛋白含硫氨基酸的蛋氨酸和半胱氨酸少，不易诱发肝性脑病；并且植物蛋白含鸟氨酸和精氨酸较多，可通过尿素循环促进氨的清除，减轻氨中毒引发的肝性脑病。因此，肝性脑病患者进食植物蛋白更安全。对于反复发作或持久发作的肝性脑病患者可每日摄入30～40g植物蛋白，如大豆、蛋白、黑豆、豌豆、藜麦等。具体情况可进一步咨询专业医生或门诊就诊。

肝性脑病（HE）是肝功能障碍或肝硬化门体分流患者出现的神经精神异常综合征，分为隐性HE和显性HE。隐性HE一般没有明显症状或体征，主要通过神经心理学或神经生理学测试确定。而显性HE有相应的神经精神异常临床表现，主要表现在：1、认知障碍：不认人或认识错误，时间、地点回答错误，记忆力减退，计算力下降等；2、性格、行为改变：欣快、激动或淡漠少言，言语不清或胡言乱语，木僵，行为异常等；3、睡眠障碍：失眠，昼夜颠倒等；4、意识障碍：昏睡、浅昏迷（对外界刺激有反应）、深昏迷（对外界刺激无反应）等；5、扑翼样震颤可引出。患者闭眼双手平伸，可见手掌类似鸟扑动翅膀表现；6、其他神经系统体征：踝阵挛、肌张力增高、腱反射亢进等，需要专业检查。具体情况可进一步咨询专业医生或门诊就诊。

肝病患者存在肝功能障碍（无论急性或慢性）或肝硬化门脉高压导致的门体分流（也包括TIPS支架术后的门体分流），在一些情况下可诱发肝性脑病。肝性脑病存在下列诱发因素：1、感染。最常见，包括腹腔、肠道、尿路和呼吸系统等感染，尤以腹腔感染最为重要；2、消化道出血。如食道胃底静脉曲张破裂出血、胃十二指肠溃疡出血、胆道出血等；3、电解质和酸碱平衡紊乱。如低血钾、低血钠、酸中毒等；4、大量放腹水；5、进食超过肝脏负担的高蛋白饮食。如肉类、豆浆、牛奶等；6、血容量不足。如休克、缺血等；7、过量使用利尿剂；8、腹泻、呕吐、便秘等消化道症状；9、地西泮（安定）等镇静助眠药物使用；10、麻醉药的使用等。了解上述肝性脑病诱因有助于预防或及时处理，具体情况可进一步咨询专业医生或门诊就诊。

肝硬化这个名词，想必我们都很熟悉。它是指由一种或多种病因导致，以肝脏弥漫性纤维化和假小叶形成、肝内外血管重建为病理特征，失代偿期以门脉高压和肝功能严重损伤为主要特征的疾病。 肝硬化带来一系列并发症，其中肝性脑病是常见及主要的一种。 肝性脑病是肝硬化所致的神经精神综合征，其主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷。显性肝性脑病的发生率约占肝硬化患者的30-45%，一旦发作则提示患者预后不良，1年生存率为40~50%，3年生存率仅为20%。严重影响患者生活质量，给家庭带来沉重负担。 肝性脑病的发病机制尚不完全清楚，目前最主要的解释为氨中毒学说。肝硬化导致的功能障碍，使鸟氨酸循环受阻，导致氨生成尿素过程障碍，氨清除不足；此外，严重肝功能障碍时，肠道吸收蛋白质减少，并在细菌作用下生成氨，氨的产生增多，导致血氨增加。氨穿过血脑屏障，影响脑内神经递质，对神经细胞造成损害，导致脑功能障碍。 肝性脑病的诊断要点为： 1、有引起肝性脑病的诱因，常见诱因有感染、消化道出血、高蛋白饮食、便秘等。 2、严重肝病的症状体征和或门体静脉侧支循环 3、有肝性脑病各期临床表现，伴或不伴有扑翼样震颤。 4、肝功能严重损害以上四条为肝性脑病的主要诊断条件。 此外，实验室检查、影像学检查，神经心理测验和脑电图，对于明确诊断也具有不可缺少的作用。 根据患者的临床表现肝性脑病可分为4期 I期：性格改变如欣快、焦虑、抑郁，无意识动作，睡眠昼夜颠倒，可有扑翼样震颤，脑电图无明显异常。 II期：嗜睡、定向障碍、简单计数错误，行为异常，有扑翼样震颤，踝阵挛，脑电图出现异常慢波。 III期：昏睡（可唤醒），语无伦次，狂躁错乱，有扑翼样震颤，肌张力明显增强，可出现病理反射，脑电图异常。 IV期：昏迷，有或无痛觉反射，生理反射消失，不能引出扑翼样震颤，脑电图异常。 根据患者的临床表现分期，便于早期诊断，指导治疗。 HE是终末期肝病患者主要死因之一，早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键。 治疗方案包括基础治疗、防治诱发因素、减少含氮毒素的产生和吸收等。 1、基础治疗：提供足够的热量，以碳水化合物为主，不限制蛋白质的摄入，多餐多食。监测和维持电解质及酸碱平衡。 2、防治诱发因素：积极寻找及去除肝性脑病诱因，如感染、消化道出血及电解质紊乱等。治疗便秘、防止过度利尿等。 3、减少含氮毒素的产生和吸收：治疗首选乳果糖口服、鼻饲或灌肠，酸化肠内环境，减少氨的吸收，推荐剂量为15～30ml，2～3 次/天，维持每天2~3次软便。 可减少肠道菌群产氨，降低血氨。对于严重精神异常、不能配合医生诊疗者，告知风险后可使用苯二氮类镇静药控制症状。合并代谢性碱中毒的肝硬化肝性脑病患者，可使用盐酸精氨酸、谷氨酰胺等药物治疗。 此外，还需防治脑水肿、出血、休克等并发症。人工肝支持系统如血液灌流、血液滤过及析等，能降低血氨、炎症因子、胆红素等化学物质，可改善临床症状，提高存活率。难控制的反复发作HE，伴肝衰竭者，应优先考虑肝移植。 专家介绍 阚晓 山东省立三院（山东省消化病医院）肝病科副主任，副主任医师，医学硕士。 从事肝病临床工作近20年，擅长治疗各类型病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等，尤其是对慢乙肝精准抗病毒治疗积累了丰富的经验，熟练掌握肝癌的介入治疗(包括TACE、微波、射频消融术)，可进行常规胃镜检查，对肝硬化门脉高压、消化性溃疡等疾病导致的上消化道出血可行套扎、硬化、组织胶注射、止血等治疗。 兼任全国医促会门脉高压组委员，山东省消化学分会委员，山东省内镜学分会委员，山东省医师协会肝病学医师分会委员，山东中西医结合学会专业委员会委员，济南市内镜协会副主委，济南市内窥镜协会委员，中国医师协会乡村医生分会特约教授。承担山东第一医科大学传染病教学工作，发表国家级论文10余篇,1项科研成果获济南市科技进步三等奖。 出诊时间：周一至周五全天

经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是治疗门静脉高压相关并发症的介入治疗技术，其通过在肝内建立门静脉-腔静脉侧侧分流通道来降低门静脉压力，对门静脉高压相关的食管胃底静脉曲张静脉曲张破裂出血及顽固性腹水有较好的治疗效果。肝脏为肝动脉和门静脉双重供血，门静脉是由肠系膜上静脉和脾静脉在胰头后方汇合而成，提供60%-80%的肝血供，来自肠系膜上静脉富含血氨的静脉血通过门静脉入肝，在肝内血氨通过鸟氨酸循环合成尿素，TIPS术后部分血液通过分流到直接进入体循环，入肝参与鸟氨酸循环的血氨减少，从而导致血氨浓度升高，并且通过血脑屏障进入中枢神经系统，导致肝性脑病发生。肝性脑病临床表现轻者可无明显症状或仅有智力减退，重者可出现意识障碍、昏睡、甚至昏迷。文献报道TIPS术后肝性脑病的发生率有一定差异，2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》指出近50%的TIPS术后患者发生过显性肝性脑病，2019年的一项研究显示TIPS术后一年内显性肝性脑病的发生率为38%。可见TIPS术后肝性脑病的发生率并不低，尤其对于肝功能储备差的患者，分流量太小可导致治疗效果差，食管胃底静脉曲张破裂出血不能缓解或者腹水消退慢，而分流量大可导致肝性脑病的发生，常需再次手术调整分流量，有时甚至需要多次调整，导致治疗时间及费用大幅度增加，患者致依从性下降。因此预防肝性脑病的发生是TIPS治疗过程的重要环节，除了TIPS术中分流量的精确控制，规范的围手术期管理也是减少TIPS术后肝性脑病发生的关键。促进血氨的代谢、减少血氨的来源是减少TIPS术后肝性脑病的两个重要方面，门冬氨酸鸟氨酸可以增加尿素循环的底物，促进氨合成尿素，从而降低血氨浓度。血液中氨的来源主要为氨基酸脱氨及肠道吸收，肠道内氨的来源主要有两个方面：（1）肝脏合成的尿素部分经肠道黏膜泌入肠腔，肠道细菌的尿素酶将其分解CO2和氨；（2）未消化食物蛋白质也可在肠道腐败菌如类杆菌、韦荣球菌、梭菌、大肠杆菌作用下生产氨、吲哚等。高蛋白饮食是TIPS术后肝性脑病的主要诱因之一，因此TIPS术后一周内应清淡饮食，避免摄入蛋白质含量高的食物（各种肉类、鸡蛋、豆制品等），一周后蛋白质的摄入量可逐渐增加；另外，口服乳果糖可保持大便通畅，促进肠道内已摄入蛋白质排出，从而降低肝性脑病的发生率。除了限制蛋白摄入及促进排出以外，抑制肠道的产氨细菌对肝性脑病的防治也有重要作用，理想的抑制肠道产氨细菌的抗生素应该主要在肠道内起作用而对全身的影响较小。2012年FDA批准利福昔明用于肝性脑病的治疗，利福昔明作为一种抗生素主要有几个特点：（1）在胃肠道黏膜浓度高，可高达8000ug/ml，远高于常见肠道菌群的MIC90，并且几乎不被吸收入血；（2）抗菌谱广，对革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌、革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌都有抗菌活性，尤其对艰难梭菌，变形杆菌，革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌有很高抗菌活性，能有效减少产氨细菌；（3）有较好的抗炎活性，可通过保护上皮功能（如限制细菌移位）抑制肠道和全身炎症反应；（4）肠道中浓度高，不利于产生耐药菌株。以上特点使得利福昔明理论上在肝性脑病的治疗中有着独特的优势。2010年新英格兰医学杂志发表了一篇关于利福昔明在预防肝性脑病中作用的研究，共纳入299名在肝性脑病缓解期的患者，随访6个月，结果显示与安慰剂相比，利福昔明可以显著减少肝性脑病的发生率，并且能明显降低肝性脑病患者的住院风险。《中国肝性脑病诊治共识意见》也认为利福昔明可有效维持肝性脑病的长期缓解并预防复发，推荐利福昔明为治疗肝性脑病的一线用药。因此，作为近30年来FDA唯一批准的可用于治疗和预防肝性脑病的药物，利福昔明在TIPS术后肝性脑病的预防及治疗中可能会有良好的应用前景，然而，相关的设计严格的临床研究仍然较少，具体的作用效果还需要广大学者们进一步研究的证实。参考文献：[1]Kraglund F, Jepsen P, Amanavicius N, et al. Long-term effects and complications of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a single-centre experience. Scand J Gastroenterol. 2019; 54(7): 899-904.[2]Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1071-81.[3]中华医学会肝病学分会.肝硬化肝性脑病诊疗指南.临床肝胆病杂志，2018，34(10): 2076-2089. [4]中华医学会消化病学分会,中华医学会肝病学分会.中国肝性脑病诊治共识意见(2013年,重庆).中国医学前沿杂志(电子版), 2013, 6(2):81-93.

老于是我的患者，晚期肝癌，门静脉癌栓堵到了主干。3个多月前，我们给他做了HAIC联合靶向以及免疫治疗。他的病情稳定下来，门静脉癌栓已经退缩，肝内病灶没有出现进展。但是，上周四夜里他感到很不舒服，到了凌晨，他把女儿叫醒，他女儿问他怎么了，他已经说不出完整的话，只是着急地说，“走..."。等他女儿弄懂他的意思，带他到医院，他还能知道一大早在综合楼门口等杨医生，但是，情况越来越不好，她女儿把他带到急诊室....。我去看他的时候，他还是能认得出我。我拜托急诊科同事帮忙照顾他，初步诊断出他可能合并了肝性脑病，我让他把双手伸出来，他的手指已经没有办法伸直，但是蜷曲的中指也能看得出”扑翼样“震颤，这是典型的肝性脑病的体征。再询问家属，他近期的生活习惯，证实了”便秘“是这次病情变化的诱因。因为服用靶向药引起的腹泻，他一直在吃易蒙停，而就在这两天，出现了便秘症状，连续两天不排便....。经过急诊科同事的悉心治疗，很快他的症状出现了改善，周末两天下来，今天晚上，再问他女儿时，说已经出现了肛门排气，人的状态基本恢复了正常。慢性肝病，包括肝恶性肿瘤患者，肝功能受损的情况下，如果有一点点诱因，就容易诱发肝性脑病。便秘导致肠道内细菌产氨增多，经由血液回流到肝脏，得不到有效的降解，就会产生神经毒性，而表现出意识模糊，甚至昏迷，严重者会危及生命。这一个案例再次提醒我们，慢性肝病的患者，需要保持大便的正常，避免便秘诱发肝性脑病。

利福昔明是利福霉素的衍生物，是一种半合成的抗生素，抗菌活性与利福霉素相当，通过与细菌DNA依赖的RNA聚合酶β亚单位不可逆的结合而抑制细菌RNA的合成，最终抑制细菌蛋白质的合成。该药于1987年在意大利上市，2004年开始美国FDA批准用于临床2009年起美国胃肠病学学会推荐使用利福昔明治疗非便秘为主的肠易激综合征。利福昔明具有较宽的抗菌谱，对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌，包括需氧菌、厌氧菌均有良好的抗菌活性。其最主要的临床特点是口服给药后几乎不被肠道吸收，粪便中浓度高，极少分布在其它器官中，很少与其它药物发生反应，因此安全性高。近年来，人们发现，利福昔明能够增加短链脂肪酸、丙酮、芳香族化合物等物质的合成,减少甲醇、乙醇和谷氨酸盐量等有害物质的产生,同时增加乳酸菌、双歧杆菌等菌属的丰度,具有益生元样肠道调节功能。利福昔明主要用于以下疾病：1.旅行者腹泻旅行者腹泻指的是旅行者到达目的地后每24 小时内出现3次及3次以上的未成形大便且至少伴有一种其他症状，如腹部绞痛、里急后重、恶心、呕吐、发热或大便紧迫感等。其腹泻常因食用被各种细菌、病毒或寄生生物等污染的食物和水引起，大部分的病例均由肠道细菌感染导致。国际旅行医学学会建议常规予利福昔明400 mg，2次/天，持续3天，作为患者的自我治疗，同时也可用于预防。2.非便秘型肠易激综合征2015年5月美国批准利福昔明用于非便秘型肠易激综合征的治疗。其发挥作用的确切机制目前仍未完全明确，但多数研究者认为与其能够改善肠道菌群组成、减少肠道细菌的酵解以及酵解所产生的氢和甲烷，进而减少腹胀、腹痛等症状有关。研究者们采用的剂量和疗程不同，其中TARGET研究采用利福昔明550mg，3次/天，较对照组相比，治疗两周显著改善症状。3.炎症性肠病Maccaferri 等使用利福昔明 (1800mg/天) 治疗克罗恩病患者的结果显示:在不改变肠道菌群整体组成的前提下,利福昔明可增加双歧杆菌活性,改变菌群代谢谱,对宿主产生有益影响。Gionchetti等使用利福昔明（400mg， 2次/天）治疗激素抵抗溃疡性结肠炎，获得了一定的疗效。有学者认为，利福昔明对各类炎性肠病患者安全有效,可有效缓解患者症状,改善患者预后。4.小肠细菌过度生长（SIBO）小肠细菌过度生长指远端肠道菌群易位进入小肠，引起小肠内细菌过度生长，其特征为细菌总负荷的增加和不同种类的肠杆菌、拟杆菌、梭状芽胞杆菌、梭杆菌在小肠中的出现。临床可表现为腹胀、腹泻及营养吸收不良等症状。有研究显示，使用利福昔明200 mg，3次/天，连续使用1周，可有效减少SIBO的发生；也有研究采用了较高剂量（1200mg-1600mg/天）获得了更好的疗效，而且没有增加不良反应。5.肝性脑病肝性脑病是由于肝功能严重障碍所致的一种以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调综合征。肝硬化患者肠内细菌存在过度增殖、肠内细菌移位及高内毒素血症，从而诱发体内炎性因子增加，加重肝脏损伤。利福昔明通过清除肠道细菌，一方面能减少氨的形成，另一方面能降低内毒素水平。有研究显示，利福昔明（550mg 2次/天）比安慰剂组显著降低了显性肝性脑病的发生率。目前利福昔明还应用于结肠憩室病、预防自发性腹膜炎、梭状芽孢杆菌感染等方面的治疗，均取得了一定的疗效。与其它利福霉素相似，长期大剂量服用，特别是肠道粘膜有损伤时，尿液会呈粉红色。 (Rifaximin; small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)参考文献：1. Use of rifaximin in gastrointestinal and liver disease. World J Gastroenterol,2016,22(29):6638-6651.2. Rifaximin Therapy for Patients with Irritable Bowel Syndrome without Constipation. N Engl J Med, 2011,364:22-323.叶院宁,毛华,汪芳裕. 利福昔明在消化道疾病中的应用进展.胃肠病学和肝病学杂志，2018,27(2):212-215.4.韩伟,赵丽,周金池.利福昔明在胃肠道疾病中的应用现状. 胃肠病学和肝病学杂志，2020,29(4):466-468.

一、肝性脑病的症状 肝性脑病是指肝脏功能失代偿，导致肝脏的解毒功能受限，从而使机体内大量代谢产物和毒素不能通过肝肠循环代谢，而是通过血液循环进入脑部，并作用于脑神经细胞而出现的不同程度的脑病，表现为反应迟钝、性格改变、行为异常、嗜睡和昏迷等。 二、肝性脑病的治疗 对于肝性脑病的治疗，首先要去除肝性脑病的诱发因素。如果病人因为便秘、腹泻或者高蛋白饮食引起肝性脑病的话，首先要及时的调整相关的肠道功能，及时的调整生活饮食结构，同时针对于体内代谢紊乱进行相应的药物治疗，使用一些抗肝性脑病的药物，如乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸、利福昔明等。 三、肝性脑病如何护理 1.要注意安全，如发现反应迟钝、嗜睡等，必须有家人陪护，以免发生摔倒等意外发生。 2.饮食上的护理，肝性脑病的患者首先不能摄入过多蛋白质，比如鱼、肉、蛋、奶都要限制，蛋白质的摄入每天建议在40g以下。 3.要保持大便通畅，可以口服乳果糖促进体内氨的排泄。