高胆固醇血症

血液中胆固醇的主要来源有两个：一是体内合成，二是饮食摄入。体内合成约占70%-80%（2/3），饮食摄入占20%-30%（1/3），也就是说只有30%的胆固醇来源于食物，大部分胆固醇来源于肝脏自身的合成，与食物关系不大，这就可以解释为什么有些人即使严格的饮食控制，胆固醇的水平仍然居高不下。肝脏是体内合成胆固醇的主要场所。肝脏合成的胆固醇也不能直接进入血液，而是通过胆汁排到肠道，同样经过小肠吸收才能入血，这个过程叫做胆固醇的肠肝循环。无论饮食摄入的胆固醇、还是肝脏合成的胆固醇都需要经过小肠吸收才能进入血液，因而小肠吸收胆固醇的数量对于血液中胆固醇水平具有重要影响。因此，临床上依折麦布的作用就是通过此作用起到了联合协同降脂的作用 

使用过他汀类药物的患者，往往被告知，要在晚上睡前服用。为什么要在晚上服用这个药物呢？是不是所有的他汀类药物都需要在晚上吃呢？这类药物晚上服用的主要原因是肝脏合成胆固醇是有节律性的，而夜间0点到3点是合成的高峰时期，因此从这个角度来说，晚上服用他汀类药物能够很好降低胆固醇水平。但对于一些特殊的他汀类药物可以不用在晚上服用。常用的六种他汀类药物服药时间如下:1.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀，二者半衰期比较长，药效可以维持24小时，因此，可以在一天中的任何时刻服用。2.普伐他汀和辛伐他汀的普通片剂，由于其半衰期较短，为了能很好的降低夜间胆固醇的水平，需要在睡前服用。3.洛伐他汀的生物利用度会受到食物的影响，空腹会降低其生物利用度，因此，建议在饭后半小时服用。4.匹伐他汀由于存在肝肠循环，可以在晚饭后服用，以达到比较好的降脂效果。5.氟伐他汀普通剂型半衰期比较短，需要在晚上睡前服用。而其缓释剂型由于具有缓释作用，可以在一天中任何时刻服用。

纯合子家族性高胆固醇血症英文名为：homozygousfamilialhypercholesterolemia，英文缩写为HoFH，是一种遗传性、先天性、可以治疗、可以改善的高血脂状态。高血脂主要分为两种：甘油三酯高和胆固醇高。甘油三酯就是常见的油：植物油、猪油、牛油、羊油、各种油脂吃下去后最终都会被人体转化为甘油三酯。胆固醇一般不用于烧菜，它主要存在于蛋黄、虾蟹黄和动物内脏中。所以，胆固醇高需要避免吃的是胆固醇，而不必须低油饮食。胆固醇又主要分为三种：总胆固醇（Tch）：以下两种胆固醇和其他胆固醇的总和低密度胆固醇（LDL-c）：胆固醇里密度较低的胆固醇，是有害的、导致冠心病的最主要原因高密度胆固醇（HDL-c）：胆固醇里密度较高的胆固醇，是有益的、保护性的胆固醇低密度胆固醇（LDL-c）是最重要的病情严重程度指标。“纯合子”的意思是同时遗传了父母双方的高胆固醇基因，是的他/她的基因问题更为“纯粹”。和“纯合子”相对的概念是“杂合子”，其含义就是只遗传到了父母一方的高胆固醇基因，基因问题上不“纯粹”，比较“混杂”。纯合子的主要基因缺陷为：LDLR（占90%）、APOB、PCSK9和LDLRAP1一般“纯合子”的低密度胆固醇（LDL-c）都在10-12mmol/L以上。一般来说，“纯合子”的父母都是“杂合子”，父母各自都携带高胆固醇基因，后代才会获得两条高胆固醇基因。一般需要治疗的“杂合子”儿童的低密度胆固醇（LDL-c）都在6-8mmol/L以上。“纯合子”有超高的低密度胆固醇，会导致心脑血管疾病（冠心病、心梗、脑梗）发生的时间明显提前。“纯合子”如果不进行降胆固醇治疗，一般会在青中年期夭折。不治疗的“纯合子”平均在25-30岁左右发生心梗，平均的死亡年龄约为35岁。因此一旦确诊“纯合子”就应该立刻开始治疗。“杂合子”有比较高的低密度胆固醇，也会导致心脑血管疾病提前，但致病性相对温和。“杂合子”如不治疗，男性平均50岁左右，女性平均70岁左右出现心梗，死亡年龄也因此会比正常人提前10-20年。如果儿童确诊“纯合子”高胆固醇，他/她的父母应当开始治疗，由于男性高胆固醇的风险更大，父亲尤其需要及时治疗。低胆固醇饮食：人体可以自己制造胆固醇，不必须从食物中摄取，必须终生坚持低胆固醇饮食。药物：目前主要有以下：胆固醇合成抑制剂（口服）：他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀）胆固醇吸收抑制剂（口服）：依折麦布胆固醇代谢促进剂（注射）：即PCSK9抑制剂，如依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗、英克司兰钠其他方法：透析（物理方法降低胆固醇）、肝脏移植及格目标：达到杂合子的胆固醇程度（低密度胆固醇LDL-c降低到6-8mmol/L）较好目标：低密度胆固醇＜4.5mmol/L满分目标：低密度胆固醇＜3.5mmol/L多数“纯合子”都需要较大的药量才能降低胆固醇，一般达到最低目标需要：他汀：每天2~4片依折麦布：每天1~2片PCSK9抑制剂：每2~4周一针达到目标后需要长期维持用药，低胆固醇饮食和药物，需要坚持终生他汀和依折麦布：肌酶升高（3%）、疾病或肌炎（0.1%）、过敏、转氨酶升高。PCSK9抑制剂：过敏（＜1%）严重的症状出现率低于万分之一，主要有：肌痛同时尿色发红、运动后极度乏力，如有此类症状出现应及时就医。使用药物期间应避免高强度激烈运动：如竞技体育、马拉松、铁人三项等，但是日常生活中的常见运动还是应当坚持。所有遗传性高胆固醇的一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）都应该检查血脂，如有异常也应该早期确诊、治疗。在如今社会稳定、寿命延长、物资丰富的时代，应该积极避免这些可以有效治疗的健康问题。目前制药领域还有非常多的降胆固醇药物在逐渐进行试验，将来降胆固醇的药物会更加高效、强力、安全、方便。

咱们经常讲低密度脂蛋白胆固醇，认为它是“坏”的胆固醇，与它对应的就是“好”的胆固醇，被称之为高密度脂蛋白胆固醇。它好在哪里，怎样升高？越来越被重视的脂蛋白a，它有哪些坏处，怎样降低脂蛋白a？首先，高密度脂蛋白胆固醇对人体起到重要的保护作用，主要体现在以下几个方面：它是逆向胆固醇运输的主要载体。也就是说，高密度脂蛋白胆固醇能把外周组织，包括动脉壁上的胆固醇运回肝脏，在肝脏中进行代谢和排泄。防止胆固醇在动脉壁上积聚，从而减少动脉粥样硬化斑块的形成。而低密度脂蛋白胆固醇这个“坏”的胆固醇，和高密度脂蛋白胆固醇相反，把肝脏的胆固醇运输到血液中，并且沉积在血管壁形成动脉粥样硬化。其次，高密度脂蛋白胆固醇具有抗氧化作用，能够防止低密度脂蛋白胆固醇氧化，因为氧化的低密度脂蛋白胆固醇更容易被巨噬细胞吞噬，在动脉壁上形成动脉粥样硬化。所以高密度脂蛋白胆固醇越高，动脉粥样硬化越不容易发生。除此以外，它还具有抗炎作用，能够维持血管内皮细胞的功能，促进胆固醇的排泄，并且有抑制血栓形成的作用。那么，怎样才能升高高密度脂蛋白胆固醇呢？主要有以下几种方法：一是运动锻炼。有规律的有氧运动，像慢跑、骑车、游泳等能够提高高密度脂蛋白胆固醇的水平。二是饮食调整。多吃健康脂肪，多吃橄榄油、鱼类、坚果、种子等富含不饱和脂肪酸的食物。减少反式脂肪摄入，比如加工食品、快餐、油炸食物、烘焙食物等。三是戒烟。戒烟不仅有益于健康，还能显著提升高密度脂蛋白胆固醇的水平。四是减肥。对于超重、肥胖的人群，可以通过减肥的方法提高高密度脂蛋白胆固醇。五是药物。如果上述的方法无法满足要求，可以使用药物来进行调整。常用的烟酸类、他汀类药物都可以调节血脂的代谢，升高高密度脂蛋白胆固醇。目前，还有一些生物疗法，包括利用蛋白质、DNA或者抗体等方法，也能起到很好的效果。脂蛋白a越来越受到临床的重视，它是一种特殊形式的低密度脂蛋白，它的升高，对心血管健康有害。它的升高与动脉粥样硬化引起的心血管病风险密切相关，它能够促进血管斑块的形成，加速动脉粥样硬化的进展。它能够抑制血液中的纤溶过程，增加血栓的风险。它还有促进炎症反应的效果，引起血管内皮发炎，加重动脉粥样硬化的进展。它的升高主要和遗传有关，通过生活方式的调节很难降低它的水平。所以，脂蛋白a是一个比较特殊的指标，目前常用的他汀类药物等对它几乎无效，也很难通过运动、控制饮食来降低。目前最有效的治疗方案是使用PCSK-9抑制剂和高剂量的烟酸类药物。尤其是PCSK-9抑制剂有较为显著的治疗作用。#高密度脂蛋白胆固醇##脂蛋白a#

依旧写在前面的话：随着门诊儿童家族性高胆固醇血症（FamilialHypercholesterolemia,FH）儿童患者的增多，而家长普遍对这一疾病以及相关影响、治疗等均比较陌生。考虑到这个疾病儿童期往往仅有血脂增高，不容易引起家长们的重视，而远期的心血管并发症等又会严重影响成年期的健康，因此，我就产生了对这个疾病进行了系列科普的想法，希望能够在儿童期就重视并管理好血脂，这样可以让孩子拥有一个正常的成年生活。前期我已经对家族性高胆固醇血症这一疾病、相关基因、饮食干预、他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂等进行了科普，今天给大家讲一讲一个新药ANGPTL3抑制剂（Evinacumab），希望能给大家带去一些帮助。儿童家族性高胆固醇血症，尤其是纯合子型FH，血脂非常高，严重危害患儿的健康。往往这类患儿无法通过使用饮食治疗联合口服药物（他汀类及依折麦布）来达到很好的控制效果。而多数的新型药物在儿童中应用又存在一定的限制，给临床诊疗带来不小的挑战。1.背景关于FH，不再赘述，大家可以看我前面的科普内容。主要介绍今天的主角——ANGPTL3抑制剂（Evinacumab）。ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）是一种新兴的治疗靶点，其在脂质代谢中起到重要作用。Evinacumab是一种针对ANGPTL3的全人源化单克隆抗体，通过抑制ANGPTL3的功能来降低血浆胆固醇水平。Evinacumab已经在成人中显示出显著的降脂效果，近年来也开始在儿童FH患者中应用，特别是那些对常规治疗无效的病例。2.ANGPTL3抑制剂的作用机制ANGPTL3是一种由肝脏分泌的蛋白质，能够抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）的活性，从而调节血浆中的脂质水平。通过抑制ANGPTL3的功能，Evinacumab可以增加LPL和EL的活性，促进脂质的分解和清除，显著降低LDL-C、总胆固醇和甘油三酯水平。。3.国内外指南对ANGPTL3抑制剂在儿童家族性高胆固醇血症中的建议国内指南：目前，中国的相关指南尚未明确规定ANGPTL3抑制剂在儿童FH中的应用。国际指南：美国心脏协会（AHA）和美国儿科学会（AAP）等国际权威机构对ANGPTL3抑制剂在儿童FH中的应用持谨慎乐观态度。AHA的指南建议，对于传统治疗无效的儿童FH患者，可以考虑使用新型降脂药物，如依维苏单抗。欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）也在其指南中提到，ANGPTL3抑制剂在某些儿童FH病例中具有潜在的治疗价值。4.ANGPTL3抑制剂在儿童家族性高胆固醇血症中的使用经验5岁以上儿童：在5岁及以上的儿童中，Evinacumab的应用逐渐增加。临床研究显示，Evinacumab可以显著降低这类患者的LDL-C水平。例如，一项针对5-17岁HoFH儿童的研究发现，使用Evinacumab治疗24周后，LDL-C水平平均降低了约44%。这些研究表明，Evinacumab在这一年龄段的儿童中具有良好的降脂效果和安全性。5岁以下儿童：在5岁以下儿童中的应用相对较少，主要由于这部分人群的临床研究数据较少。然而，一些早期研究和个案报告显示，Evinacumab在严重FH病例中也具有显著的降脂效果。一项包括15名2-5岁HoFH儿童的研究，Evinacumab治疗24周后LDL-C水平平均降低46%。5.ANGPTL3抑制剂使用的注意事项副作用：Evinacumab总体耐受性良好，但也可能引起一些副作用。常见的副作用包括注射部位反应（如红肿、疼痛）、头痛、流感样症状（如发热、疲劳）和上呼吸道感染等。较少见但需关注的副作用包括肝功能异常和过敏反应。与其他药物联合应用的注意事项：Evinacumab可以与他汀类药物、PCSK9抑制剂和其他降脂药物联合使用，以增强降脂效果。随访注意事项：在Evinacumab治疗过程中，定期随访和监测非常重要。医生应每3-6个月评估患者的血脂水平，以确保治疗目标的达成。此外，还应监测肝功能和其他潜在的不良反应。对于长期使用Evinacumab的儿童，应关注其生长发育和营养状况，确保全面健康管理。6.总结ANGPTL3抑制剂在儿童家族性高胆固醇血症的治疗中展现了显著的降脂效果，特别是在他汀类药物和PCSK9抑制剂治疗无效或不耐受的情况下。尽管在儿童中的应用数据相对有限，但现有研究和临床经验表明其在降低LDL-C水平方面具有良好的效果和安全性。目前该药在国内尚未上市，期待未来能够给儿童家族性高胆固醇血症孩子更多选择。（图片均来源于网络）

如何看懂血脂报告单？如何降低胆固醇？一、哪项血脂对动脉粥样硬化、心肌梗死和脑梗塞负主要责任胆固醇，不是甘油三酯。尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）。如下图岁月累积下的动脉血管壁里的黄色粥样物质（也称动脉粥样硬化）是胆固醇。甘油三酯与动脉粥样硬化及心脑血管疾病关系较小，主要与胰腺炎、脂肪肝等相关。四项：总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇。总胆固醇（TC）总胆固醇简单来说就是血液中所有脂蛋白所载胆固醇的总和，约80%由人体自身合成，故总胆固醇的升高受到饮食的影响较小。甘油三酯（TG）血中甘油三酯含量过高可导致血液黏稠。饮食中的糖类是升高甘油三酯的“主犯”，通常，对于仅甘油三酯高而胆固醇正常的患者，控制糖类包括碳水的摄入，甘油三酯就可能迅速降下来，所以调整饮食结构是有利于降低甘油三酯的。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）由于低密度脂蛋白更容易沉积在血管内壁，引起动脉粥样硬化，所以又被称作“坏”胆固醇。低密度脂蛋白的升高是影响动脉粥样硬化的主因，所以临床上也主要用低密度脂蛋白胆固醇的值来评估动脉粥样硬化心血管疾病的风险。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）高密度脂蛋白被看作是“好”胆固醇，高密度脂蛋白可以减少胆固醇在血管壁沉积，通常来说，略高于检查推荐范围是理想的状态。二、怎么阅读血脂报告化验单上的上下箭头往往和医生说的出入很大，大家经常体会到明明化验单上说甘油三酯（TG）高，医生却不以为然；明明化验单上没说低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）高，医生却说不合格。以核心指标低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为例，其化验单上的正常范围仅针对低危心血管风险的青年人。真正适当的目标范围是由病人所处的心血管风险程度决定的。三、如何进行心脑血管风险分层？注：ASCVD，动脉粥样硬化性心血管病；ACS，急性冠状动脉综合征；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；a其他危险因素包括：年龄（男性≥45岁或女性≥55岁）、吸烟、低高密度脂蛋白胆固醇、体重指数≥28kg/m2、早发缺血性心血管病家族史。ASCVD包括急性冠状动脉综合征（ACS）、心肌梗死病史、稳定性冠心病、冠状动脉血管重建术后、动脉粥样硬化源性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）、外周动脉疾病（PAD）或血管重建术后等。四、怎么降胆固醇？（1）先确立目标：在大多数情况下根据病人的心血管风险分层，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）为目标确定降胆固醇目标。大多数情况下总胆固醇（TC）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）是与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相称的。因此先确立目标（参考图1），有了目标再谈怎么降。（2）用什么药降胆固醇：首选他汀，其它也包括胆固醇吸收抑制剂依折麦布，和PCSK9抑制剂，以及中成药如脂必泰、脂必妥和血脂康等。必要时上述药物可以进行不同组合，因为它们的作用机制不同。推荐顺序，参考临床试验的证据、指南的推荐强度、性价比，依次是他汀、依折麦布、前述中成药和依洛尤单抗。其它药物均不推荐。（3）是单用他汀，用什么剂量他汀，还是联合降胆固醇？根据病人现在的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和目标水平的差距，决定需要选用何种强度的降胆固醇药物或组合。（4）什么是中等强度他汀和高强度他汀：中等强度他汀指阿托伐他汀20mg每天，瑞舒伐他汀10mg每天，或氟伐他汀缓释片80mg每天等。高强度他汀指阿托伐他汀40mg每天及以上，瑞舒伐他汀20mg每天及以上。（5）2019ＣＣＥＰ建议的真正意义？以明确被诊断为心脑血管疾病的病人为例，其１０年心血管风险分级至少是极高危，甚至部分反复发生心脑血管疾病的病人会被列为超高危。那低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）就分别是1.8mmol/L和1.４mmol/L。国人平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在2.8-3.0mmol/L。以1.8mmol/L为目标，需要下降35%－40%，平均需要至少中强度他汀，对于效果欠佳的一半病人是需要增加到高强度他汀或依折麦布的。而东亚人群多不耐受高强度他汀，那说明对于这部分病人至少一半是需要联用依折麦布的。以1.４mmol/L为目标，需要下降超过50%，这意味着应用高强度他汀或中强度他汀联用依折麦布仍会接近一半的病人不能达标。说明在这组病人有一半可能需要应用ＰＣＳＫ９抑制制依洛尤单抗。（6）不用他汀，用其它降胆固醇药有没有心血管保护作用？理论上是有的。目前学界较为认可“胆固醇学说”，即认为降胆固醇而取得心血管保护作用来自于降胆固醇本身，而非他汀这类特殊的药物。但目前主要的大型的临床试验均是在应用他汀的基础上取得的，因此他汀作为基石是勿容置疑的。（7）他汀是不是副作用很大？现用他汀在常用中强度剂量下副作用均不大。主要副作用是肝酶升高和肌肉无力、疼痛或肌酶升高等。发生率均不到5%。而且一是可以监测，二是在停药后可逆。这些副作用与正作用比起来是微不足道。正作用是每降低1%的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），心脑血管风险降低1%。（8）服用他汀后什么时候监测？一般在首次服用后4-6周左右监测血脂、肝功、肌酶。如无问题，以后半年一次就行。（9）饮食管理对胆固醇影响大吗？影响既大也不大。整体通过肠道吸收的胆固醇占血液中总胆固醇的20%-30%，更多的是体内自身合成的。而且也做不到完全不摄入，而且随着摄入减少，吸收率会增高。因此建议避免大油大肉，但无需完全素食，适可而止。五、什么时候降甘油三酯（TG）？目前认为甘油三酯也是心脑血管疾病的危险因素，但没有胆固醇重要。目前更多的证据来自于流行病学，流行病学数据显示高甘油三酯有较差的心血管预后。但没有高质量的干预研究显示降甘油三酯能带来心血管保护。在亚组分析和小规模研究中有获益的证据。因此大家看下面的流程图，只有甘油三酯大于5.6mmol/L时才会被积极处理，因为这时胰腺炎风险高。而在1.7mmol/L-2.3mmol/L仅建议生活方式改变。在2.3mmol/L-5.6mmol/L时红圈部分显示只有当低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标时，才能继续往下走流程，否则不是加用降甘油三酯药物，而是继续加大他汀或是联用其它降胆固醇的药物。六、用什么药降甘油三酯？贝特类如非诺贝特或部分有证据的鱼油（EPA）。如需要与他汀合用，目前指南较认可非诺贝特和EPA。尤其是后者，主要理由是联用后肝损害的风险较低。来源康享荟专家端边波

他汀类药物是治疗儿童家族性高胆固醇血症（FH）患者的首选药物，他汀除了能通过剂量依赖方式降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平外，还被证实能够促进內皮细胞发挥作用，稳定动脉粥样硬化斑块，降低氧化应激和炎症反应程度及抑制血栓生成反应，从而降低罹患冠状动脉疾病、中风以及外周血管疾病的发病率。经过大样本的临床研究，他汀类被证实可降低心血管疾病的发生率及病死率，延长有心血管疾病并发症的FH患者的生存时间，并被证明是安全和有良好耐受性的药剂。那使用他汀类药物有哪些注意事项呢？目前的研究证实他汀类药物在FH患儿中的使用是有效而且安全的，推荐适用于8岁（部分国家＞6岁）以上杂合子FH患儿以及已经确诊的任何年龄段纯合子FH患儿。根据国外对于FH患儿他汀类药物治疗的研究结果以及国内成人降脂的治疗经验，一般认为阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及普伐他汀都可以优先选择。请看他汀类药物配伍禁忌：抗排异的药物，如环孢菌素；抗真菌类药物；大环内酯类的药物，如红霉素，罗红霉素，阿奇霉素；抗心率失常的药物，如胺碘酮；贝特类药物；不能两种他汀同时服用。在秋冬季节，儿童支原体感染常见，儿童家族性高胆固醇血症患者尤其需要注意大环内酯内抗生素的使用问题。儿童家族性高胆固醇血症患儿服药期间饮食要清淡，控制胆固醇的摄入，避免高油脂，高热量食物，例如油炸类，碳酸饮料等。他汀类药物勿与葡萄汁，西柚汁同时食用。目前的临床研究表明他汀类对儿童FH患者治疗效果好，且有很好的安全性和耐受性，目前研究并未发现其对儿童的生长发育有显著的不良影响。少数研究报道他汀类药物的不良反应，如消化道症状、疲乏和头痛，但是没有严重不良反应。考虑到他汀类对对儿童和青少年的可能的肝功能和肌肉安全性问题，使用期间应长期监测。长期服用他汀类药物需定期医院复查血脂，肝功能，血糖，肌酶。得了家族性高胆固醇血症不可怕，一起来积极治疗与定期监测，给孩子一个可期待的未来。【参考文献】他汀类药物在儿童家族性高胆固醇血症治疗中的研究进展.2017,35(7),553-557.门诊时间：每周三下午遗传代谢门诊。地址：南京市儿童医院广州路院区1号楼5楼内分泌遗传代谢科。