骨髓纤维化

骨髓纤维化贫血的治疗及进展武汉协和医院血液科张敏贫血是原发性骨髓纤维化（PMF）和/或继发于PV/ET的MF（POST-ET/PV-MF)最常见的临床表现。MF贫血早期可表现为轻度至中度，随着病情的进

患者男性，45岁，2017年因腹胀、乏力发现脾肿大、贫血，经骨髓检查诊断原发性骨髓纤维化。曾经口服芦可替尼，脾脏一度有所缩小，但贫血无明显改善。先后用过干扰素、美卓乐、羟基脲等药物治疗，病情加重，血红蛋白仅30~40g/L，每周都需要输红细胞和血小板，输血依赖，2019年转来我院。入院时患者腹部明显膨隆，脾脏明显增大，B超检查为300mm×90mm，并且有脾梗死。2019年患者在我院行异基因造血干细胞移植，供者是患者的妹妹，HLA配型完全相合，血型不同，患者A型，供者O型。移植前预处理时，患者的脾脏逐渐缩小，腹胀明显缓解。移植后2周患者白细胞恢复正常，骨髓检查提示供者细胞完全植入。但是，患者的红细胞和血小板一直处于比较低的水平，还需要时不时的输红细胞和血小板。在随访过程中，发现患者血清铁蛋白显著增高。考虑铁蛋白增高的原因是移植前大量输注红细胞，导致的铁过载。给予患者祛铁药物地拉罗司治疗后，患者的输血间隔逐渐延长，直至脱离输血，红细胞和血小板恢复正常，血型转换为供者血型。目前患者移植后2年多，脾脏明显缩小，多次复查骨髓，骨髓的纤维化程度逐渐减轻至恢复正常，造血恢复正常，也重返工作岗位。原发性骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤。在疾病早期，仅仅表现为白细胞、血小板等的增多，脾脏的轻度肿大。随着骨髓纤维化程度的加重，骨髓造血功能丧失，脾脏替代骨髓造血，脾脏会进行性肿大，病程长的患者，脾脏下缘甚至抵达盆腔，同时还会有肝脏肿大。在这个阶段，患者常常伴有盗汗、消瘦等全身消耗性症状，而且由于脾脏无法完全替代骨髓造血，患者常合并严重的贫血、血小板减少，输血的效果也很差。在疾病早期，可以通过糖皮质激素、芦可替尼等药物治疗，改善贫血、脾肿大等相关症状；随着疾病的发展，如果药物治疗无效，输血依赖，或者有转为急性白血病的趋势，就需要实施异基因造血干细胞移植。异基因造血干细胞移植是目前可以治愈原发性骨髓纤维化的唯一有效方法。但是，发生植入失败、移植物功能不良的情况比其他病种多。我院在国内较早开展异基因造血干细胞移植治疗原发性骨髓纤维化，在相关并发症的处理上积累了丰富的经验。

脾大，体质性症状和白血病转化是原发骨髓纤维化(PMF)以及真性红细胞增多症/血小板增多症继发骨髓纤维（post PV/ET- MF）患者疾病过程中最影响患者生存质量和生存期的原因。天津医科大学第二医院

骨髓纤维化（MF）是一种罕见的恶性血液病，属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种。是由于异常造血干细胞克隆产生包括TGFβ等炎症因子，造成骨髓组织逐渐发生纤维化病变为特征的一种疾病。骨髓纤维化会导致一系列贫血相关症状及体质性症状的出现，最常见的症状是疲劳，超过半数患者会出现，还有体重下降、盗汗、发热、瘙痒等症状，已经证实与预后相关。由于骨髓造血功能逐渐丧失，使得髓外造血器官脾脏代偿性工作，所以大部分患者会出现脾脏肿大，表现为腹部明显不适、腹胀、早饱、左侧肋骨下疼痛、肠道习惯改变、水肿等。骨髓纤维化治疗的短期目标主要包括：改善脾脏增大、改善疾病相关症状的疾病负担、改善和提高生活质量；长期目标主要包括：改善生存、改善/逆转骨髓纤维化病程甚至治愈。目前骨髓纤维化唯一的治愈方法是骨髓移植，其他药物治疗主要包括改善贫血（激素、雄激素、免疫调节剂、促红细胞生成素、输血等治疗）。靶向治疗给骨髓纤维化的治疗带来了新的生机，JAK2抑制剂芦可替尼，是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼可以有效的改善患者的体质性症状，如乏力、盗汗、脾大等症状。MPN患者无论是否携带JAK2V617F突变，都能从芦可替尼获得临床意义上的益处，包括提高生存率。但是仍有部分患者对芦可替尼治疗耐药或不耐受，那么复发/难治的骨髓纤维化又该如何治疗呢？2020美国血液学年会（ASH）报道的一些新药可能给复发/难治的骨髓纤维化治疗带来希望。MDM2抑制剂伊达舒特林（Idasanutlin）可以有效降低JAK2突变负荷，经过治疗，可以控制红细胞压积，缩小脾脏体积，在研究期间，无血栓栓塞事件发生，无骨髓纤维化及白血病转化。另外一种MDM2抑制剂，KRT-232是一种有效的、选择性的、口服的小分子药物，可与肿瘤抑制蛋白p53的关键负调节因子MDM2结合。目前处于1期临床研究阶段。MPN中的JAK-STAT信号转导也通过表观遗传修饰导致异常的NF-kB信号转导和不依赖细胞因子的骨髓增生。组蛋白赖氨酸阅读器BRD4是NF-kB驱动的慢性炎症的关键介质。在MPN的临床前模型中，溴结构域和末端外蛋白抑制剂（CPI-0610）可减少炎症细胞因子的产生和骨髓纤维化。既可以逆转MF，又可以减少突变等位基因负荷,是MF正在开发的一种非常有前景的药物。Navitoclax (BCL2抑制剂)和Rux (NCT03222609)的联合应用已被证明在MF患者中可诱导有临床意义的脾脏体积反应、总症状评分改善和骨髓纤维化分级降低。Pelcitoclax (APG-1252)是一种新型的Bcl-2/Bcl-xL双抑制剂，研究表明，JAK2突变的细胞，依赖于Bcl-2/Bcl-xL存活，而靶向Bcl-2/Bcl-xL的BH3可诱导细胞凋亡。在JAK2突变的细胞模型中，当JAK2抑制剂和Bcl-2/Bcl-xL抑制剂联合使用，协同作用于细胞凋亡，已经得到证实。APG-1252对Bcl-xL的抑制克服了对JAK2抑制剂的抵抗性和耐药性，可使对JAK2抑制剂治疗反应不佳的患者临床获益。端粒酶抑制剂（Imetelstat）降低端粒酶活性和人端粒酶逆转录酶水平，可以有效降低JAK2负荷，并改善的总体临床效益，包括更高的脾脏体积缓解及症状反应，MF逆转和OS延长。TGFβ1促进正常人间充质基质细胞(MSCs)合成胶原，激活TGFβ1体I/SMAD通路及非典型TGFβ通路。TGFβ1抑制剂AVID200是一种强大的TGFβ1/3蛋白陷阱，可以显著降低MSC的增殖、SMAD2的磷酸化和胶原的表达。研究显示，AVID200治疗MF可以有效逆转MF。抑制细胞信号传导系统的JAK-STAT途径对MF的治疗产生了里程碑的作用。同样地，对于MF其他致病机制的不断认识，为MF患者的治愈的希望打开了一扇扇大门。这些新的治疗方法，与已知的治疗方法和合理的组合，为另一个治疗飞跃的时代的到来，奠定了基石。

骨髓纤维化( myelofibrosis,MF) 是指骨髓造血组织被纤维组织代替,以致影响造血功能所产生的病理状态,在临床上分为原发性( primary myelofibrosis,PMF) 和继发性（secondary myelofibrosis,SMF）两类。原发性骨髓纤维化属BCR-ABL阴性的骨髓增值性肿瘤。继发性骨髓纤维化是在明确原发病的基础上，出现的骨髓纤维组织增生及造血功能异常的症状，继发性骨髓纤维化可继发于诸如骨髓增生异常综合征、白血病、多发性骨髓瘤乃至一些自身免疫性疾病。山东中医药大学附属医院血液病科徐瑞荣在诊断方面，原发性骨髓纤维化的诊断程序应包括病史采集、实验室检查、骨髓活检及病理细胞学分析。血常规、骨髓穿刺涂片及外周血涂片、染色体核型分析、JAK2、MPL、CALR基因突变和BCR-ABL1融合基因检测、生化检查、肝脏脾脏超声或CT为实验室检查的内容。此外，ASXL1、TET2、DNMT3a、SRSF2、U2AF1、EZH2、IDH1/2、SF3B1、TP53和CBL等基因突变可作为二线检测。本病的诊断采用WHO（2016）诊断标准，包括纤维化前/早期PMF和明显纤维化期PMF。纤维化前/早期PMF诊断（符合3条主要标准和至少1条次要标准）：主要标准：1、有巨核细胞增生和异形巨核细胞，无明显网状纤维增多，骨髓增生程度年龄调整后呈增高，粒系细胞增殖而红系细胞减少2、不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病、MDS或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准3、有JAK2、MPL、CALR基因突变，或无此类突变但有其他克隆性标志，或无继发性骨髓纤维化证据次要标准：1、非合并疾病导致的贫血 2、白细胞11*109/L3、可触及脾脏肿大4、血清乳酸脱氢酶水平增高明显纤维化期PMF诊断标准（诊断需符合3条主要标准和至少1条次要标准）：主要标准：1、有巨核细胞增生和异形巨核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维2、不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病、MDS或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准3、有JAK2、MPL、CALR基因突变，或无此类突变但有其他克隆性标志，或无继发性骨髓纤维化证据次要标准：1、非合并疾病导致的贫血 2、白细胞11*109/L3、可触及脾脏肿大4、血清乳酸脱氢酶水平增高5、幼粒幼红血象现代医学治疗本病基于纠正贫血、改善脾肿大的原则，常用羟基脲、促红素等药物，造血干细胞移植有治愈本病的可能，但伴随一系列局限性。中医药在治疗本病有特点，着眼于提高患者生活质量、减毒增效并缓解西医常规治疗带来的不良反应。从中医的角度，血瘀时本病的关键，贯穿本病的始终，故而活血化瘀是治疗本病的主要原则，但临床不应忽视患者的具体症状，应结合具体情况辨证论治。

真性红细胞增多症(PV)是最常见的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，JAK2V617F体细胞突变是其发病机制的主要驱动源。骨髓纤维化(MF)转化是PV患者重要的并发症，进展为骨髓纤维化后的PV，将会有近40%发生疾病加速进而转化为急性髓细胞白血病（AML）。因此对于PPMF的早期诊断及合理治疗十分重要！早在2015年，我们的研究团队对PV进展为MF的危险因素做出了高水平的研究。我们发现血小板增高、高年龄、高JAK2V617F负荷和脾大是PPMF发生的危险因素。因此要尽量将患者的血细胞控制在安全的水平,尽可能采取能够降低JAK2V617F负荷的治疗方法延缓PPMF的发生势在必行。PV患者发生了PPMF后，临床医生需要更加注重分层治疗。因影响PPMF的高危因素比较复杂，如患者的年龄、血细胞计数、包括ASXL1/SRSF2/EZH2等表观遗传学相关基因突变以及其负荷。高危因素越多，疾病发展越快，生存期越短。通过对高危因素进行积分统计和分数的分层，可以预判出患者的疾病进展速度和生存期，从而制定更精确的治疗方式。干扰素-α（IFN-α）特别是长效干扰素对于细胞计数偏高的早期的PPMF患者，能够使其血细胞计数正常化，同样可以缩小脾脏，在一定程度上，对早期PPMF患者的纤维化进展起到一定的抑制作用。深入研究显示，IFN-α直接靶向恶性造血干细胞阶段的作用是明确的，因此，其清除恶性克隆的作用是更加持久而深入的。长效干扰素的聚乙二醇链的加入，使其在患者体内保持更加稳定、持续（一周）的效应，提高了患者的生活质量。但是由于其作用在12到16周后显著，且一旦起效，部分患者会出现短期干细胞耗竭的现象。因此，在有经验的医生的严密监测和预测下，才有可能把控时机，避免误判、误治。在靶向药物时代，对于中高危险组的PPMF患者，推荐应该JAK2抑制剂。JAK2抑制剂芦可替尼，是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼是中国唯一批准用于治疗骨髓纤维化的药物，可用于治疗: 中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)，PPMF，原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(PTMF)。芦可替尼不论JAK2V617F基因状况如何，均能给患者带来四大获益：第一、显著缩脾，97%患者在用药过程中出现脾脏缩小，一半以上患者治疗12周时脾脏长度缩短超过50%，治疗5年时绝大多数患者相比基线时脾脏仍有缩小；第二、改善症状，几乎所有患者症状均有改善，且长期随访中症状改善疗效持续；第三、延缓病程，改善或稳定骨髓纤维化程度；第四、生存获益，芦可替尼明显降低死亡风险，提高生存率。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一可能治愈PPMF的治疗方法，但有相当高的治疗相关死亡率和罹病率而且对于高龄的PV后骨髓纤维化患者，同胞患者异基因造血干细胞移植的供者寥寥无几。除了PPMF患者常规治疗之外，目前对于高危组患者推荐临床试验。新型、更有效的JAK2抑制剂目前正在临床试验中。对于PPMF患者出现疾病进展，向AML发展时，可以考虑考虑加用去甲基化药物治疗，来自梅奥中心的研究结果说明了芦可替尼联合包括去甲基化治疗、小剂量化疗均能够使进展期MPN患者生存期延长，并改善生活质量。目前，天津医科大学第二医院血液科正在应用芦可替尼加地西他滨桥接脐血微移植对进展期和高危组的PPMF进行鸡尾酒式的综合治疗，取得了较好的疗效。总之，对高风险进展为PPMF的患者要进行形态学、免疫学、遗传学、分子生物学和二代测序，的定期检测，及早诊断。一旦进展为PPMF，需要根据危险模型，进行危险分组。对中、高危组患者及早采取芦可替尼等积极治疗。对进展为AML的患者，应用个体化的去甲基化治疗桥接合理的造血干细胞移植方式，将为患者获得长期生存赢得可贵的时机！

异基因干细胞移植 (SCT) 目前是可使骨髓纤维化患者长期缓解的唯一治疗。诊断骨髓纤维化的平均年龄65 岁，所以大多数患者不适合 SCT。因此治疗选项主要面向症状，以帮助缓解贫血、脾肿大、全身症状及少见的血小板和 WBC 水平升高等症状的临床表现。迄今上述 面向症状的治疗都没有抗骨髓增殖肿瘤克隆的作用，尽管显示可缓解脾脏增大和脾脏不适、症状及贫血。幸运的是，人们对 MPN 及疾病分子机制的了解不断加深。2005 年，发现 JAK2V617F基因突变，并观察到约 50% 至60%的原发骨髓纤维化或原发血小板增多症患者，及 90%至95% PV 患者出现该突变。这一发现，结合在 MPN 患者中观察到可激活 JAK/信号转导和转录激活因子(STAT)通路其他突变的发现，将JAK 信号通路失调确立为 MPN 发病机制的主要因素。这还导致小分子JAK 抑制剂的研发。JAK1/2 抑制剂芦可替尼是目前唯一批准的骨髓纤维化治疗。芦可替尼适用于治疗中危或高危骨髓增殖性肿瘤相关性骨髓纤维化患者，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。芦可替尼的注册依据 2 项随机对照研究（COMFORT-I 和 COMFORT-II），其分别对照芦可替尼与安慰剂及与最佳可用疗法 (BAT)。按照 COMFORT-I 在24周（41.9%芦可替尼与 0.7% 安慰剂）和COMFORT-II在48周（28.5% 芦可替尼与 0% BAT）核磁共振成像 (MRI) 检测，在芦可替尼组中出现脾脏体积缩小 ≥ 35% 的受试者比例更高。在COMFORT-I 中，芦可替尼组中 45.9% 受试者在 24 周骨髓纤维化症状评估表(MFSAF) 总症状评分 (TSS) 改善 > 50%，对照安慰剂组中受试者 5.3%。COMFORT-II 研究最近3年随访数据证明，芦可替尼组相比 BAT 组生存期改善。在144周 Kaplan-Meier 估计生存概率在芦可替尼组中是81%，在 BAT 组中是61%。15% 在 24 个月接受芦可替尼治疗的受试者骨髓纤维化改善。

上海市第一人民医院血液科魏道林骨髓纤维化（以下简称骨纤）属于骨髓增殖性肿瘤/MPN的一种，这一组疾病曾经也被称作骨髓增殖性疾病，这个命名的改变是为了强调此类疾病的肿瘤特性。跟同属于骨髓增殖性肿瘤的慢性