亨廷顿舞蹈症

1.舞蹈症是指亨廷顿舞蹈病，通常不能治愈，且随着病程的发展，症状可能逐渐加重。亨廷顿舞蹈病是一种以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征的遗传性神经系统变性病，为常染色体显性遗传，由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因的三核苷酸CAG异常扩増所致。2.舞蹈症患者的临床特征为运动障碍、精神障碍和认知障碍三联征，通常隐匿起病，缓慢进展。运动障碍的早期表现为累及面部、躯干和肢体的快速、不自主、无节律运动，范围和程度常逐渐加重，患者可将舞蹈样动作整合到随意运动中，但正常动作的控制出现困难。3.疾病晚期可代之以僵直、少动为主的帕金森症状。运动保持困难也较常见。认知障碍的主要特征是执行功能障碍，晚期则出现记忆丧失。而精神障碍的常见症状包括情绪低落、易激惹、淡漠和焦虑，少见症状包括强迫行为和精神病表现，抑郁、偏执、妄想和幻觉等均可能出现。

亨廷顿病(HD)：偏爱青壮年人的“舞蹈”亨廷顿病(HD)是一种神经退行性疾病，具有广泛的神经精神临床谱，可能涉及运动障碍(主要是舞蹈病)、痴呆和行为或精神表现的不同组合。HD是一种由位于4号染色体的亨廷顿蛋白基因(HTT)中CAG三核苷酸重复扩增引起的多聚谷氨酰胺疾病。它以常染色体显性模式遗传。CAG的正常重复范围长度在10到35之间。36到39个重复的外显率范围较低，而40个或更多重复的患者最有可能表现出这种状况。此外，重复长度和发病年龄之间有很强的负相关。亨廷顿病(Huntington's disease，HD)是一种常染色体显性遗传性神经系统变性疾病，典型症状包括舞蹈样不自主运动、认知障碍及精神行为异常三联征。亨廷顿病是由位于4号染色体上的Huntingtin (HTT)基因1号外显子的CAG重复序列异常扩增所致。大约在1842年，Waters报道了第一个患有现在被认为是亨廷顿舞蹈症的人的病例。然而，直到1872年，乔治·亨廷顿提出并解释了这种情况，它才被授予亨廷顿舞蹈病的称号。这是一种发生在中年的神经疾病，会在家庭中代代相传。它的特征是健忘、心理问题和无意识的合唱手势。它的名称多年来保持不变，直到20世纪90年代，亨廷顿氏症在大量非运动性主诉后被正式定义。亨廷顿氏病(HD)基因于1993年被鉴定，就在1983年第4号染色体被定位后不久。在那段时间，人们对HD和其他神经认知疾病的关注度大幅上升。然而，由于其单基因起源和完全外显率，HD是最可治愈的神经退行性疾病之一。这要归功于在过去十年中开发了新的治疗策略，其可以特异性靶向亨廷顿蛋白基因并抑制破坏性突变亨廷顿蛋白的合成。亨廷顿病在各种族人群均有报道，以高加索人种多见，患病率为(10.6~13.7)/10万；亚洲地区罕见，日本、中国台湾和香港地区患病率约为(0.1~0.7)/10万，中国大陆目前缺乏流行病学数据。欧洲人后裔的发病率是东亚人的10-100倍。根据1985年至2010年发表的研究，HD的总发病率估计为每100，000人年0.38人，全球总患病率为每100，000人年2.71人。最近的研究强调，在一些地区，流行率有所上升。尽管对不同人群中的差异和增加率有合理的解释，如不同HTT基因单倍型的识别、医疗保健的可及性、对疾病相关污名的不同态度、迁移和HD聚集区的识别，但具体的决定因素仍有待阐明。由突变的亨廷顿蛋白基因引起的功能障碍和神经元死亡涉及许多途径。基因座1突变亨廷顿蛋白(mHTT)片段的直接影响，mHTT产生异常聚集物的趋势及其对细胞稳态、神经元转运、转录、翻译、线粒体功能和突触功能的影响。纹状体中多刺神经元特别容易受到这种副作用的影响。纹状体病理学分两个阶段发展。第一阶段的特征是间接途径的中棘神经元(MSNs)的缺失，这导致运动过度表型，第二阶段的特征是直接途径的中棘神经元的缺失，这导致运动不足特征。未知因素可能导致了MSNs选择性易感性的间接途径；然而，D2多巴胺受体可能发挥作用，因为它们与亨廷顿舞蹈症的发病机制有关，并间接表达，但不直接表达MSNs。其他推测还包括脑源性神经营养成分的损耗、来自皮质-纹状体评估的谷氨酸兴奋毒性以及重复相关非ATG翻译蛋白的有害后果。HD平均发病年龄在35-45岁之间。这种情况通常持续16-18年。随着病情的发展，对日常工作的依赖性增加，最终导致死亡。亨廷顿病的初始运动指征可能是肌张力障碍。抽搐是另一种不受欢迎的运动，尽管它们相对不常见。小脑主诉可能表现不稳定，与近视和近视很相似。在许多情况下，运动被比作“醉酒”或经历小脑共济失调。区分舞蹈症和共济失调步态是非常具有挑战性的。不论发病年龄，HD都是一种慢性、缓慢进行性疾病。临床发病后的平均存活时间为10~20年，部分患者可存活30~40年。HD主要表现为不自主的舞蹈样动作和严重的精神障碍。随着病情的发展，患者会丧失说话、思考甚至吞咽的能力。伴随着病情逐渐连续进展，HD可分为几个概括预期临床病程的阶段。早期：患者通常功能正常且可以独立完成日常生活的大多活动，往往可以生活自理、可以工作和驾驶，但是存在HD症状，如轻微的不自主运动、轻微的不协调、难以完成复杂的智力任务，以及一定程度的易激惹、脱抑制或抑郁。患者可能有缓慢的眼球自主运动，尤其是较年轻的患者。中期：患者开始无法独立工作、驾驶或管理自己事务[61]。大多数情况下，患者进食、穿衣和个人护理需要一些协助。认知减退加重，解决问题的能力下降。患者通常有舞蹈病症状加重和自主运动困难。行走和平衡受损可能导致跌倒。其他问题可能包括吞咽障碍和体重减轻。晚期：认知和运动功能缓慢但持续不断的恶化可导致严重并发症和早期死亡。HD晚期，患者无法完成日常生活的一切活动，需要24小时监督和护理。自主运动控制的丧失加重；余下的少数自主运动往往是大幅度投掷运动，可能引起跌倒损伤或肢体创伤。大多数患者卧床不起。由于吞咽困难，患者可能需要放置喂食管，以维持足够的营养。HD晚期患者通常不能言语，但可能保留一定理解力。虽然HD患者都需要24小时照护，但晚期HD患者的疾病表现可有显著差异。例如，一些患者有明显、严重的行为障碍，一些有严重的舞蹈病和步态障碍但没有明显的行为障碍，而另一些意识不到自己的症状。HD临床是通过评估家族史、个人史、神经和精神检查以及基因检测做出的临床诊断。目前的分类方案将HD细分为症状前、前驱和显性HD。症状前HD包括CAG扩张但目前没有HD相关体征或症状的个体。前驱HD包括CAG扩张的个体，这些个体在检查中具有非特异性或可能的运动异常以及细微但清晰的认知变化。显性HD包括CAG扩展的个体，其运动异常的置信度大于90%，加上轻微或主要的神经认知变化，或运动异常的概率大于99%,但认知不变。未进行HD基因检测但临床上怀疑有HD诊断的个体将被归类如下:有HD风险，但不明显；临床前驱HD；和临床表现为HD。根据统一的亨廷顿氏病评定量表、总运动评分和诊断置信度评分，运动损伤的开始是确诊亨廷顿氏病所必需的，因为这需要证明家族史或甚至是阳性基因测试。4分表示运动性发作或“明显的”亨廷顿舞蹈症。这个范围从零到四。然而，这种疾病的先兆期(可在明显疾病发作前11-16年发现)是指轻度的运动、智力和心理缺陷。HD是第一个被描述的三核苷酸疾病，也是第一个在症状出现前可能被诊断的常染色体显性疾病。自1983年和基因定位以来，对该疾病的了解显著增加，这对于通过发现新的分子靶点来改善患者的生活质量和改善治疗策略是必要的。在过去的20年里，人们对疾病的认识和对病人的治疗都有了很大的提高。人们常常忽略在出现症状之前在危险和发展阶段度过的许多年，也称为先兆期，因为典型的病程甚至超过17年。无论是患者还是家庭都会在他们的余生中受到HD的影响。在20世纪90年代中期基因检测出现之前，流行病学研究主要依赖于运动临床谱以及类似表现的阳性家族史。这种方法可能由于包括了高清拷贝而高估了实际比率。另一方面，由于缺乏明确的传播模式，估计占病例7.1%的新基因突变可能被忽略。HTT基因的鉴定、定位和随后的克隆促进了分子诊断，允许预测性检测，并可能增加非典型表现形式的检出率。此外，风险人群和预测性测试计算的采用作为临床实践和研究目的识别病例的措施出现。然而，分子检测最初的可用性是有限的，即使在卫生保健系统健全的管辖区也是如此，流行病学研究的诊断纳入标准在很大程度上仅基于临床依据。自从之前发表的关于全球HD患病率和发病率的系统综述和荟萃分析以来，文献中出现了许多新的流行病学报告(特别是自2016年以来)，扩大了对确诊病例的确认性基因检测的利用。当基因被发现时，如何治疗这种可怕疾病的坚实理由首次出现，提供了新的研究途径和建模可能性。已经有几种对症疗法可供选择。然而，仍然需要改进的修饰药物。HD通过各种过程，包括蛋白沉积、转录和细胞功能的损伤，以及突变蛋白的直接毒性，突变的亨廷顿蛋白在细胞水平上引发神经元功能障碍和损失。随着疾病的恶化，大脑与纹状体最初的宏观变化一起受到影响。由于目前很少有药物可以改变疾病的进程，姑息疗法和症状控制是治疗的基础。通过家族的早期检测和阻断其病程来识别可能有助于预防HD表现的有效生物标志物也是至关重要的。专注于理解导致HTT基因突变的潜在分子机制的研究非常有希望，旨在找到治疗HD的方法。然而，目前对HD的治疗仍然有限。所应用的治疗集中在症状的治疗上，因为防止疾病发作和减缓疾病发展的神经保护疗法还不可用。近年来，随着疾病的发展，对细胞病理学和大脑总体结构变化的研究取得了巨大进展。越来越多的证据支持炎症在神经退行性疾病中起着关键作用，并刺激了免疫治疗策略在调节神经炎症性疾病中的应用。一些潜在免疫调节药物的临床前和临床试验已在HD中进行，如米诺环素和大麻素类药物、拉喹莫德、TNF-α抑制剂、抗SEMA4D单克隆抗体、神经节苷脂等。HD进展期可持续10年或更长时间，取决于治疗/护理水平。不动的并发症(例如，吸入性肺炎和其他感染)导致患者在发病后10-40年死亡。参考文献MedinaA,etal.PrevalenceandIncidenceofHuntington'sDisease:AnUpdatedSystematicReviewandMeta-Analysis.MovDisord.2022Dec;37(12):2327-2335.doi:10.1002/mds.29228.AndhaleR,etal.Huntington'sDisease:AClinicalReview.Cureus.2022Aug27;14(8):e28484.doi:10.7759/cureus.28484.JiaQ,etal.NeuroinflammationinHuntington'sdisease:Fromanimalmodelstoclinicaltherapeutics.FrontImmunol.2022Dec22;13:1088124.doi:10.3389/fimmu.2022.1088124. PalaiogeorgouAM,etal.RecentapproachesonHuntington'sdisease(Review).BiomedRep.2022Nov21;18(1):5.doi:10.3892/br.2022.1587. DaiY,etal.AcomprehensiveperspectiveofHuntington'sdiseaseandmitochondrialdysfunction.Mitochondrion.2023May;70:8-19.doi:10.1016/j.mito.2023.03.001. 

亨廷顿病（Huntington'sdisease，HD）也叫做亨廷顿舞蹈症、慢性进行性舞蹈病、遗传性舞蹈病，是一种罕见的常染色体显性遗传病，临床特征表现为舞蹈样不自主运动行为、进行性认知和精神障碍终至痴呆的遗传性神经系统变性病。亨廷顿病的世界患病率约为2.7/10万，年发病率约为0.38/10万。在不同地区、不同人群中差异很大。欧洲、北美、澳大利亚的患病率约为5.7/10万，亚洲的患病率约为0.4/10万。在中国文献中以前只有少数的个案报道，但随着对此病的认识，病例报道会逐渐增多。01亨廷顿病病因亨廷顿病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15（interestingtranscript15）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致。IT15基因也被称为HD基因或HHT基因，其表达产物为多肽亨廷顿（HTT）蛋白。突变的HTT蛋白含有扩增的谷氨酰胺残基链，病理改变主要局限于中枢神经系统，以尾状核和壳核（新纹状体）萎缩最为突出。目前认为此病的发病与突变HTT蛋白的毒性相关，具体的病理生理学机制尚未明确。02亨廷顿病病症亨廷顿病其临床特征表现为运动障碍、认知障碍和精神障碍三联征。发病的年龄从儿童期至79岁不等，30~50岁最常见，约不到10%的患者可20岁之前被诊断出这种疾病，这些患者被称为青年型HD或Westphal变异型HD。亨廷顿病通常隐匿起病，缓慢进展，临床症状复杂多变，患者病情呈进行性恶化，通常在发病15～20年后死亡。1、亨廷顿病的运动障碍主要表现为早期舞蹈症，可累及面部、躯干和肢体，不自主且无节律的运动，动作轻微很难意识到。随着病情进展，动作范围和程度会逐渐加重，可影响膈肌、咽喉肌肉，导致构音障碍、吞咽困难和不自主发声。晚期舞蹈症常消失，但代之以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍，最后导致卧床。2、亨廷顿病的认知障碍主要特征是早期表现为执行功能障碍，如组织计划、处理事情能力下降，随着病情进展，记忆力减退或丧失会出现在晚期，随疾病进展，最终可发展为痴呆。3、亨廷顿病的精神障碍可先舞蹈症出现，通常表现为包括情绪低落、抑郁、易激惹、淡漠、焦虑以及可出现偏执、妄想和幻觉，强迫行为和精神病表现少见，精神障碍症状多呈进行性加重。4、其他障碍此外，眼球运动异常也是此病的特征表现。早期眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留。晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。此外，体重减轻和恶病质也是亨廷顿病的常见特征，患者的不自主运动大量消耗能量可使体重明显下降，而通常无食欲减退。睡眠和性功能障碍也比较常见。5、特殊型青年型HD表现为20岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。6、并发症运动和认知功能的逐渐恶化会导致显著的并发症，如咽喉部肌肉受累导致吞咽困难，运动障碍、活动减少甚至卧床可导致吸入性肺炎和其他感染、褥疮等。03亨廷顿病检查诊断亨廷顿病基于典型的临床三联征和家族史可初步诊断，确诊需要基因检测HTT基因。1.基因检测HHT基因检测是最重要的辅助检查，致病基因HTT的CAG重复拷贝数的阈值为36：小于36不致病，36～39不完全外显；大于39则完全外显。基因检测敏感性98.8％，特异性100％。HTT基因中CAG重复拷贝数是发病年龄的主要决定因素，重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT基因也可作为有风险的家族成员的症状前检测，携带致病性HTT基因的患者可行产前检查。2.影像学早期HD的头影像多正常，中晚期HD患者头MRI/CT出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著；PET和SPECT也可显示尾状核代谢减低。中晚期需要做头部的影响学检查3.其他抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断，排除其他病因。鉴别：需要与遗传性和获得性病因相关疾病诊断。1、遗传性病因如齿状核红核苍白球路易体萎缩症、神经棘红细胞增多症、亨廷顿病样综合征2、脊髓小脑性共济失调17型、家族性朊蛋白病、Friedreich共济失调、泛酸激酶相关性神经变性疾病、C9ORF72基因六核苷酸重复扩增所致的神经系统变性病等相鉴别。2、获得性病因的疾病，如药物及毒物中毒、迟发性运动障碍、小舞蹈病、克雅病、自身免疫性脑炎等鉴别。04相关治疗亨廷顿病疗法以对症治疗或对因治疗。对症治疗的目的是根据医生客观诊断和患者主观回馈信息，直接缓解患者病症。对症治疗还可以进一步分类。根据针对运动、精神和认知方面的不同的主要症状的治疗，可分为HD特异和HD非特异对症治疗。1、对因治疗包括直接的基因疗法和其他间接的分子疗法。前者把变异基因和它的转录产物作为唯一的病因直接进行治疗。而后者的目的是更正导致疾病的复杂分子和神经相关通路。虽然对因治疗目前还无法实现,但针对上述不同的分子通路，正在开展大量的研究以期减缓疾病。2、对症治疗对症治疗非常重要，以通过多学科合作来实施。在发病前和疾病第一阶段，这个多学科的团队可以包括神经专科医生、精神科医生和遗传咨询师，随着患者病情的变化，还需要理疗师、语言和职业治疗师、护理人员以及其他专业医疗人员的加入。而临终关怀和末期处理也越来越受到重视。治疗的主要目的是改善患者的生活质量。根据患者的需要，如果出现包括耻辱感、身体损伤、步态不稳、工作困难和睡眠不安等症状，则表示需开始服用治疗舞蹈症的药物。当患者合并出现精神病或攻击行为时则首选精神类药物。同时,物理治疗也很重要。近期研究显示,重点训练姿势和步态对HD患者有很大帮助。①舞蹈样不自主运动的治疗应选择既能减少舞蹈样动作又能改善活动质量的药物，包括多巴胺受体阻滞剂（常用如氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静、硫必利、匹莫齐特等）、中枢多巴胺耗竭剂（如丁苯那嗪）。上述药物应从小剂量开始，逐渐增加剂量，用药过程中应注意锥体外系副作用。②运动迟缓、肌强直的治疗可选用左旋多巴、金刚烷胺等抗帕金森病的药物，用药宜从小剂量开始，缓慢渐次加药，以改善运动功能，尽可能减少副作用。③抑郁、焦虑的治疗可用三环类抗抑郁药，如阿米替林、丙米嗪等，但必须注意抗抑郁药的抗胆碱能作用，可加重患者的异常运动，需在医生指导下使用，并定期复查。3、其他治疗 ①语言障碍训练亨廷顿病晚期可能会影响语言和吞咽功能，患者可在专业的语言治疗师的帮助下，进行语言障碍训练。②运动功能锻炼患者可在医生的指导下，进行适当的运动和功能锻炼，以增强肌肉的力量，提高机体的抵抗力。必要时，可使用助行器甚至轮椅，并做好防护措施。05相关药物1、丁苯那嗪2009年，丁苯那嗪(Xenazine)成为第一个被美国食品与药品管理局(FDA)批准的用于治疗亨廷顿病舞蹈症的药物。2、氘代丁苯那嗪片2017年4月，美国FDA批准了治疗成人TD的药物氘代丁苯那嗪片（Deutetrabenazine），该药物成为第二种被批准用于治疗亨廷顿氏舞蹈症。该药于2020年5月18日在中国上市，其化学结构上与丁苯那嗪基本相同。氘代丁苯那嗪就是丁苯那嗪两个甲氧基的上氢原子被其同位素氘取代的氘代物。虽然只做了微小的改变，氘代药物显示了更优的性能。06相关临床亨廷顿病新药LY03015在中国获准进行临床试验绿叶制药公布，该集团开发的中国化学新药LPM3770164缓释片(LY03015)已获中华人民共和国国家药品监督管理局药品审评中心批准进行临床试验。LY03015为该集团自主研发的治疗迟发性运动障碍(TD)和亨廷顿舞蹈症(HD)的创新小分子化合物产品。07部分相关诊疗机构首都医科大学附属北京天坛医院黄越主治医师、教授擅长领域：神经遗传，家族性遗传性神经退行性疾病。早发性帕金森病，多系统萎缩，亨廷顿舞蹈病，早发性记忆、语言和行为异常，认知障碍，痴呆。浙江大学医学院附属第二医院吴志英主任医师、特聘教授擅长遗传病、罕见病、退行性疾病等各种疑难杂症的诊治，采用遗传和分子技术寻找疾病的致病基因，研究其发病机制并优化治疗方案。结语：亨廷顿病是一种遗传性疾病，对于有家族史的人群应当做好相关遗传咨询、婚前检查、产前诊断等，降低下一代发生此病的风险。此外，患者家属在日常护理、生活管理、饮食调理等需要注意。家属应给予患者心理支持，多关怀、多疏导患者；为患者提供舒适的居住环境，避免外界的刺激；饮食上尽量采取蒸、煮、炖、烩的方法烹调食物，提供清淡的饮食同时须加强患者的营养等。

多系统萎缩、进行性核上性麻痹、亨廷顿病、舞蹈症、帕金森病等患者都会存在吞咽困难，本节介绍三种主要方法可以管理口咽吞咽困难，使饮食尽可能安全：吞咽疗法饮食变化饲管1．吞咽疗法  您可能会被转介给言语和语言治疗师(SLT)进行吞咽治疗。SLT接受过培训，可以与有进食或吞咽困难的人一起克服这个困难。  SLT会使用一系列针对您特定问题而量身定制的技术，例如教您做吞咽练习。2．饮食变化  您可能会被转介给营养师以获取有关饮食改变的建议，以确保您获得健康、均衡的饮食。  SLT可以为您提供有关较软的食物和增稠液体的建议，您可能会发现它们更容易吞咽。他们也可能会尝试确保您在用餐时获得所需的支持。3．饲管  当您快恢复吞咽能力时，您可以会使用饲管来提供营养。在严重的吞咽困难病例，如果面临营养不良和脱水的风险，也可能需要它们。饲管还可以让您更轻松地服用可能需要的药物。饲管有二种类型：鼻胃管-穿过鼻子并向下进入胃部的管子经皮内窥镜胃或肠造口术(PEG)管-直接植入胃或回肠部的管子  鼻胃管专为短期使用而设计。大约一个月后，需要更换管子，并更换到另一个鼻孔。  PEG管是为长期使用而设计的，在需要更换之前可以使用几个月。大多数吞咽困难患者更喜欢使用PEG管，因为它可以隐藏在衣服下面。然而，与鼻胃管相比，它们发生轻微并发症的风险更大，例如皮肤感染或管子堵塞。  PEG管的两个主要并发症是感染和内出血。您可以与您的治疗团队讨论这两种饲管的优缺点。—————————————参考文献：Multiplesystematrophy-NHS(www.nhs.uk)翻译：佚名审校：黄越

1872年，由美国医生George Huntington对一种“不自主跳舞”的怪病进行了全面系统描述，命名为“亨廷顿舞蹈病”（HD Chorea），从此HD开始逐渐被大众认知。HD是一种罕见且致命的神经退行性疾病，其致病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15（interesting transcript 15）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致[1]。 HD的平均发病年龄为40岁，可见于各种族人群，但在东方人中较为少见。中国《 2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告》[2]数据显示，我国大约有3万例HD患者。但由于优质医疗资源集中，大多数医生对HD缺乏全面和科学的认识，这一数据可能只是冰山一角。那么，如何判别是否患有HD？HD的临床特征、诊疗手段有哪些呢？1.HD的临床特征 HD疾病通常隐匿起病，但随病程进展逐渐恶化，会导致卧床不起，死亡一般发生在症状发作后20年左右[3]。该疾病的临床特征表现为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征，并伴随一系列的躯体症状。根据国内外权威指南[1],[3],[4]，具体描述总结如下：（1）运动障碍 早期的运动障碍表现为舞蹈症，即累及面部、躯干和肢体的快速，不自主，无节律运动。值得注意的是，早期异常动作轻微，患者可能难以自知。但随着疾病的进展，舞蹈症的范围和程度常逐渐加重，表现为构音障碍、吞咽困难和不自主发声。晚期以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍。运动保持困难，即不能保持某些简单的自主动作，也是该病常见表现（如，保持伸舌动作困难等）。（2）认知障碍 一般来说，认知障碍出现较晚，多出现在病程中、晚期。最主要的特征是执行功能障碍伴有性格改变，行为异常，做决定、执行多重任务和转换认知目标的能力下降。患者通常对其认知缺陷缺乏自知力，随疾病进展，最终可发展为痴呆。（3）其他特征： 除了运动、认知和精神障碍外，HD患者也常出现其他症状，如，睡眠障碍、眼球运动异常、体重减轻、吞咽困难、性功能障碍、恶病质等。另外，约2/3的HD患者存在睡眠障碍，可能与非自愿运动，抑郁，焦虑等因素相关。眼球运动异常也是比较突出的表现，早期表现为眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留；晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。 需要强调的是，青年型HD与成人HD有所不同，一般为20岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。2.基因检测和家族史不可忽视 HD是常染色体显性遗传病，一般临床采用基因检测、影像学检查辅以诊断[4]。HTT基因检测是最重要的辅助检查，致病基因HTT的CAG重复拷贝数的阈值为36（＜36不致病，36-39不完全外显；＞39则完全外显），重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT基因也可作为有风险家族成员的症状前检测，携带致病性HTT基因的患者可行产前检查。 此外，早期HD的脑部影像多正常，但中晚期HD患者脑部MRI/CT出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著，PET和SPECT也可进行评估。抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断。 临床诊断中，医生可基于典型的临床三联征并结合家族史，作初步诊断。若基因检测HTT基因上有致病性三核苷酸CAG重复扩增，则确诊为HD。需要着重强调的是，表现为常染色体显性遗传方式的家族史是诊断的关键因素，通常患者的后代有50％的几率继承这种疾病[5]。3.HD诊疗流程图4.HD的规范化诊断5.HD的治疗 目前HD的治疗仅限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗方法或对因治疗。以临床三联征为主进行综合治疗。 运动障碍主要以防护舞蹈症导致的外伤为主，生活中可使用软垫、躺椅和床垫等以降低外伤风险。药物治疗需评估药物治疗利弊，及舞蹈症对HD患者日常生活能力的影响。目前，药物治疗有典型和非典型抗精神病药以及多巴胺耗竭剂。对于舞蹈症和精神病症状共存者，可使用非典型抗精神病药作为初始治疗（如奥氮平、利培酮、阿立哌唑等）。非典型抗精神病药无效者，再考虑使用典型抗精神病药（如氟哌啶醇、氟奋乃静等）。脑深部电刺激(DBS)也是神经退行性疾病重要治疗手段，可有效改善亨廷顿舞蹈病 (HD)患者的舞蹈样动作，在改善运动功能的同时，DBS还可通过改变患者的认知功能，来帮助患者增强独立生活的能力，减轻患者痛苦，从而提高患者的生活质量。 需要一提的是，今年5月，氘丁苯那嗪在我国获批用于治疗与HD有关的舞蹈病。与传统丁苯那嗪相比，氘丁苯那嗪延长半衰期，增加AUC[6]，药代动力学特征截然不同。基于此，氘丁苯那嗪在疗效、安全性等多方面均具有明显的优势。最新版《亨廷顿病治疗国际指南》[3]也肯定了氘丁苯那嗪的疗效，推荐氘丁苯那嗪可替代丁苯那嗪用于HD舞蹈病患者（证据等级A）。 除运动障碍外，HD患者也存在精神行为异常，对于不伴舞蹈症患者，初始治疗建议采用喹硫平，奥氮平或利培酮可作为替代选择，但对伴重度舞蹈症的精神症状则可作为首选药物。抑郁症通常使用三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。 遗憾的是，目前尚无针对认知障碍的有效疗法。此外，HD患者代谢需求高，需要依赖于他人才能正常生活，故需要高热量饮食及高要求的家庭护理。6.总结 HD常见的临床症状为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征。常染色体显性遗传方式的家族史是诊断HD的关键因素。医生可基于三联征表现、基因检测等辅以确诊HD。目前HD的治疗仅限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗药物。氘丁苯那嗪改善HD患者的舞蹈病症状、运动机能等具有明显优势，目前已在中国获批用于HD患者，未来将造福于更多HD患者。参考文献[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.亨廷顿病的诊断和治疗指南[J].《中华神经科杂志》2011;44(9):638-641.[2]2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告.[3]International Guidelines for the Treatment of Huntington’s Disease.2019[4]罕见病诊疗指南（2019年版）[5]Migliore Simone,Jankovic Joseph,Squitieri Ferdinando,Genetic Counseling in Huntington's Disease: Potential New Challenges on Horizon?[J] .Front Neurol, 2019, 10: 453.[6]Frank Samuel,Stamler David,Kayson Elise et al. Safety of Converting From Tetrabenazine to Deutetrabenazine for the Treatment of Chorea.[J] .JAMA Neurol, 2017, 74: 977-982[7]Samuel Frank,Claudia M Testa,David Stamler,et al. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Tria[J].JAMA. 2016;316(1):40-50.

罕见病（rare disease），是指发病率极低、极少见的疾病，但致残致死率高。 世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病。国际确认的罕见病有七千种之多，约占人类疾病的10%。约80%的罕见病为遗传性疾病。 据最新发表的科学研究报告表明，全球约有三亿人受罕见病问题的影响。 罕见病危害下面是三个典型的罕见病： 黏多糖贮积症:细胞溶酶体内降解黏多糖的水解酶发生突变导致活性丧失，给患者带来粗糙面容，混浊角膜，关节僵硬，身材矮小，肝脾增大，智力落后，心脏瓣膜病，耳鼻喉部等病变。法国作家雨果的传世著作《巴黎圣母院》的卡西莫多很可能就是这种病的患者。 成骨不全症:也被称为瓷娃娃，玻璃人。虽然有个好听的名字，但这个好听名字背后却有病人承担着难以想象的疼痛，还有一碰就碎的“玻璃”骨骼。 亨廷顿舞蹈症:舞蹈是多数人希望和愿意欣赏的表演，但是这群患者却由于大脑对称性萎缩而进行不规则的肌肉抽动，情感淡漠、反应迟钝、抑郁等。 尽管罕见，但发生在哪个家庭都是不幸。国内已有超过1600万的罕见病患者，每年新出生罕见病患者超过20万，由于医疗资源严重不平衡，再加上罕见病的临床知晓度低，能够得到明确诊断的患者不到40%，国内罕见病患者的确诊时间需要3-5年，平均诊断成本大于5万。罕见病患者不能得到及时诊断，就不能得到有效的治疗。 如何阻断罕见病家族遗传目前能够诊断的罕见病常见的如假肥大型进行性肌营养不良症（DMD）、黏多糖贮积症、葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症、成人多囊肾等。孕前接受遗传咨询和孕期进行产前诊断，是预防罕见病的重要手段，比如开展绒毛和羊水穿刺产前诊断技术。同时植入前胚胎遗传学诊断技术（第三代试管婴儿），在怀孕前阻断罕见病。 通过过生殖医学中心的胚胎植入前遗传学诊断技术(三代试管婴儿)植入健康胚胎，阻断家族耳聋魔咒。

什么是亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病是一种导致大脑神经元破坏，使人的身心能力下降，无法治愈的一种遗传性疾病。亨廷顿舞蹈病也是典型的家族性疾病，每个孩子都有50%的几率遗传到缺陷的基因。 亨廷顿舞蹈病的症状亨廷顿舞蹈病的症状通常出现在30~50岁之间，病程在10~20年。常见的死亡原因包括肺炎，心力衰竭或其他并发症。我们每个人体内都存在亨廷顿基因，只有该基因出现了异常的重复序列，才会发展为舞蹈病，并遗传给下一代。携带这种致病基因的人会逐渐影响患者的推理能力，行走，和说话能力。亨廷顿镇舞蹈病的临床症状包括运动障碍，认知障碍和精神障碍三大方面。运动障碍包括舞蹈动作，肌张力异常，运动徐缓，步态障碍，体位不稳，肌阵挛，构音障碍，肌强直等。认知障碍包括观念运动性失用，持续性运动不能，执行功能障碍，一心多用时思维变缓与丧失时空感觉，排序时困难。精神障碍包括强迫症，易激惹，性格变化，焦虑，冲动，攻击行为，抑郁，情感缺失或淡漠。 亨廷顿舞蹈病的分期亨廷顿舞蹈病可分为症状前期、前驱期和症状期。其中症状期又可分为早期、中期和晚期。 在症状前期，致病基因携带者没有任何运动、认知及精神方面的症状。 在前驱期，致病基因携带者表现为精神症状，如性格变化、强迫、易激惹、焦虑、抑郁等。 在症状早期，致病基因携带者症状轻微，可以继续工作、驾驶、理财和独立生活。症状可能包括轻微的不自主运动、轻微的协调性丧失、对复杂问题难以思考，也许还有些抑郁、易怒等去抑制表现。 在症状中期，患者丧失了工作能力、驾驶能力，或可能丧失了理财和做家务的能力，但能够在帮助下吃饭、穿衣和讲究个人卫生。此期运动障碍以舞蹈样运动为主，自主运动越来越困难。此外，还可能会出现吞咽困难、平衡障碍、跌倒和体重减轻。同时，也难以解决生活所遇到的问题。 在症状晚期，患者在日常生活的所有活动中都需要帮助。患者多卧床不起、不能言语，但可能会保留一些理解能力。舞蹈样运动可能加重，但常被僵硬、肌张力障碍和运动迟缓所取代。精神症状可能在疾病过程中的任何时候出现，由于沟通困难，在亨廷顿舞蹈病症状晚期常不易识别精神症状。 亨廷顿舞蹈病的治疗1. 无症状期：心理咨询及社会支持，无需特殊治疗。 2. 前驱期：重点在于心理教育和社会支持。药物治疗主要针对睡眠问题和精神症状。 3. 早期：此期在前驱期治疗的基础上，可行基因治疗及相应的对症治疗。 4. 中期：此期须借助药物和非药物来控制运动及精神症状，也可行基因治疗。药物治疗详见亨廷顿舞蹈病治疗的药物。非药物治疗可选择脑深部电刺激术。通过手术可以改善患者的运动症状，提高患者的生活质量。 5. 晚期：此期主要是对症支持治疗。但需要注意的是由于此期患者舞蹈样症状减轻，应停用抗舞蹈病药物，以免加重运动迟缓等症状。 亨廷顿舞蹈病治疗的药物1. 运动障碍的治疗 1）舞蹈样症状：丁苯那嗪、硫必利、盐酸金刚烷胺等。 2）步态障碍: 盐酸金刚烷胺等。 3）肌张力障碍：丁苯那嗪、氯硝西泮、地西泮等。 4）运动迟缓及肌强直：美多芭(多巴丝肼片)、森福罗(盐酸普拉克索)等。 5）肌阵挛：开普兰(左乙拉西坦)、氯硝西泮、丙戊酸等。 2. 精神障碍的治疗 1）易激惹：奥氮平、利培酮、喹硫平、丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪等。 2）焦虑：西酞普兰、劳拉西泮等。 3）冲动：择思达(阿托西汀)等。 4）抑郁：艾司西酞普兰、舍曲林、文拉法辛、帕罗西汀、度洛西汀、氟西汀、米氮平等。 5）冷漠：莫达非尼、金刚烷胺、米氮平，氟西汀，西酞普兰和文拉法辛等。 6）强迫症状：与抑郁症状同样的治疗方案。 3. 认知障碍的治疗 目前尚无有效的药物，可尝试乙酰胆碱酯酶抑制剂，如：安理申，艾斯能，以及易倍申等。 备注首都医科大学附属北京天坛医院开展舞蹈病登记注册项目，随时联系010-59975698，或17600183990。我们针对Huntingdon症状前期和前驱期设有遗传咨询门诊，对症状早期患者设有多种基因治疗方案可供选择，对症状中期患者设有DBS，对症状晚期患者设有相应的对症药物治疗。 参考文献1. Jean-MarcBurgunder,冯璐扬 亨廷顿舞蹈病:教学性综述. 中国神经精神疾病杂志 v.41: 6-20. 2. Rosenblatt A，Ranen NG，Nance MA，et a1．A Physician’s Guide to the Management of Huntington Disease．2nd ed．New York：Huntington’s Disease Society of America，1999． 3. Adam OR，Jankovic J. Symptomatic treatment of Huntington disease. Neurotherapeutics. 2008,5: 181-197. 4. Mason S L , Barker R A . Advancing pharmacotherapy for treating Huntingtons disease: A review of the existing literature[J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2015, 17(1):1-12.

以前写这篇短文是给患者看，由于国家实施DRG收费，患者花钱让医院掏钱，国家给医院按病种付费，这篇文章更应该让年轻大夫看看，节省医院的支出，否则一个月的奖金就没了。神经系统罕见病数量庞大，国家公布的121种罕见病有1/3属于神经系统疾病，要明确其诊断一般只需要1-2个关键的检查，个别出现多系统损害的罕见病需要3个关键检查。少花钱、多办事才符合医疗经济学价值。在进行检查中要算一算成本／效益比值。越多的检查说明诊断思路越混乱。要不混乱就需要大夫有很好的临床基本功，能够把病看出来，知道做哪些关键检查，这可能就是大夫之间诊断水平高低的差异。

王某四年前出现眨眼动作，未给予重视。一年后开始出现手不自主运动，开始症状较轻。给予口服药物治疗，未见明显改善。后症状逐渐加重，舞蹈样不自主动作扩展到全身，严重影响日常生活，今为求进一步治疗来我院。 王某，男性，32岁，患者于四年前出现眨眼动作，未给予重视。一年后开始出现手不自主运动，开始症状较轻。前往当地医院诊断为舞蹈病，给予口服药物（具体药名不详），未见明显改善。后症状逐渐加重，舞蹈样不自主动作扩展到全身，手舞足蹈，动作夸张，严重影响日常生活，坐立、行走不稳。前往当地另一家医院，诊断为舞蹈病。给予口服利培酮、奥氮平、安坦、氟哌啶醇、丁螺环酮一年。症状未见明显改善，后停服药物，最近开始出现言语不清、吞咽困难。今为求进一步治疗来我院，门诊以舞蹈症之诊断收入院。 知识链接：舞蹈症的症状发展情况 与王某相同，舞蹈症症状的发展情况由轻变重，这个过程往往从不正常的眼运动开始。舞蹈症的症状发展，具体分为三个阶段 早期大多数舞蹈症患者早期表现为异常眼运动，如频繁眨眼、翻白眼、瞪眼等； 中期肌肉延长收缩引起的面部、颈部和背部的异位；不自主的运动；走路、平衡出现障碍；舞蹈样动作、扭动扭体动作、抽搐、摇摆不稳不连贯的步态；做需要手灵巧度的活动困难；不能控制动作的速度和力量；反应迟钝；全身无力；体重减轻等。 晚期身体僵直；运动徐缓，起发或持续运动困难；剧烈的舞蹈症；体重严重下降；不能行走；不能说话；吞咽困难，有气哽的危险；生活完全不能自理。 舞蹈症该如何治疗？什么治疗方法最有效？ 亨廷顿舞蹈病目前尚无有效的治疗方法，但目前已可以在胎儿出生前，检测其体内是否携带导致该病的变异基因。目前仅有药物和手术疗法控制舞蹈症的症状，使患者尽量恢复自理能力，提高生活质量。 在药物方面，舞蹈症患者可以考虑用丁苯那嗪和盐酸硫必利，能一定程度上改善症状，但也有患者对药物治疗无反应。另外，脑起搏器植入手术（DBS）也能减轻患者的舞蹈症状。 DBS是可逆的和可调节的，手术不毁损神经核团，只是使其暂时处于电麻痹状态，改善神经功能，神经核团麻痹的程度、范围可通过设定脑深部电极的电流、电压、频率及电极位置等多个因素来调节。在术后漫长日子里，还可随病情变化而不断调节，可以长期控制不断发展变化的舞蹈症症状。王某在我院进行了脑起搏器植入术后，原有的舞蹈症症状得到了一定的改善，生活质量有所提高。

1.心理护理精神改变常比舞蹈症状或智能缺损早出现，人格改变较明显，病人脾气差，易发生争吵、迟钝、淡漠，不关心家人。对治疗极不配合，且不肯进食，家属要对这个疾病有一定认识，理解患者，耐心开导，共同参与治疗和护理。2.生活护理患者在经过一段时间的治疗后，精神状况基本稳定，在生活方面，应耐心帮助和指导患者进行自理。如果患者出现嘴一张一闭、扬眉和头屈曲的典型动作，应注意观察患者睡眠时手脚有大幅度运动的可能，避免坠床等意外发生。3.压疮护理4.安全护理家属陪护，以防自伤或他伤，建立有效的安全防范措施。5.功能锻炼进行功能障碍肢体的按摩及被动运动，鼓励尽早主动活动，预防肌肉萎缩及肢体挛缩畸形。6.观察用药效果参考文献1.徐莲英，钱晓芳.神经内科护理基本知识与技能1000问【M】.北京：科学技术出版社，2010：130-131.