混合性结缔组织病

提到心脏大血管方面的先天性遗传性结缔组织疾病，包括很多临床医生的第一反应是马凡氏综合症。然而，实际上除了马凡氏综合症，还有其他的一些重要的先天性结缔组织异常会导致心脏和大血管病变，今天骆医生就来科普另外一种在临床上并不常见的疾病——Loyes-Dietz综合症。Loyes-Dietz综合症Loyes-Dietz综合症是一种和基因相关的结缔组织疾病，常见的累及器官主要有心脏，血管，骨骼，关节，皮肤以及其他的一些内脏器官诸如肠道，脾脏和子宫等。典型的病变包括有主动脉的瘤样扩张，如果不及时得到诊断和处理，会导致致命的后果。Loyes-Dietz综合症患者的特征临床上，大多数医生见到主动脉瘤样扩张的高个子，高度近视，骨骼异常，手指纤长的病人都会高度警惕是不是马凡氏综合症。那么Loyes-Dietz综合症的患者都有哪些特征呢？作为基因性的疾病，和马凡氏综合症一样，Loyes-Dietz患者也有着鲜明的临床特征：1.    双眼距离很开，眼白看上去呈灰白色，唇腭裂或是悬雍垂的分裂，颈部的脊柱变形2.    皮肤容易挫伤，疤痕很宽大3.    骨质酥松4.    大血管的瘤样改变以及全身动脉的扭曲化如何诊断Loyes-Dietz综合症临床医生往往会通过一些临床检查的蛛丝马迹来判断患者是否可能是遗传性的Loyes-Dietz综合症：首先是心脏超声：超声可以提示心脏里各个结构主要是瓣膜以及主动脉是否有形态学上的改变和功能的异常；然后是CT和磁共振：3—D重建的CT以及磁共振可以比超声更加准确地反映升主动脉的改变以及其他一些分支血管是否存在着严重的卷曲和变形。当然，最明确诊断的方式还是要通过基因学的检查来判断。通常和Loyes-Dietz综合症相关联的基因包括转化生长因子贝塔，该基因家族中的一种发生了变异就可以被高度怀疑是Loyes-Dietz综合症患者。Loyes-Dietz综合症的治疗对Loyez-Dietz综合症患者生命最大的威胁还是主动脉的扩张和瘤样改变，因此从这个角度说，Loyes-Dietz综合症的患者的治疗原则上和马凡氏综合症患者一致。除了定期进行心血管检查以跟踪心脏和大血管形态上的变化以外，服用一些可以控制心率和血压的药物，首选贝塔受体阻滞剂例如美托洛尔，比索洛尔等，另外一些血管紧张素受体的拮抗剂也是对延缓血管扩张速度和降低血管破裂风险有效的治疗手段。    当然，对于主动脉严重扩张，以及家族中已经有因为血管破裂猝死的高危人群来说，必要的手术治疗还是避免血管破裂猝死的主要方式。和马凡氏综合症患者类似，主动脉瓣+主动脉根部置换（Bentall）手术是对于这类病人最常用的手术方式，但随着外科技术水平的提高以及这部分年轻病人对生活质量的追求，保留主动脉瓣的主动脉根部重建（Reimplantation）手术在有条件的医院也越来越成为一种受医生和患者欢迎的手术方式。女性Loyes-Dietz患者与怀孕怀孕和生育是人与生俱来的权力，并不能因为存在先天性的基因问题就剥夺这类患者生育的权力。当然，在怀孕之前，如果您明确您的身上带有Loyes-Dietz基因，您应该仔细和慎重地决定是否要怀孕和生育，因为您可能将这种疾病基因带给您的后代。    对于尚未手术的女性患者，在计划怀孕之前和心脏大血管外科的医生进行充分的交流是必要的。医生会根据您的心血管情况来建议您是先手术还是先怀孕。如果医生建议先怀孕，那么非常严密的心血管检查应该贯穿整个孕期始终；如果医生建议先手术，那么应该优先选择保留自体瓣膜的主动脉根部重建术来规避华法林对怀孕带来的可能的风险。作者简介：作者骆文宗医生2007年毕业于浙江大学医学院临床医学七年制专业，毕业后一直从事心脏大血管外科专业，于2018年至2020年赴加拿大蒙特利尔大学附属心脏病中心进行临床治疗的培训，参与门诊，会诊，值班，病例讨论等所有临床治疗决策，自己主刀以及参与了近1000台各种成人心脏外科手术，对于保留主动脉瓣的主动脉根部重建(AorticValveSparing)，升主动脉瘤以及主动脉窦部瘤（Remodeling/Yacoub以及Reimplantation/TironeDavid），自体主肺动脉置换术（ROSSProcedure）和冠状动脉粥样硬化性心脏病的外科治疗等方面有着独立的见解和丰富的经验。

混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease, MCTD）具有系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎/多肌炎或类风湿关节炎等风湿病的特征，而不符合这些疾病的诊断条件。其本身是否一种独立的风湿病尚有不少争议。自1972年Sharp等首次报道了混合性结缔组织病之后，不少研究发现本病的临床表现、免疫学改变以及遗传特征均不同于其它疾病。然而，本病随病程进展可发展成某一种弥漫性风湿病或持续多年不变。有人将其归纳为未分化型结缔组织病的一个特殊类型。 [病因和发病机理] 混合性结缔组织病的病因仍不清楚。有报道提示聚氯乙烯和硅可能与混合性结缔组织病的发生有关。研究发现逆转录病毒及流感病毒携带与混合性结缔组织病的主要自身免疫原U1RNP相同的氨基酸序列。B细胞可识别这些病毒的氨基酸片段，将其呈递给T细胞，并由此介导自身反应性T细胞产生。这些T细胞可产生对U1RNP及上述病毒的免疫反应。 混合性结缔组织病自身免疫异常表现在两个方面：1、血清中出现抗U1RNP等多种自身抗体，免疫球蛋白及免疫复合物增高；2、血管壁、肾脏、肌肉及唾液腺等组织中淋巴细胞及浆细胞浸润、免疫复合物及补体沉积。 混合性结缔组织病的发病可能与遗传因素有关。研究证明，人类白细胞抗原（HLA）-DRb1*0401、DRb4*0101、DQA1*0103及DQb1*0301亚型携带者的混合性结缔组织病发病率增加。U1RNP抗体阳性率与HLA-DR4和DR2亚型有密切关系。进一步研究发现HLA-DR4/DR2分子b链抗原结合槽的第26，28，30，31，32，70和73位氨其酸完全相同，可能通过结合相同或结构相似的抗原诱导混合性结缔组织病的发生。本病的基本病理改变是中小血管内膜的增殖及炎细胞浸润。 [临床表现] 混合性结缔组织病可发生于任何年龄，30-50岁多发。多数患者为女性，男女之比为1:7。小样本调查提示混合性结缔组织病的发病率约10/10,000。本病的早期表现为雷诺现象、手指肿胀、肌痛、关节炎及血清中抗U1RNP抗体阳性等。随病情进展可出现浆膜炎、发热、肌无力及内脏受累的表现。 一、 雷诺现象 见于90%以上的混合性结缔组织病患者，而且，多为本病最早期症状之一。少部分患者因雷诺现象严重出现指尖溃疡、指趾坏死、因骨质吸收使末节指（趾）变短。二、 皮肤受累 皮肤受累是本病早期常见的表现。其特点是手指弥漫性肿胀呈腊肠样外观。部分患者出现手背弥漫性肿胀。指腹变平是本病的另一特征性表现。少数患者出现颧部红斑、紫红色眼睑、脱发及光过敏等。三、 关节痛及关节炎 大约93%的患者出现关节疼痛，60%发生关节炎，其程度往往重于系统性红斑狼疮。部分患者出现类风湿关节炎样关节受累，甚至关节畸形。四、 肌炎 肌痛是混合性结缔组织病的常见症状之一。肌无力一般较轻。在少数患者，肌电图检查可见典型肌源性损害、肌酶增高及肌肉组织中炎性细胞浸润等。五、 肺受累 肺受累见于85%的混合性结缔组织病患者。其中仅27%出现临床症状，主要表现为气短、胸痛及干咳。少数患者发生肺间质纤维化、胸腔积液、胸膜肥厚或肺动脉高压。六、 肾受累 本病患者的肾受累占25-65%，其中膜性肾小球肾炎最为常见。个别病例出现肾病综合征的表现，而弥漫增殖型及间质性肾炎很少见于混合性结缔组织病。七、 心脏受累 约见于4%的混合性结缔组织病患者。其中心包炎最为常见，其次为心肌病变及心律失常。八、 消化道受累 消化道受累在本病比较常见。尤其食道功能减退者可达60-80%。此外，尚可出现肠系膜血管炎、结肠炎及胰腺炎等。九、 神经系统病变 混合性结缔组织病患者最常见的神经系统受累的表现是三叉神经痛，此外，还可出现癫痫、多发性周围神经病变、脑梗塞和脑出血等。十、 其它 少数患者可有发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、口、眼干燥及甲状腺功能异常等。 [实验室检查] 一、 一般化验：约75%的混合性结缔组织病患者出现血液系统异常，如贫血、白细胞减少及血小板减少。肾受累者常出现蛋白尿、血尿及管型尿。疾病活动期常出现血沉增快及C反应蛋白增高。二、 免疫学化验：几乎所有混合性结缔组织病患者血清中均有高滴度的U1RNP抗体。多数患者有高g-球蛋白血症及循环免疫复合物增高。血清补体减低仅见于少数重症患者。部分病例可出现类风湿因子及抗内皮细胞抗体阳性。一般抗Sm、抗双链DNA抗体阴性。 [诊断及鉴别诊断] 混合性结缔组织病的诊断主要根据手指肿胀、雷诺现象、肌炎等典型的临床特征及血清中抗U1RNP抗体阳性，并除外其它弥漫性风湿病。国际上先后提出了几个混合性结缔组织病的诊断标准。但从临床实践及文献引用的情况分析，1992年提出的Kasukawa诊断标准（表2）较为适用。 表2 Kasukawa诊断标准 (1992年) 1、 常见症状: (1) 雷诺现象；(2) 手指或手肿胀。2、抗U1RNP抗体阳性3、混合表现(1) SLE样表现：多关节炎，淋巴结病变，面部红斑，心包炎或胸膜炎，白细胞减少或血小板减少。(2) 硬皮病样表现：指端硬化，肺纤维化，肺限制性通气障碍或弥散漫功能下降，食道蠕动功能障碍或食管扩张。 (3) 多肌炎样表现：肌无力，血清肌酶谱增高，肌电图示肌源性损害。 符合下列三条即可诊断混合性结缔组织病：⑴ 常见症状中的一项或两项；⑵ 抗U1RNP抗体阳性；⑶ 三项混合表现中，任何两项内各具有一种以上的症状。此标准的敏感性为87%，而特异性达94%。 [鉴别诊断] 混合性结缔组织病主要应与系统性红斑狼疮、皮肌炎、多肌炎及硬皮病等弥漫性结缔组织病相鉴别：1、 系统性红斑狼疮：本病的主要表现为面部红斑、关节炎、脱发、浆膜炎、肾、中枢神经系统受累、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体阳性。而混合性结缔组织病则以手指、手肿胀、雷诺现象、肌炎及血清中高滴度U1RNP抗体为特征。2、 皮肌炎和多肌炎：皮肌炎和多肌炎的突出表现是全身性肌无力、以四肢近端尤著，部分病例伴肌肉疼痛及压痛。皮肌炎患者尚可出现眼睑或四肢关节伸侧的暗紫色皮疹，并可出现血清肌酶增高、肌电图示肌源性损害，肌肉活检可见炎性肌病的特点。血清Jo-1抗体、PM-1抗体可阳性。这些特点一般不见于混合性结缔组织病。3、 硬皮病：本病的主要表现为皮肤的水肿、增厚及变硬，如指趾硬化。晚期则皮肤萎缩。血清抗Scl-70、抗着丝点抗体阳性。这种特征性皮肤变化及血清抗体很少见于混合性结缔组织病。而且后者常伴有血清高滴度U1RNP抗体、糖皮质激素治疗反应良好。临床上，混合性结缔组织病可多年保持不变，或发展成上述任何一种风湿病。 [治疗] 本病应强调早期治疗、联合用药及方案个体化的原则。一、 一般治疗 重症患者应卧床休息。关节疼痛及肿胀者应给予非甾体类抗炎药（如双氯芬酸等）。有雷诺现象者应给予血管扩张剂，如缓释硝苯地平30mg，2次/日或卡托普利25mg，3次/日。重症病例可用前列环素。二、 皮质激素（激素） 一般可用强的松15-30mg/d。对皮肌炎、心包炎、胸膜炎及肾脏损害及肌痛明显者可加大激素用量至1mg/kg/d。心要时可以给等量氢化考的松静脉输入往往有较好的效果。当病情缓解后将激素逐渐减量。一般每周将激素用量减10-15%，以7.5-10mg/日维持。三、 免疫抑制剂 对于重症或激素疗效欠佳的患者可给予免疫抑制剂治疗，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤及环孢菌素A等。 [预后] 混合性结缔组织病的预后依受累器官不同及受累程度而异。若能早期诊断，并根据病情予以正规治疗，大多数患者的病情可得到控制或完全缓解。

本病系1972年Sharp等提出，特征是同时或不同时具有SLE（系统性红斑狼疮）、PSS（硬皮病）及PM（多发性肌炎）或DM（皮肌炎）等混合表现，血清中出现高滴度的 RNP（核糖核蛋白）抗体，糖皮质激素有显著疗效，预后良好。【临床表现】本病女性多见，平均年龄为30岁左右，部分患者可有发热，浅表淋巴结肿大。最多见的是多发性关节痛或关节炎，一般无关节畸形。雷诺现象多为首发症状。手部弥漫肿胀伴有指端变细呈腊肠样，手部皮肤紧张、肥厚，毛细血管扩张常见，但一般不发生坏死及溃疡。面部可有LE（狼疮）样蝶形红斑，以及类似皮肌炎所见的手指关节背部的萎缩性红斑性皮疹、眼睑紫红色水肿等，四肢近端肌肉乏力疼痛和压痛，部分患者可见与PSS相同的食管蠕动降低，心肺等多脏器受累，但病变程度轻。【诊断及鉴别诊断】1.根据Sharpl983年提出该病的诊断标准是①雷诺现象或食管蠕动功能低下；②重度肌炎；③肺CO2弥散功能<70%；④手肿胀；⑤手指硬化；⑥抗ENAC核抗原，抗体滴度≥1:10000。上述有4项，加上血清抗 nRNP（核糖核蛋白）抗体滴度≥1:4000阳性，抗Sm（平滑肌）抗体阴性可以确诊。2.实验室检查（1）中度贫血，白细胞减少，血沉增快，重症者有溶血性贫血，RF（类风湿因子）阳性。（2）免疫学检查几乎100%患者抗RNP抗体阳性，滴度>1∶4000；ANA（抗核抗体）为高滴度斑点型；抗Sm抗体阴性，CIC（循环免疫复合体）增高，补体正常或略高；表皮棘细胞核荧光染色阳性，以IgG沉积多见，部分患者真表皮交界处可有IgM沉积。【治疗】1.糖皮质激素治疗是最好的方法，一般用泼尼松1mg/kg/d，本疗法对发热、关节炎、皮疹、浆膜炎、肾炎、肌炎疗效显著，而对手硬化、食管蠕动迟缓、肺部病变疗效差。施守义采用泼尼松20～30mg/d，治疗11例，结果发热、关节痛、手部肿胀和肌炎等症状有好转，贫血、白细胞降低和蛋白尿等亦有改善，但对雷诺现象和指硬化效果不显著。2.雷公藤或昆明山海棠，剂量同SLE。3.应用硝苯吡啶、硫氮革酮和血管扩张剂能减少或减轻雷诺现象的发作。 4.非甾体类抗炎药，如阿斯匹林、消炎痛等可以改善关节炎症状。

患者：类天疱疮得两年刚开始时在牙龈和两腮上长疱.结缔组织病是一年前检查免疫力查处来的. 现在类天疱疮恢复的很好,吃半片强的松,每天一次.因为已经吃着激素,所以结缔组织病没有给用药.只是定期检查. 我想请帮助我怎样做才能使我的病快点好,或是有没有其他办法治疗,还有我不太了解结缔组织病是什么原因造成的.可以根治吗?北京宣武医院风湿免疫科李小霞： 类天疱疮是皮肤科的疾病，但也有自身免疫成分。 结缔组织病是属风湿病中的一大类。你先要了解风湿病。风湿病共有120余种疾病，你听说过系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎、硬皮病等吗？还有强直性脊柱炎、痛风和骨关节炎等。这些都是风湿病的范畴。 风湿病根据病种表现等再分常见的几大类：第一类说是弥漫性结缔组织病，第二类是并发脊柱关节病，第三类是代谢性关节病如痛风等。其中第一类中也就是弥漫性结缔组织病中包含了上面写的系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎、硬皮病等这些病，因为这些病都是全身性疾病，所以称为弥漫性。但这些疾病都有诊断标准。但如果一个患者有一点关节痛，有一点皮疹，再有一些自身抗体阳性时，按照以上疾病标准都不够时，什么也无法诊断，医生就只好诊断一个结缔组织病，至于以后患者会发展成什么疾病再说，更有可能患者就再也不发展了，这样当然更好了。举例说明，比如别人种了一个豆子，发了芽，而你看到了小芽，但你不知道这是什么豆芽（是绿豆芽、黄豆芽还是江豆芽等），这时我们就将你看不出的这种豆芽称之为结缔组织病。豆芽经过长时间生长后，表现出来了某一种豆芽的样子，比如是绿豆芽了，那就是我们所说的一个典型的病了如硬皮病、红斑狼疮等。这个例子不一定很适当，但很便于你理解！ 你的化验单我看了，你是不是有免疫球蛋白缺乏症，为什么免疫球蛋白都那么低呢，你应该继续看皮肤科医生。总之结缔组织病目前只是观察就是了，你不用太担心，不用太在意，心情放松后可能什么问题都没有了。祝你早日康复！