肌病

原创精读要点1.IMNM可进一步分为抗SRP肌病、抗HMGCR肌病或抗体阴性IMNM。与其他特发性炎性肌病亚型相比，IMNM被认为是一种难治性肌炎，有27%-50%的IMNM患者即使在强化治疗后仍会出现严重的肌肉无力。2.本研究发现，7例难治性IMNM患者，4例患者经过4次艾加莫德治疗后出现了临床应答，IgG水平、抗HMGCR/SRP抗体水平较基线有显著降低，耐受性良好，只有1例出现轻度头痛；同时，研究发现未应答患者存在病程更长、骨骼肌病理存在肌内衣增生等特征。3.研究表明，促进内源性IgG的降低可能对IMNM患者有效。定期监测IgG水平、临床症状和不良反应对于确定艾加莫德治疗IMNM期间后续给药的最佳时机至关重要。点评专家作者点睛本研究是全球首个FcRn拮抗剂用于难治性免疫介导坏死性肌病(immune-mediatednecrotizingmyo-athhy,IMNM)的观察性研究，通过分析一组小样本难治型IMNM患者使用艾加莫德治疗的有效性和安全性，提示艾加莫德可以用于IMNM的治疗，是难治性IMNM患者的一种用药选择。研究提示临床医生在患者的筛选方面要注意其临床病程、骨骼肌病理改变以及核磁共振改变等特点，对于病程较长、骨骼肌出现慢性肌病或肌营养不良样病理改变的患者、肌肉发生脂肪化改变，会影响该药物的治疗效果，也说明早期治疗可能更合理。IMNM是特发性炎性肌病的一种重要亚型。诊断IMNM需要综合考虑患者的临床症状、肌炎特异性抗体、血清肌酸激酶水平和骨骼肌病理等检查结果。目前，IMNM的治疗主要基于临床经验，包括使用糖皮质激素和传统免疫抑制剂；对于难治性患者，传统做法是给予利妥昔单抗、静脉注射人免疫球蛋白和血浆置换等治疗方案，尽管如此，还是有大批患者因各种原因而无法治愈。研究类型：单中心、观察性研究。研究对象：难治性IMNM(详见图1)。研究方法：药物使用方法艾加莫德10mg/kg，每周一次，共4次，允许中低剂量的口服强的松和他克莫司；肌炎特异性抗体检测使用免疫印记法；疗效评价使用总体改善度。图1研究设计研究结果患者基线特征及既往治疗史：7例难治性IMNM患者(患者基本特征详见表1)，均接受过大剂量强的松激素和其他免疫抑制剂治疗，包括甲氨蝶呤5例，他克莫司5例，硫唑嘌呤2例，环磷酰胺2例，IVIG5例，利妥昔单抗4例，奥法妥木单抗2例，仍存在疾病恶化或复发，判定为难治型患者。表1患者临床特征表治疗的临床应答评估：4例(57%)患者出现了早期临床应答，持续至用药后8周。应答患者总体改善度评分4周时分别为32.5、40.0、47.5和70；8周时分别为27.5、47.5、57.5和70.0(图2A)。在总体改善度的核心集指标(CSM)中，医生整体评估和肌酸激酶(CK)治疗前后有明显差异。相对于应答者，非应答者病程时间更长([8(-)vs2(1–5)年，P=0.03])，肌肉病理显示出肌内衣增生等慢性肌病特征(67%versus0.0%，P=0.046)。亚组分析表明，无论自身抗体状态和类固醇和/或其他非类固醇免疫抑制药物的剂量如何，艾加莫德的有益作用都是明显的。图2艾加莫德治疗后总体改善度核心指标的变化＜左右滑动查看更多＞血清免疫球蛋白(Ig)和抗体水平：与基线相比，治疗后血清IgG水平显著降低(11.2±2.5vs5.7±2.5，P=0.007，图3A)，应答者与非应答者之间没有差异。与基线相比，治疗后血清IgA和IgM水平没有临床相关的变化(图3B，C)。与基线相比，治疗后肌炎相关抗体强度显著降低(97.2±6.9vs41.8±16.8，P=0.002；图3D)，应答者和无应答者之间没有明显差异。与基线相对，HMGCR抗体的滴度平均降低了56%，SRP抗体的滴度平均降低了60%。亚组分析表明，无论是否同时服用免疫抑制剂(他克莫司)血清IgG水平和抗体水平的变化均是明显的。图3血清免疫球蛋白和肌炎抗体治疗前后的变化安全性：在研究阶段的8周内，7例患者中有1例出现轻微头痛的不良事件，1例患者白细胞计数稍有异常。研究结论1.这是第一个评估FcRn拮抗剂治疗难治性IMNM的有效性和安全性的研究。本研究结果表明，艾加莫德可能是难治性IMNM患者的一种用药选择。2.虽然一项前瞻性临床试验仍有待进行，但我们的研究表明，促进内源性IgG的降低可能对IMNM患者有效，这可能为未来特发性炎症性肌病临床试验的有效设计提高思路。3.尽管对艾加莫德治疗IMNM尚无共识方案，但我们建议应考虑对疾病的早期阶段进行艾加莫德的初步试验。在选择患者时应考虑临床及病理特点。骨骼肌存在明显肌内衣增生的肌营养不良样病理改变应作为进一步研究的排除标准，因为这些病理变化提示患者对药物治疗无明显应答。参考文献：1.MengTingYang,JingChuYuanetal.Treatmentofrefractoryimmune-mediatednecrotizingmyopathywithefgartigimod.Front.lmmunol.,22October2024.Sec.AutoimmuneandAutoinflammatoryDisorders:AutoinflammatoryDisorders.Volume15-2024,https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1447182.END

女性DMD基因携带者可以无症状，也可以出现不同程度的肢体无力或心肌病，如何判断三者之间的差异是临床工作的难点，我们最近在国际神经肌肉病杂志发表了最新的研究结果。对140名女性DMD基因变异携带者进行分析，包括104名无症状携带者和36名有症状携带者。对53名携带者进行了肌肉病理学分析，并对19名携带者进行了X染色体失活分析。无症状携带者中，中位年龄为35.0岁，血清CK水平为131IU/L。有症状携带者的发病年龄分别为6.3岁，血清CK水平为6659IU/L。其中4名X-常染色体错位女性携带者均表现出DMD表型，70.0%的症状携带者存在性染色体失活。可以看出症状者发病都比较早。过来这个年龄段肌肉就没事了。与BMD基因携带者相比，DMD基因携带者更有可能出现早发、快速进行性肌无力、行走延迟、CK水平升高、肌营养不良蛋白严重减少和X染色体失活，后者影响更大。孩子母亲在照顾孩子的时候，也注意自己的身体状态。血清CK水平、肌肉力量、肌肉核磁共振和肌肉蛋白丢失程度决定了女性患者的疾病严重程度，也要注意观察心脏功能和肢体的力量，而严重者需要进行药物治疗。无力达到什么程度需要治疗，需要参考DMD的治疗方案。LiuC,MaJ,LuY,LuY,MaiJ,BaiL,WangY,ZhengY,YuM,ZhengY,DengJ,MengL,ZhangW,WangZ,YuanY,XieZ.Clinical,pathological,andgeneticcharacterizationinalargeChinesecohortwithfemaledystrophinopathy.NeuromusculDisord.2023;33(10):728-736.

他莫昔芬是一种治疗肌肉病的普通药物。最近发现雷诺昔芬副作用更低，可以使用。看看下文的动物研究。小鼠模型分别因TIN1或DNM2的突变。从3周大开始接触富含他莫昔芬的饮食导致肌肉收缩力显着改善，这是肌肉纤维产生更多力量的基础。组织学改变在TIN1-中央核肌病小鼠模型中得到了完全挽救。他莫昔芬降低了两种中央核肌病模型中动力素2蛋白水平的异常增加，Akt/mTOR肌肉肥大途径和泛素-蛋白酶体系统和自噬蛋白标记在中央核肌病均增加。动力素2水平的正常化主要与他莫昔芬治疗后cullin3蛋白水平的正常化相关，提示泛素蛋白-蛋白酶体系统是他莫昔芬改善这些疾病的主要靶点，可能通过动力素2水平调节来对抗疾病发展。

GNE肌病是由GNE基因的双等位基因突变引起的，其特征是最初的踝背屈肌无力和肌肉组织病理学中的边缘空泡，导致唾液酸产生减少。唾液酸乳糖是唾液酸的来源之一，食物中燕窝含量丰富。肌肉病理检查提示肌纤维出现空泡为特点。药物研究提示唾液酸有治疗效果。在药代动力学研究中，患者单次服用3g(低剂量)或6g(高剂量)6‘-唾液酸乳糖，耐受性良好，存在自限性胃肠道不适。低剂量组和高剂量组的游离唾液酸在6周和12周时显著增加。在高剂量组中，近端肢体功率随着每天6‘-唾液酸乳糖的增加而提高。在肌肉MRI上考虑脂肪分数，高剂量组的结果优于低剂量组。6‘-唾液酸乳糖可增加肢体肌力，减轻肌肉退行性变，改善唾液酸的生化特性，是治疗GNE肌病的良好候选药物。要用就早用。

如果你的肌肉活检上提示肌纤维膜上有c5b9补体沉积，你看看下文，找大夫进行补体清除治疗，具体治疗当地大夫确定。一些肌肉病的发病和补体的沉积有关，采取补体清除治疗，我们发现患者在几天内可以快速起效，特别是重症肌无力、包涵体肌炎也有良好效果。目前主要用于难治性患者。可以使用的补体清除药物有依库珠单抗以及其他单抗，患者可以找俞萌大夫商量治疗事宜，一般一周一次，临时住院几个小时，比较方便，我们已经开展该治疗，有一定的经验。也有情理之中的发现。其他疾病治疗要看肌肉组织内补体的沉积情况，如果很明显，就可以试一试。我们目前发现不仅有肌炎，也有肌营养不良患者的肌肉存在补体沉积，这为治疗这些疾病带来新的希望。

最近有几篇文章介绍了GNE肌病的治疗以分析6‘-唾液酸乳糖的药代动力学特性，并评价口服该药物对GNE肌病患者的安全性和有效性。10名参与者参与了药代动力学研究，20名参与者参与了随后的临床试验。在药代动力学研究中，参与者单次服用3g(低剂量)或6g(高剂量)6‘-唾液酸乳糖。6‘-唾液酸乳糖耐受性良好，但存在自限性胃肠道不适。低剂量组和高剂量组的游离唾液酸在6周和12周时显著增加。在高剂量组中，近端肢体功率随着每天6‘-唾液酸乳糖的增加而提高。在肌肉MRI上考虑脂肪分数，高剂量组的结果优于低剂量组。6‘-唾液酸乳糖可增加或减少肢体肌力，减轻肌肉退行性变，改善唾液酸的生化特性，可能是治疗GNE肌病的良好候选药物。口服唾液酸缓释剂有减缓肌力和功能丧失的趋势，提示补充唾液酸可能是治疗GNE肌病的一种有前途的替代疗法。

DMD和BMD的界限很模糊，少数孩子自身会调整，出现疾病的减轻或恶化，在治疗过程中判断病情改变主要依赖临床表现、肌酸激酶、肌肉核磁共振、基因和肌肉病理，单纯依靠基因结果判断病情的做法过于粗浅。检查的频率和项目依据病情而确定。复诊的目的是为了依据病情调整治疗方案，在DMD精细化治疗过程中延长行走时间和延长寿命。检查心电图和超声心动图可以在当地做，其他几个检查都需要在京做，因为检查的质量很关键。你可以找其他大夫预约检查，带着结果挂号找我看病。不要挂我的号仅为了开检查单，节省我的一次看病机会，就可以增加一次其他患者看病的机会。我有一个团队为大家服务，只找我加号不是上策，每个人的体力和精力都有限度，我不能把自己累病，导致谁也得不到我的指导。初诊：肌酸激酶、病理、基因和核磁共振复诊：3-7岁：每1-2年一次肌酸激酶和肌肉核磁共振7-12岁：每1-2年复查肌酸激酶、肌肉核磁共振、心电图和超声心动图、大腿骨密度12-16:每年查一次肌酸激酶、肌肉核磁共振、心电图和超声心动图、大腿骨密度、睾酮16岁以后：每半年查一次肌酸激酶、心电图和超声心动图、大腿骨密度、睾酮、呼吸功能

患者：医生，我最近总觉得全身乏力，有时候抬头、抬腿都觉得吃力，还会有肌肉酸痛，并且你看我的皮肤变成了这样，我这是生什么病了呢？风湿免疫科医生：根据你的症状描述，目前考虑可能是自身免疫病中的特发性炎性肌病，还需要进行一些辅助检查来确诊噢。患者：医生，特发性炎性肌病是什么疾病呀？我都没听过。我该做些什么检查，怎么治疗呢？特发性炎性肌病是什么？特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathies，IIMs）是一组以累及皮肤和四肢骨骼肌为主要特征的自身免疫病，但也可累及关节、肺、心脏、胃肠道等其他器官。IIMs患者的典型特征包括肌无力、肌痛、皮疹、肌电图异常、肌肉活检存在炎症、血液中的肌肉损伤标志物升高、存在自身抗体和对糖皮质激素治疗有应答。成人发病率为19/100万人·年，儿童发病率为4/100万人·年。根据对肌炎特异性抗体与肌肉病理的认识，IIMs大致被分为以下5种类型：多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、散发性包涵体肌炎(sIBM)、免疫介导的坏死性肌病(IMNM)和与抗合成酶综合征(ASS)相关的肌炎。为什么会发生特发性炎性肌病？IIMs病因至今尚不明确。但是，已提出以下几种因素：①感染：包括乙肝病毒感染、柯萨奇病毒、流行性感冒病毒、逆转录酶病毒、巨细胞病毒和EB病毒在内的几种病毒似乎与肌病有关。其他有关的感染物包括原生动物、绦虫、线虫类等。②遗传因素：特定的人白细胞抗原(HLA)亚型会导致患该病风险增加。③环境因素：如紫外线辐射强度。有证据表明遗传易感性与环境因素之间存在相互作用：如果存在HLA-DRB103:01等位基因且吸烟，则发生间质性肺疾病和多发性肌炎的风险显著增加。④免疫因素：高达20%患者被发现存在各种自身抗体。特发性炎性肌病的临床表现有哪些？如图表格所示为5类特发性炎性肌病亚型的典型临床特征。如何诊断特发性炎性肌病？IIMs的诊断主要依据临床表现、实验室检查和肌肉活检。实验室检查中可见血清肌酶谱升高，血清中的自身抗体阳性等。影像学检查如肌电图和MRI可早期发现肌源性病变。肌肉活检是IIM的诊断和鉴别的金标准。一、实验室检查：①肌酸激酶CK：对疾病活动最敏感和特异的肌源性血清酶。其水平通常与疾病活动度平行。IMNM的CK水平显著升高（平均水平高于其他炎症性肌病）。②自身抗体检测在诊断和确定疾病亚型方面正在变得越来越重要。在大约70%的肌炎患者中能检测到自身抗体，这些自身抗体有助于初始诊断检查和判断预后。下图所示为肌炎特异性抗体。③其他检查：如肌红蛋白：肌纤维完整性的敏感指数。有助于评估疾病活动性并在治疗期间起指导作用。乳酸脱氢酶LDH：水平升高可能被错误地解读为肝病。存在于肌肉、肝及红细胞中。血沉ESR、C反应蛋白CRP：当合并有关节炎、浆膜炎和感染时可能升高。肌炎为原发性时，较少见这一指标升高。二、特殊检查：①肌肉活检：肌肉活检可用于确认肌肉炎症，识别IIMs的亚型，并排除肌病的其他潜在原因。多肌炎：肌内膜炎症性浸润、肌肉坏死、萎缩、肌纤维再生；皮肌炎：束周萎缩、血管周/肌束膜炎症；包涵体肌炎：可见单核细胞侵入非坏死肌纤维和镶边空泡肌纤维；免疫介导的坏死性肌病：以肌细胞坏死为主要特征，而无或少炎症细胞浸润的②肌电图：可以表现为短时、低振幅、多单位，伴自发性活动时早期恢复；弥漫型自发性活动伴纤维性颤动和休息时尖波阳性。自发性活动时可显示肌病运动单元。这些异常不是IIMs特有的；它们可能出现在各种肌病中，并且仅出现在疾病的急性期。③磁共振：存在炎症病变时可见信号增强或水肿，但这些改变不具有特异性。可以用以评估肌肉中的炎症，有助于选择肌肉活检部位。④PET-CT：有助于筛查恶性肿瘤，还可突出显示肌炎的疾病活动度。需鉴别疾病：硬皮病；重症肌无力；肌萎缩性侧索硬化（运动神经元病）；继发性代谢性肌病：如低血钾或甲状腺功能异常等。如何治疗特发性炎性肌病？治疗的目标是抑制炎症，改善肌力，防止慢性损伤。基本治疗：①使用糖皮质激素和免疫抑制剂控制肌肉和其他器官的炎症反应，如泼尼松、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等。②对于严重或难治性的肌炎，可考虑使用静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗或环磷酰胺等生物制剂。③一些新兴方法疗效有待进一步证实：阿巴西普、JAK抑制剂（例如芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼）、艾库组单抗、TNF-α抑制剂（如依那西普和英夫利昔单抗）、