结节病

有位患者锁骨上淋巴结穿刺和活检病理结果考虑是结节病，来我院就诊，肺里有个3CM的肿块，患者自己认为自己就是结节病了，在看过片子后反复劝说患者需要做肺穿刺进一步明确诊断，在不断的劝说下患者做了肺穿刺，病理结果提示非小细胞癌。那为什么会出现这种情况呢？其实这中情况在我们医院并不少见，锁骨上淋巴结结节病其实是结节病样反应，我在2017年中华医学杂志发表了一篇“结节病或结节病样反应合并肺癌的研究进展”的文章，里面详细描述了肺癌伴有结节病反应的情况。结节病样反应仅存在非癌转移性淋巴结或肺癌周围肺实质。因此结节病样反应是肺癌的一种保护性反应，所以即便外周标本的检查明确是结节病，肺内病灶也需要进行检查，不要贻误肺癌的诊断。

在看门诊的过程中发现有很多朋友把肺部结节认为就是结节病，其实两种疾病相差很大，我们传统意义上的肺部结节是指影像学（包括胸部CT和PETCT）表现为直径≤3cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影，可单独一个存在或多个结节一起存在，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。孤立性肺结节多无明显症状，为边界清楚、密度增高、直径≤3cm且周围被含气肺组织包绕的软组织影。多发性肺结节常表现为单一肺结节伴有一个或多个小结节，一般认为>10个的弥漫性肺结节多为恶性肿瘤转移或良性病变（感染或非感染因素导致的炎症性疾病）所致；局部病灶直径>3cm者称为肺肿块，肺癌的可能性相对较大。>10个的弥漫性肺结节可能是结节病。结节病是一种原因不明的、以非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿为病理特征的系统性肉芽肿性疾病。该病几乎可以累及全身各个器官，但以肺及胸内淋巴结最易受累，其次是皮肤和眼部。胸内结节病主要的影像学表现为纵隔淋巴结肿大，伴或不伴有肺部病灶，肺部病灶一般表现为沿着支气管血管束分布的弥漫性细小结节影。与肺部结节的不同在于结节数量多，直径小。

很多病友都有个认识误区，认为结节病就是肺部结节，其实结节病和肺部结节相差很大，结节病是一种良性疾病，属于纵隔淋巴结肿大为主的疾病，可以伴有肺部的病灶，肺部的病灶可以是肺部结节，也可以是肺部实变影等多种形态，但是结节病的诊断是临床面临的难题，本人一直致力于结节病的诊断和鉴别诊断及治疗方面的研究，也主持了结节病相关的国自然项目来研究结节病的发病机制和后续可能进行干预的靶点。今天和大家介绍一下结节病和结核病鉴别诊断方面的问题：结节病是一种多器官受累的非干酪性上皮样肉芽肿性疾病，中青年易发病，尤其是女性。主要累及肺脏和纵隔[1]。其病因不明，目前研究普遍认为其发病是在一定的遗传易感性基础上，受到环境中某些致病因子的影响而发病。可能的致病原包括：结核分枝杆菌、非典型分枝杆菌、丙酸杆菌、肺炎衣原体、博氏疏螺旋体和病毒、无机粉尘等，但尚未找到可靠证据。而结核病有明确的病因，即结核分枝杆菌感染，如能从患者的可能的标本中找到结核分枝杆菌的证据，尤其是结核分枝杆菌培养阳性是结核病诊断的金标准。但是对于不典型结核病，包括痰涂片阴性和痰培养阴性的结核病，且病理表现为增殖性结核病，并无干酪样坏死，以肉芽肿形成为主，鉴别结核病与结节病就存在难度了，临床上即便是手术获取了病理标本也难以将上述两种相似的疾病区分开来，而两种疾病的治疗又完全不同，因此，由于结节病与结核病具有临床及病理的相似性，两种疾病的鉴别诊断是目前临床上迫切需要解决的问题。为解决这一难题，本课题组做了大量研究[2-4]，但目前仍然无一种方法能准确、快速将两种疾病完全区分开来。目前，对于两种疾病的鉴别诊断的研究，分别在临床、病理、影像学表现和细胞因子水平上进行了大量的研究[3]，但尚未有一种切实可行的鉴别方法供临床医生参考。临床上要排除结核病，必须寻找结核感染的依据。但目前的研究方法有时虽不能发现结核菌的感染证据，但事实并不能完全排除结核感染。最传统的结核菌素试验（PPD）在结节病和结核病患者中均可为呈阳性反应[3,5]，不能作为鉴别依据。而抗酸染色的阳性率低，而且不能区分结核分枝杆菌和其他的分枝杆菌如非结核分枝杆菌。结核分枝杆菌培养虽为确诊的金标准，但是耗时长，阳性率不高。本人所在课题组前期研究中发现结核病患者T-SPOT的阳性率为77.78%，而结节病患者的阳性率为33.33%，其他疾病的阳性率为57.14%，差异无统计学意义（P=0.065）。通过T-SPOT也无法将两种疾病区别开来。本人所在课题组前期[6]利用原位巢式PCR方法检测结核菌DNA，37例结核病组有36例呈阳性结果（阳性率为97.3%），31例结节病患者有8例呈阳性结果（阳性率为25.8%）。因此，原位PCR方法是一种较为敏感而特异的检测结核菌的方法，可将大部分结核病与其他肉芽肿疾病区分开来。但仍有一定的假阴性，需进一步改进。我科前期研究[7]利用实时荧光定量PCR检测结节病和结核病石蜡组织标本中的结核分枝杆菌DNA来鉴别两种疾病，结节病中有19.2%(20/104)为阳性，对照组也有12.7%的阳性率。本人前期研究[8]利用SAT-TB检测EBUS-TBNA标本中的MTB-rRNA来鉴别结节病及纵膈淋巴结结核，结果发现，41例菌阴患者中，5例其他疾病（2例肺癌，2例淋巴瘤，1例感染）SAT-TB结果均为阴性；结节病患者为27例，SAT-TB结果均为阴性；结核病患者为9例，有7例SAT-TB为阳性（7/9，77.78%），2例为阴性，其中1例为淋巴结化脓性改变，EBUS-TBNA标本见凝固性坏死，涂片及培养均未发现结核杆菌，肺部病灶部位行支气管镜灌洗液培养找到结核杆菌而确诊；1例EBUS-TBNA结果病理报告仅为见到少量淋巴细胞，组织标本量过少，SAT-TB结果为阴性。SAT-TB对菌阴结核病和结节病鉴别诊断的敏感性、特异性、PPV、NPV、诊断总体准确率为77.78%，100%，100%，93.10%和94.44%。但RNA不稳定，容易降解。标本量不足或质量不佳容易导致假阴性结果，需要一种灵敏度及特异度更高的检测方法。XpertMTB/RIF核酸检测方法采用Genexpert检测系统，是一种半巢式实时荧光定量PCR体外诊断技术，以ropB为靶基因，自动提取DNA后扩增rpoB基因的192bp片段进行检测，设计了5个相互重叠的分子探针，对应结核分枝杆菌复合群的rpoB基因81bp利福平耐药基因突变核心区域，检测该区域是否发生基因突变，判断样本中是否含有结核分枝杆菌以及是否存在利福平耐药；另一探针为质控探针--SPC用来验证菌体是否成功裂解并检测体系中是否存在与标本有关的抑制扩增的因子。XpertMTB/RIF在痰标本中的检测极限为131CFU/ml[9]，灵敏度非常高。普通PCR技术易发生交叉污染，假阳性率高，故对结核诊断价值不高，而XpertMTB/RIF采用一次性塑料反应盒，标本与反应盒一一对应，然后放入检测仪的密闭反应空中进行反应，每个标本的PCR反应均相互独立，避免了交叉感染，增加了实验的安全性。WHO推荐广泛使用Gene来WHO推荐广泛使用GeneXpertMTB/RIF试验来检测结核分枝杆菌和利福平耐药。XpertMTB/RIF能同时检测结核分枝杆菌及利福平耐药基因突变，具有敏感性高、特异度好以及操作简便快速等特点被WHO2011年重点推荐应用于结核病诊断的新技术。本人研究了上海市肺科医院2020年10月1日至2021年6月30日行EBUSTBNA的怀疑有纵隔淋巴结结节病或结核病的患者共119例，其中利用GeneXpertMTB/RIF监测EBUSTBNA穿刺液中的结核分枝杆菌DNA共83例，结节病患者50例，结核病患者33例，结果发现，利用Xpert鉴别两种疾病的敏感性和特异性分别为69.7%和100%，且还研究了QFT对两种疾病的鉴别效能，QFT阴性对两种疾病的鉴别来说具有排除结核病可能性的作用[10]。此项成果在国自然基金项目的支持下也发表了学术论文，感兴趣的病友可以下载研究。总之，结节病和结核病的鉴别一直是临床面临的重大难题，本人所在课题组也进行了一系列研究，大大提高了两种疾病鉴别诊断的效能。如果各位病友有这方面的诊断和鉴别诊断的难题，可以来我院进行全方面的检查，最终给出明确的诊断，以利于后面的治疗。[1]CostabelU,HunninghakeGW:ATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis.SarcoidosisStatementCommittee.AmericanThoracicSociety.EuropeanRespiratorySociety.WorldAssociationforSarcoidosisandOtherGranulomatousDisorders.TheEuropeanrespiratoryjournal1999,14(4):735-737.[2]ZhouY,ShenL,ZhangY,JiangD,LiH.Humanleukocyteantigen-A,-B,and-DRB1allelesandsarcoidosisinChineseHansubjects.HumImmunol.2011;72(7):571-5. [3]LiQH,LiHP,ShenYP,ZhaoL,ShenL,ZhangY,JiangDH,BaughmanRP.Anovelmulti-parameterscoringsystemfordistinguishingsarcoidosisfromsputumnegativetuberculosis.SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2012;29(1):11-18.[4]ZhangY,ChenX,HuY,DuS,ShenL,HeY,ZhangY,ZhangX,LiH,YungRC.Preliminarycharacterizationsofaserumbiomarkerforsarcoidosisbycomparativeproteomicapproachwithtandem-massspectrometryinethnicHanChinesepatients.RespirRes.2013;14(1):18.[5]HoflandRW,ThijsenSF,BouwmanJ,vanderWelM,BossinkAW.SarcoidosisandPurifiedProteinDerivativereactivity.SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2014;31(2):142-8.[6]赵兰，李秋红，李惠萍.巢式PCR法在结核病与结节病鉴别中的应用.同济大学学报（医学版）.2006,2:14-16.[7]ZhouY,LiHP,LiQH,ZhengH,ZhangRX,ChenG,BaughmanRP.Differentiationofsarcoidosisfromtuberculosisusingreal-timePCRassayforthedetectionandquantificationofMycobacteriumtuberculosis.SarcoidosisVascDiffuseLungDis2008;25(2):93-99.[8]LiQH,ZhangY, ZhaoMM,GuY,HuY,SuYL,ZhangF,ShenL,ZhouY,LiHP.SimultaneousamplificationandtestingmethodforMycobacteriumtuberculosisrRNAtodifferentiatesputum-negativetuberculosisfromsarcoidosis.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2019;316(3):L519-L524.[9]vanZyl-SmitRN,BinderA,MeldauR,MishraH,SemplePL,TheronG,PeterJ,WhitelawA,SharmaSK,WarrenR,BatemanED,DhedaK.ComparisonofquantitativetechniquesincludingXpertMTB／RIFtoevaluatemycobacterialburden.PLoSOne.2011;6(12):e28815.[10]MalbrunyB，LeMarrecG,CourageuxK，LeclercqR,CattoirV.RapidandefficientdetectionofMycobacteriumtuberculosisinrespiratoryandnon-respiratorysamples．IntJTubercLungDis.2011;15(4):553-5.[11]IoannidisP,PapaventsisD,KarabelaS,NikolaouS,PanagiM,RaftopoulouE,KonstantinidouE,MarinouI,KanavakiS.CepheidGeneXpertMTB/RIFassayforMycobacteriumtuberculosisdetectionandrifampinresistanceidentificationinpatientswithsubstantialclinicalindicationsoftuberculosisandsmear-negativemicroscopyresults.JClinMicrobiol.2011;49(8):3068-70.[12]DormanSE,SchumacherSG,AllandD,NabetaP,ArmstrongDT,KingB,HallSL,ChakravortyS,CirilloDM,TukvadzeN,BablishviliN,StevensW,ScottL,RodriguesC,KaziMI,JolobaM,NakiyingiL,NicolMP,GhebrekristosY,AnyangoI,MurithiW,DietzeR,LyrioPeresR,SkrahinaA,AuchynkaV,ChopraKK,HanifM,LiuX,YuanX,BoehmeCC,EllnerJJ,DenkingerCM;studyteam.XpertMTB/RIFUltrafordetectionofMycobacteriumtuberculosisandrifampicinresistance:aprospectivemulticentrediagnosticaccuracystudy.LancetInfectDis.2018Jan;18(1):76-84.doi:10.1016/S1473-3099(17)30691-6.[13]HeX,ZhangY,ZhouY,LiL,LiQ.XpertMTB/RIFassayforthedifferentialdiagnosisbetweensarcoidosisandtuberculosisintrathoraciclymphadenopathy.BMCInfectDis.2023;23(1):725.doi:10.1186/s12879-023-08734-7.

1.肺结节是呼吸系统较常见的一种疾病，肺结节病人应尽量避免吃咸菜、腌菜等腌制品，这些食物会对呼吸系统造成不良影响，而且腌菜中含有大量亚硝酸盐，对身体健康极为不利。2.肺结节病人还应该少吃炸鸡之类的油炸食物，这些食物不利于肺部结节消退，还会使脂肪过度堆积；像辣椒之类的辛辣食物，肺结节病人也应尽量少吃，因为这些食物可能会刺激气管及支气管，导致咳嗽，对肺结节也不利。3.肺结节病人应该戒烟，尽量避免接触粉尘，以利于病情恢复。如果发现有肺结节，应尽早去医院查明结节性质，若是恶性结节则应尽早处理；若为良性结节，则需要按时随访观察。

看到这篇文章的题目，有些朋友可能会很困惑，说肺结节要看肺外科，结节病要看什么科？那当然也要看肺外科了，这两个不是一种病吗？其实不然。有一位家住山东五十四岁的男士在线上问诊平台联系到我，他今年年初体检发现了纵隔肺门淋巴结肿大，前段时间又到当地医院复查了一下，发现自己的这些淋巴结又增大了一些。在当地医院取了病理，结果显示考虑结节病不除外。他问我这种病应该怎么样治疗？是不是只能吃激素？能否治愈？我看到了他递交过来的资料，胸部增强CT显示双侧肺门、双侧纵隔淋巴结都是肿大的，加上淋巴结活检的病理，我觉得首先考虑为结节病。这是一种良性的疾病，有一定的自限性，有些患者可以通过药物治疗，获得非常满意的效果。结节病属于一种内科病，大家要看呼吸科，而不是看我们肺外科。讲到这，我们再回到今天这篇文章的题目，大家就明白了，肺结节和结节病是两种截然不同的疾病。大家肺里面长了结节，要先看我们肺外科，如果已经确诊为结节病，后续要看呼吸科。

病人和家属常在我面前提起新冠会使肺结节恶变，这纯属于主观臆测。对于实性肺结节来说，从出现开始性质就已经确定。新冠不会对其性质产生影响。而对于磨玻璃结节，也没有观察到任何新冠后磨玻璃结节加速生长的案例，大家大可以放心，新冠不会导致肺结节恶变。