肌萎缩性侧索硬化

23年ALS的临床治疗和临床试验均出现了可喜的进展和变化，本文综述如下。一、新药上市1.针对SOD1基因突变的反义寡核苷酸药物TofersenTofersen是一种反义寡核苷酸（ASO），专门针对SOD1突变基因产生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的产生。Toferson通过鞘内给药，直接进入脊髓周围的脑脊液。它进入运动神经元并与SOD1 mRNA特异性结合，形成RNA-DNA杂合体，最终使血浆中突变型SOD1蛋白和神经微丝蛋白轻链（NfL）减少。Ⅲ期临床试验VALOR（NCT02623699）是一项为期28周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入了108例23~78岁携带SOD1基因突变的ALS患者。这些患者以2:1的比例随机接受Toferson100mg（n=72）或安慰剂（n=36）治疗，治疗持续24周以评估Tofersen疗效，允许患者同时使用利鲁唑和/或依达拉奉。尽管主要终点ALSFRS-R评分变化没有达到统计学意义，但在试验第28周，接受Tofersen治疗的患者SOD1蛋白水平下降了26%~38%，血浆中NfL（神经元损伤标志物）的水平下降了55%，而接受安慰剂组的NfL水平平均上升了12%。2023年4月25日，FDA加速批准了Tofersen。我国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，2023年7月14日，Tofersen注射液的上市申请已被受理。据报道，位于海南博鳌乐城的上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院已于2023年10月开展了特许引进，期待不远的将来中国SOD1突变患者也可以使用该药！2.其他已上市ALS治疗药物截至目前，全球范围内已上市的ALS治疗药物除Tofersen外，还包括利鲁唑、依达拉奉、苯丁酸钠和牛磺酸二醇，详见表1。表1 已上市ALS治疗药物二、新药研发目前在研的新药中最具代表性的作用靶标是神经炎症，包括从上调和激活内源调节性T细胞到靶向CD4+T细胞和B细胞的治疗性抗体（anti-CD40L）。另一组具有代表性的化合物是使用ASO技术抑制基因表达的基因疗法。其中3种靶向基因亚群中的特定基因突变（C9orf72、FUS和SOD1），1种靶向ATXN2（一种TDP-43蛋白病的潜在修饰剂），可能与几乎所有ALS亚型相关。其他代表性的方法包括谷氨酸兴奋毒性、细胞治疗和肌钙蛋白激活剂。1.针对STMN2隐匿性外显子剪切的ASO药物2023年3月Science杂志发表的一篇论文结果显示，STMN2表达受TDP-43蛋白调控，在ALS患者中表达量显著下降，与神经损伤相关。TDP-43的错误定位会导致轴突再生蛋白STMN2前体mRNAs的隐匿性剪切（crypticsplice）以及多聚腺苷酸化，并由此设计ASO治疗并恢复了轴突再生能力以及STMN2依赖的溶酶体运输。2023年4月，QRL-201治疗ALS的Ⅰ期临床试验（ANQUR）开始了第1例患者给药。QRL-201是一款ASO药物，旨在通过调节RNA剪切恢复ALS患者中的STMN2表达。QRL-201在存在TDP-43病理的ALS患者来源的iPSC模型中可挽救STMN2的功能丧失。2.NurOwn间充质干细胞（MSC）-神经营养因子（NTF）细胞疗法（NurOwn）是首个通过随机、安慰剂对照的ALS细胞治疗方案。从患者自己的骨髓中收集成体干细胞，进行扩增和体外操作以分泌NTFs。随后，通过鞘内注射将细胞移植回患者体内。据报道，该方案具有保护运动神经元的潜力，MSC-NTF还能刺激新的运动神经元生长并促进神经肌肉连接处神经再生。但是2023年9月27日，美国FDA专业咨询委员会以17:1（拒绝:同意）的投票结果认为，NurOwn并未表现出对轻度至中度ALS有效的实质性证据。3.CNM-Au8CNM-Au8是一种金元素多面纳米晶体的水悬浮液，它能驱动大脑中关键的细胞能量代谢，通过增加能量的产生和利用，以加速修复神经和改善神经保护。CNM-Au8已在健康志愿者的Ⅱ期临床试验中证明了安全性，并在多个临床前模型中显示了促进髓鞘再生和神经保护的作用。2023年9月25日，HEALEYALS平台试验（NCT04297683）的方案C最新公布的长期随访数据评估了CNM-Au8治疗ALS患者的最新数据，结果显示，59例接受CNM-Au8治疗的参与者，与服用安慰剂的PRO-ACT匹配患者相比，死亡率风险降低了49%。但在最新12月21日的会议上，FDA不同意凭当前的Ⅱ期研究结果加速批准CNM-Au8上市。4.SLS-005（Trehalose，海藻糖）SLS-005是一种静脉注射的海藻糖，含有两个葡萄糖分子，可以穿过人的血脑屏障。其用于治疗ALS的Ⅱb/Ⅲ期试验将招募160例ALS患者参加双盲、安慰剂对照试验，该试验将评估其在稳定蛋白质和促进大脑自噬以清除ALS特征性蛋白质聚集的有效性。同时，SLS-005也在阿尔茨海默病非人类灵长类动物模型的体内研究中取得了令人鼓舞的结果。在罕见病（OPMD和SCA3）的两项Ⅱ期研究中，它已在59例患者身上证明了良好的安全性和有效性，获得了EC和FDA孤儿药认证和“快速通道”特批。5.SPG302SPG302是一款First-in-class小分子口服制剂。不同于很多在研的ALS药物，SPG302是首创的突触再生疗法。研究数据表明，突触的丧失可能导致运动和认知障碍。该药物能够穿过血脑屏障进入大脑突触所在的部位，诱导突触增加，以逆转认知和运动功能的下降。SPG302项目于2023年9月先后获得了美国国立卫生研究院（NIH）和美国国防部的研究资助。目前项目正在澳大利亚开展Ⅰ/Ⅱa期临床。该临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次递增剂量研究，旨在评估SPG302在健康志愿者和ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。6.SNUG01SNUG01是一款以腺相关病毒（AAV）为载体，以清华大学医学院开发的以SG001为治疗靶点的ALS基因治疗药物，以期实现“一次给药，长期作用”的治疗目的，在临床前ALS动物模型中显示出显著的神经保护作用。SNUG01的首例同情治疗受试者目前给药已满6个月，ALSFRS-R评分、临床电生理检测结果和脑脊液NFL水平等主客观指标均提示用药患者疾病进展减缓，药物安全性良好。其长期安全性和有效性需要进一步随访观察。7.RJK002基因治疗药物RJK002可在生理层面实现聚集蛋白的“溶解”，从而实现对神经退行性疾病的治疗。这也是中国首款获得美国FDA孤儿药资格认定的ALSAAV基因治疗药物。RJK002首个IIT研究项目于2023年9月在福建完成首例患者给药。三、新兴康复技术1.脑机接口（BCI）斯坦福大学研究人员发表的一篇论文称，过去虽然基于键盘的解决方案使ALS患者能够在一定程度上再次进行交流，但基于大脑的语音接口可以显著加快解码速度。研究者发现，分析患者的口面部运动及其相关的神经活动就足以支持语音脑机接口BCI的开发。通过BCI进行思想到文本交流的记录，受试者能够以每分钟62个单词的速度“说话”，比过去任何方法要快3~4倍。2.经颅直流电刺激（tDCS）以往研究显示，皮质脊髓tDCS可针对失调的谷氨酸能和GABA能神经递质，抵消不适应的可塑性，促进BDNF和其他生长因子的上调，从而增强神经可塑性，并可减缓运动通路的退行性变，从而减轻ALS的损伤。意大利学者通过一项为期48周、纳入31例ALS患者的随机、双盲、对照试验，研究tDCS能否减轻ALS患者的症状。结果显示，与假刺激相比，皮质脊髓tDCS明显改善了患者的全身力量、护理负担和生活质量评分，这与皮质内连通性指标的恢复有关。接受真实tDCS治疗的患者血清NfL水平有所下降，而接受假tDCS治疗的患者血清NfL水平则没有下降，完成2周tDCS治疗的次数对患者的存活率有显著影响，因此皮质脊髓tDCS可能是一种有前景的治疗和康复方法

最近一段时间，网上经常有人向我询问自己“自己出现肉跳”是不是“渐冻症”。当然部分患者是过于焦虑，对号入座。今天我们就来聊聊关于“渐冻症”这个疾病。什么才算是“渐冻症”呢？首先我们来回顾一下该病是如何引起大众的关注的？据统计“渐冻症”发病率是十万分之四，多发生在40岁以后，中国约有20万患者。发病率不高，算是比较罕见的一种疾病。但是，之所以这个疾病如此出名，跟霍金，这位被誉为是继爱因斯坦之后最杰出的理论物理学家之一的英国著名物理学家脱不了干系。他在24岁的时候就被医生诊断为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），也就是俗称的“渐冻症”，去世前近乎全身瘫痪、不能言语、呼吸困难，直至76岁去世，但他几乎创造了该病生存期的奇迹。不知道大家还能记起2014-8-30在全世界发起的冰桶挑战的爱心传递活动-“冰桶挑战”吗？其目的是为了筹集善款帮助“渐冻症”患者，但最为成功的是让更多的人关注并了解了ALS，这也是冰桶挑战的初衷。肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，渐冻症）有什么症状？（ALS）属于运动神经元病最常见的类型，运动神经元病是一种神经退行性的疾病，损害的部位主要是累及脊髓及桥延脑支配人体活动的脑神经、颅神经运动核团和传导束，是一组慢性进行性变性疾病。临床以上或（和）下运动神经元损害引起的瘫痪为主要表现，其中以上、下运动神经元合并受损者为最常见。患了这种病，患者会先是不明原因的“肉跳”，也就是“肌阵挛”，是一块或一组肌肉短暂、闪电样收缩，部位不恒定，患者会感觉身上的肌肉突然间的“抽了一下”，等过了一会儿后又来一下，间歇期没有症状，这个时期由于不会导致生活能力及质量的影响，多数患者不会在意，随着疾病的进展，患者发觉身上的某些部位出现肌肉萎缩，乏力，这才引起注意，也是大部分患者就诊的原因。首发于上肢远端，尤其是手部肌肉萎缩、无力，第一骨间肌及大鱼际肌萎缩乏力最常见，逐渐向前臂、上臂和肩胛带发展，萎缩肌肉肌束颤动（肉跳）更明显，累及下肢的患者可能出现肢体僵硬，关节屈伸受限，行走乏力困难，也有部分患者累及头面部的肌肉起病，可能出现言语不清、流涎、吞咽困难，饮水呛咳，舌头肌肉萎缩（医学上称地图舌）、颤动。患者一般无肢体的麻木感，植物神经损害的症状也不明显，因此大小便功能、血压、心率、呼吸等也不受影响，由于该病不影响智能，所以最后在病人有意识的情况下因肋间肌无力，颈部肌肉无力，无法自由呼吸而死，所以这种病人也叫“渐冻人”。什么原因引起运动神经元病？本病的病因至今不明。20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关，但是大部分是散发状态。“肉跳”是否就是“渐冻症”呢？估计这是很多网友比较困惑的地方。因单纯“肉跳”担心自己是“渐冻症”的患者不少。实际上“肉跳”只是“渐冻症”的一个症状，不能算是特征性的症状。临床上需要结合是否有肌肉萎缩，神经科医师查体是否提示上运动神经元病的特征，然后结合肌电图的检查结果，并做一些排除性诊断，才能最后下结论。还有什么原因会导致“肉跳”的症状呢？疲劳、精神紧张、焦虑、过度运动、电解质紊乱都会导致身上肌肉突发一过性”肉跳”的感觉，休息能好转。部分人会长期有良性肌阵挛，尤其入睡前的肌阵挛发作，这些人群一般长时间存在此症状，但是不伴有肌肉萎缩，乏力，肌电图检查无特殊，这种情况无需特殊处理。“渐冻症”该如何治疗？截至目前，没有根治的办法，现有的药物可以延缓病程，病程的长短因人而言，如果较快累及吞咽功能及呼吸肌的患者预后较差。可选用的药物包括利鲁肽及依达拉奉，其他的治疗包括营养支持及康复治疗。HEEND本文编辑：广州市第一人民医院神经内科副主任医师李蒙燕来源：李蒙燕广州市第一人民医院神经内科2022-05-0117:46发表于广东

NatRevNeurosci全面综述：星形胶质细胞在AD、PD等神经退行性疾病中的作用机制越来越多的人认识到，非神经细胞参与了多种神经退行性疾病的发生、发展和病理。本文综述了星形胶质细胞在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症等疾病中的作用。阐述了神经退行性疾病进展过程中星形胶质细胞转录组学和蛋白质组学特征如何改变，并且可能与功能改变有关。

据人民日报健康客户端报道，当地时间2022年9月29日，美国食品药品管理局批准了由Amylyx公司开发的药物Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方，AMX0035)用于治疗肌萎缩侧索硬化成人患者。Amylyx是首款在随机、安慰剂对照临床试验中显著延缓ALS疾病进展，并能延长生存期的治疗药物。