急性呼吸窘迫综合征

ARDS最容易剧情反转的是哪里? 出现严重ARDS时，肺间质水肿加重，肺泡功能丧失，伴随肺动脉微血管痉挛，静脉回流到右心的血很难经过肺循环到达体循环。因为肺组织保护性策略：一旦肺泡失去氧交换能力，伴随肺血管痉挛阻止血液流过，使静脉血流经有正常氧和功能的肺泡。而广泛的ARDS引起肺泡广泛损伤，导致血液很难经肺循环达到体循环。颈动脉及主动脉弓压力感受器感觉血压低，血容量不足时会释放肾上腺素，导致心率快，血压高。血压升高的现象是假的，真相是体循环血容量绝对不足。不信的话可以泵硝普钠降压试一试，一旦血压下降，很难再升高。而且，补晶体液越多，不但并不能纠正低血压，反而ARDS越重，血压越低，心率越快。这是个坑，容易掉进去。最关键是尽快减轻肺间质水肿，越快越好，透析、利尿。只要氧饱和能升高、肺泡氧和功能改善、心率会下降，血压会恢复平稳。千万别用硝普钠降压。ARDS是一个细胞--血液--体液--递质--受体--广泛细胞受损，这么一个传导过程。因为它的表现过程1.潜伏时间长，某一种东西可以引起不舒服，但是不一定立马致病。2.致病恶化速度快，比细菌倍增繁殖导致的感染来的快，3.呼吸衰竭轻重和肺部感染不一致。不要以为没有肺部感染就不会有ARDS。也不要以为肺部都是痰液就一定会有ARDS。4.抗生素根本来不及起效，病情极度恶化。所以抢救ARDS缓解病情，抗生素并不是最重要的。再好的药，还来不及起效，人就挂了。最让人容易产生误解的是：为啥ARDS每次发生，不管是啥原因，啥疾病，受伤的总是肺？为人提供氧气生命支持，爱你最深，受伤最重。整天被人误以为肺部感染，动不动被当“小三”打。激素冲击，最强抗生素使用，呼吸机高频率，高压力正压通气。哭的最痛的是肺，被误解最深的是肺，被骂的最惨的是肺，被人当做肺部感染治疗很久不见效果的是肺。当然很难治好，人家也是受害者。不是原发病，只是因为肺部有问题，您第一时间看得见。其实，最惨的是治疗ARDS的监护室的大夫。因为每个把患ARDS的患者送来的大夫都认为，他患者的肺是“忠情的，忠贞不渝”的。其实，这些无辜的大夫真心没看出来，这个肺，背着你和别的女生拉手。那个女生可能在别的地方上网，可能在公司上班，可能在其他“国家”居住。共情的递质不再是简简单单的眼神或拉个手，而是血液，体液里的递质。往往遇到的患者出现ARDS，他的管床大夫会说，我没有动肺啊。是，您真心没动肺，但是“滥情”的肺，您是很难管住的。肺为什么不专情，为什么那么容易和其他组织、器官“共情”?因为肺是人体富有的三大家族之一。脑、心、肺，在人体出现低血压时人可以保持正常灌注，再穷都穷不到肺身上。流经身体里的每一滴血都要经过肺，谁的生意他都做。而且一分钟一循环，你所有的电子邮件他都要拆开看，然后再发送。对于身体里各个组织，细胞来说，根本没有隐私可言。你有什么，你家有什么，老婆漂不漂亮，肺都知道。正常情况下，脑、心、肺共同管理互相制约。哼哼，当有哪个器官不好使的时候，他会释放一些递质，比如激素，偷偷告诉肺说，今晚多给我送点营养送点氧气，在血液里加点扩张我肾脏毛细血管前括约肌的递质就行。为啥?肺有两套动脉供血系统，肺又掌管进入身体里所有的氧气，那就相当于“银行印钞机”，拿出来都能花。肺偷偷释放一种只有肾才能识别的递质，经过一分钟，肾脏微动脉前括约肌开放，大量的营养及氧气进入肾脏。递质是会被血液里的其他东西慢慢降解消失。然后，很多组织不能识别这种暗号，一切都在肺的安排中静静的进行。谁有需求，肺就会悄悄释放递质，满足它。当某个脏器出现严重损伤时，它需要大量的营养和氧气，这个受伤的器官会在血液里释放大量的递质，告诉肺，我跟你一起那么久了，这次我落难了，你要给我多一些。释放大量的递质。肺也很为难，心和脑都不愿意。要给你给，我们不给，所以，再财大气粗也有为难的时候。心和脑不愿意了，把肺私下里和人家有关系的事情揭发公布于众。全身各个组织都不干了，好么，?背着我门偷偷给肾那么多好处，他们没有办法自己扩张自己的微动脉前括约肌，它们有受体没递质。首先，各个组织器官的营养及氧气分配被减少，由于群情激昂，营养的消耗和氧气的消耗总体被增加。从微静脉排出更多的代谢产物、垃圾使得肾脏受不了，超出了清除能力。脑子不愿意了，不好好工作导致意识不清，心脏突然接受那么多垃圾，拼命干活心率增快。全身和肺有私交的脏器都纷纷把递质倾倒至血液里，给肺送情书，希望肺能够再往血液里释放些递质，打开自己的前括约肌，增加些营养，氧气。肺哪里能受得了这么多喜欢自己的组织同时出现，释放一堆一堆的递质让他们都扩张吧！好吧，乱了套了，不分你我他，毛细血管全扩张了。所以，在出现ARDS的时候，病人体重一点都不增加，但是会出现全身速发水肿，伴心率增快，那时候血容量总体是减少的。然后肺间质水肿，然后低血压休克。 所以，肺容易和别的组织、器官有共情，某个组织需求过快，过猛容易导致全身反应。到了这个时候，要找到给肺私下递情书的那个组织、器官。要么迅速改善营养不良或者供氧不及时的情况。要么手术切除。辅助透析，清除血液里乱散布的递质“情书”。让心和脑恢复正常。为什么说ARDS罪魁祸首是肺造成的。1.富有2.脑有血脑屏障，像个老法海不接受任何信息。3.心脏虽然流经每一滴血，它没有腺体，专一。只有肺有大量腺细胞，具有分泌作用，又有全身血液流过，易多情。所以我突然想到，任何一个器官需求急剧增加都会导致ARDS。这样的解释比较合情。放毒不放毒是次要的。我曾经以为引起ARDS的原因是中毒，以前，出现ARDS的人都是感染性休克。所以，固定思维它一定是中毒，伴随肝肾功能障碍。到了脑外，傻了，单纯一个高颅压也能导致ARDS，不存在什么感染、中毒，白细胞和体温都可以是正常的。再次刷新了我对ARDS的理解。

提起ARDS（急性呼吸窘迫综合征），部分人会把它和肺部感染紧密联系起来。认为病人肺部感染加重，体温升高，痰液增多，甚至需要呼吸及辅助呼吸时才称ARDS。然而，肺部感染引起ARDS是众多病因中的一种，肺部感染的轻重与ARDS没有比例相关性。 ARDS是一种症状，而不是一个疾病名称。是患者在严重感染、休克、创伤、烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，造成弥漫性间质及肺泡水肿，导致12-48小时内急性、进行性低氧性呼吸功能不全或衰竭。ARDS致病因素分直接因素和间接因素。导致ARDS形成的疾病很多，这里就不再一一列举了。 各种炎症介质作用于肺脏，在渗出期引起弥漫肺损伤，肺毛细血管内皮细胞与肺泡上皮细胞屏障的通透性增高，肺泡与肺间质内积聚富含蛋白、多种炎症细胞介质（TNF-a、IL-1、IL-8）的水肿液，导致透明膜形成，及I型肺泡上皮或内皮细胞水肿，坏死。双肺氧弥散能力下降，血液中氧含量下降，患者出现缺氧。氧弥散功能障碍的肺泡，由于缺氧，引起局部肺泡周围毛细血管收缩，使血液转而流向有正常弥散功能肺泡的周围血管。广泛的肺泡上皮或内皮细胞损伤，引起大面积的肺动脉毛细血管收缩，患者出现肺动脉高压，流经肺循环血流量减少。由于肺循环血流量下降，导致左心室回心血量减少。为了维持正常收缩压，机体出现休克期的代偿表现。心率加快，大动脉血管收缩，胃、肠、肝、脾、肾及皮肤、肌肉等器官供血减少。患者可出现皮肤苍白、散热障碍、恶心、呕吐、肠胀气、无尿等症状。化验血乳酸水平逐渐升高。病情若继续加重，则出现收缩压下降的失代偿表现。遇到这种情况，常见的处理措施是快速补液纠正低血压。静脉输液，每滴液体首先要经过肺循环，大量晶体液加重肺水肿，使肺泡损伤更严重，肺动脉毛细血管收缩范围继续增大，流经肺循环血流量进一步减少，流入体循环血量继续下降，导致动脉收缩压更低。减轻肺水肿在此时显得十分重要，救了肺才能救心。在呼吸机持续应用，多种升压药物联合应用的基础上：1. 充分镇痛、镇静，使患者处于类似冬眠状态，把氧消耗降到最低。2. 尽可能减少晶体输注，如仅使用抗生素和升压药物。3. 给予补充天然胶体，增加血液循环中的胶体渗透压，对抗渗漏引起的组织间因渗漏综合征引起的高渗透压，依靠半透膜原理夺回水分回微血管内。4. 激素应用：降低炎症反应，减轻肺泡渗出、肺间质水肿。5. 利尿：a.纠正血浆胶体渗透压，在低胶体渗透压下利尿会引起血压下降。b.利尿药物持续泵入，不能间断静推。c.连续监测血液乳酸、尿量、A-a DO2（动脉肺泡氧分压差）。观察乳酸、A-a DO2呈逐渐下降，尿量逐渐增加。d.减少升压药物用量，把血压维持在各脏器维持灌注的最低状态。（一个是乳酸不升高，另一个是尿量略大于0.5ml/kg.h）e.治疗有效患者病情好转时，血压呈跳跃式波动，继续持续小剂量泵入利尿药。阶梯状间断下调升压药物剂量。f.患者生命体征逐渐好转，达预期1/2时。暂停利尿，暂停下调升压药物剂量，维持现有泵速继续治疗。使患者机体在相对稳定的内环境自我调节，连续变化的内环境易导致病情恶化，不利于患者康复。正如重症医学书中ARDS液体复苏章节所讲述，使用胶体和晶体在抢救患者效果无差异。住院时间，和死亡率在统计学上无差别。而在实际工作中发现，通过积极救治，可以使患者在短时间内血压及呼吸症状改善。升压药物及呼吸机支持力度下降，血压趋于稳定，血氧饱和度升高，乳酸水平正常。打开了ARDS中呼吸衰竭引起循环衰竭，纠正循环衰竭又加重呼吸衰竭的致命循环。可以为抢救患者过程中查明病因，祛除病因挤出时间。如果不祛除病因，这个时间会稍纵即逝，它可能仅有几小时，或至多1天。但是对于生命垂危的患者来说，只有一次机会，失去这个机会病人将失去生命。为了抓住这个机会，它需要我静静守候在患者身边，观察生命体征波动，监测化验结果，并统计分析病情发展趋势。抓住病情改善的关键点---------在恒定升压药物泵速下，患者血压呈现过山车样波动。这是提高血管胶体渗透压利尿治疗后肺水肿减轻，肺毛细血管微循环恢复血流并交替开放的结果。过早减少升压药物剂量或停止利尿治疗都有可能让病情再次恶化。这时候，要求主治大夫既要有耐心，又不能对病情好转过于喜悦。为病人争取的是进一步治疗的时间。要祛除的是造成ARDS的病因。若病因不明，或病因不能祛除，患者病情会迅速恶化。比如高颅压患者未手术减压，再如肠梗阻患者梗阻未解除，患者的ARDS症状会转而加重。使用晶体还是胶体不能改变ARDS的最终治疗效果，仅仅为患者有条件进行下一步抢救创造了机会。

呼吸窘迫综合征，在临床上通常称为ARDS，也就是急性呼吸窘迫综合征，它不是一个独立的疾病，是指由各种原因引起的肺内和肺外的致病因素导致的肺脏急性的弥漫性肺损伤，以急性、进行性、缺氧性呼吸困难和顽固性低氧血症为特征，是急性呼吸衰竭的一种类型。 许多疾病在都可能发生ARDS，肺炎是最常见的危险因素，具有较高的死亡率，而其他病因还有误吸、肺挫伤、淹溺、氧中毒、吸入有毒气体、严重创伤、DIC、体外循环、大量输血等。 患者早期表现为呼吸增快，然后进展成为进行性呼吸困难，病情变化急骤，可导致大脑和肾脏等器官缺氧，从而危及生命。 根据柏林定义，在低氧血症的基础上，依据动脉血气氧分压与吸入氧气浓度的比值（PaO2 / FiO2，P/F）程度，将ARDS分为： 轻度（P/F 200- 300 mmHg）； 中度（P/F 100- 200 mmHg）； 重度（P/F ≤100 mmHg）。 常用检查方法有胸片和胸部CT，其异常征象多在发病后24～48小时内出现，病情严重者可出现“白肺”征象。 治疗方式包括对因治疗和对症治疗，如输血、补液、呼吸支持和营养支持等。

1. 大面积烧伤 24 h 后； 2. 急性创伤性休克； 3. 成人急性呼吸窘迫综合征； 4. 血液透析的辅助治疗； 5. 低蛋白血症的防治； 6. 肝硬化及肾病引起的水肿或腹水； 7. 急性肝功能衰竭伴肝昏迷； 8. 脑水肿及损伤引起的颅压升高； 9. 新生儿高胆红素血症等； 而对于血浆白蛋白＜25 g/L 的患者，也被视为可以使用白蛋白制剂的指征。

自上世纪90年代以来，急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS)的病死率出现了明显的下降，但仍然在30%左右徘徊[1]。目前，ARDS的发病率和治疗费用仍然处于高水平。ARDS的治疗多是支持性的，目的在于提高肺部气体的交换并防止并发症的发生，比如防止院内感染等。近年来有众多研究致力于ARDS新的治疗策略。本文就近年来在ARDS治疗方面新的药物或药物的新的用法进行综述。β受体激动剂：有些临床试验结果显示β受体激动剂能够提高急性肺损伤（acute lung injury，ALI）/ARDS的生理效应。Perkins等在一个临床试验中，40名ALI/ARDS患者被随机分为沙丁胺醇静脉注射组（15mcg/kg /h）和安慰剂组，治疗周期为７天，结果发现，沙丁胺醇治疗组肺水的渗出（９ml/kg对13ml/kg）、气道平台压（24cmH2O对30cmH2O）都出现了降低。在这个实验中没有研究吸入沙丁胺醇的效果[2]。Matthay等在另外的一个临床试验将282个患者随机分为沙丁胺醇吸入组（5mg）和安慰剂组，每天治疗4h，总治疗时间10d。在这个试验中平均脱机时间和病死率均没有差异，沙丁胺醇组出现心率增快，但在两组中心律失常的发生率没有差异[3]。表面活性物质：内源性表面活性物质的作用主要是保持肺泡的表面张力并防止萎陷。另外，表面活性物质还能促进粘液的清除，清除氧自由基，抑制炎症介质的生成[4-6]。治疗原理：ARDS患者表面活性物质有多种异常情况。许多介质如氧自由基，蛋白酶，脂肪酶，生物活性脂，血清蛋白等的变化都会导致表面活性物质的组分和功能发生改变。在脓毒症的动物模型中，表面活性物质的改变要早于肺损伤的发生，这提示ARDS的发生可能是由于肺泡表面活性物质的功能失活[7-9]。肺泡萎陷在ARDS肺内分流的生理变化中起了重要作用，这也会导致肺损伤程度的放大。ARDS时，表面活性物质的异常使得一些肺泡单位易于萎陷，这就使吸入潮气量较多地进入顺应性好的正常肺区域，如果呼吸机参数没有相应地调整，很可能使没有损伤的肺区域发生过度扩张导致继发性肺损伤[10]。由于只有一部分肺单位参与气体交换，所以ARDS时的肺被称作“婴儿肺”。这部分正常肺常常过度通气，这也是小潮气量通气策略的根据所在。肺泡的不稳定也会导致周期性的肺泡不张（上述提到的肺单位会随着吸入和呼出气体而开放和闭合），产生的剪切力导致肺的继发损伤[11]。外源性的肺泡表面活性物质理论上能极大改善上述状况，因此有许多研究都对肺泡表面活性物质在ARDS中的应用有极大兴趣。临床应用：应用肺泡表面活性蛋白C、人工合成的肺泡表面活性物质、动物表面活性物质冻干粉在动物试验应用时均有效。但应用于ARDS临床试验时，尽管依从度很好，大部分的试验均是多中心、双盲及安慰剂对照的，评价指标包括呼吸机的持续时间和死亡率，结果却显示效果欠佳。在两个多中心、随机、双盲的临床试验中共有448例ARDS病人入组，患者被随机分为标准治疗组和标准治疗联合肺泡表面活性蛋白C治疗组。所有患者在发病24小时内得到了治疗，联合治疗组气管内注入了最高4个剂量的药物。结果显示：肺泡表面活性物质治疗组在治疗的第一个24h内氧和显著提高（氧和指数为检测指标），但在呼吸机治疗天数和死亡率方面两组没有差异。由于治疗终止后试验组氧和的改善没有持续，这也提示更长时间的肺泡表面活性物质治疗也许是有效的[12-13]。之后对5个临床研究的Meta分析显示，与对照组相比，尽管没有统计学意义，肺泡表面活性物质可能能够提高ARDS时的氧和，但不能降低死亡率[14]。在儿科的临床试验中，气管内注射特制的肺泡表面活性物质(calfactant)能够更快地提高氧和，也能够很好地降低死亡率（19%，安慰剂组为33%）。Calfactant用于成人的临床试验正在进行中[15-16]。这些不同的结果也许是给药方式不同带来的不同临床效果的反应，即机械通气策略的不同、表面活性物质剂量和组分的不同可能会带来不同的疗效。有人此进行了Meta分析。一个分析结果显示表面活性物质的作用与是否含表面活性蛋白无关[17-19]，然而Taut FJ等的Meta分析则显示在对肺炎或吸入导致的重症ARDS进行亚组分析时，表面活性物质联合表面活性蛋白C（SP-C）能够提高氧和并降低死亡率[20]。目前，尚无证据显示表面活性物不能应用于临床实验。但是，目前获得的数据表明更深入的表面活性物质治疗的临床试验最好进行充分论证并获得授权。将来，关于表面活性物质的临床试验对在给药方式和疗效一样要进行充分的设计，并着重关注对炎症和纤维化的疗效上，可能会取得比较理想的结果[21]。吸入血管扩张剂：ARDS的重要标志就是由于通气/血流比值失调和肺内分流引起的重度的低氧血症。吸入血管扩张药物，尤其是一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列环素，能够有选择地扩张通气良好部分的血管，从而提高通气/血流比值，改善氧和，降低肺动脉压。由于这些血管扩张剂在局部起作用，半衰期短，所以全身性的作用很少，不会引起低血压[22-24]。NO：NO吸入对ALI/ARDS的治疗能起到良好效果已经得到充分证实。临床结果：吸入NO能使ARDS患者受益，但几乎没有证据证明死亡率等重要指标得到改善。两个大的Meta分析（每一个均有超过1200名患者入组）的结果表明，与安慰剂或传统治疗相比，吸入NO治疗能够缓慢、暂时地提高氧和，却不能降低死亡率和减少呼吸机使用天数[25-30]。吸入NO治疗并非能提高所有ARDS患者的氧合。Manktelow C等回顾性研究结果显示脓毒症休克ARDS患者吸入NO治疗的反应较非脓毒症或非休克脓毒症ARDS患者（33%对64%）差。Puybasset L等另一个研究结果显示肺血管抵抗或对PEEP反应良好的患者对吸入NO反应良好[31-32]。吸入剂量：吸入NO应控制在1.25-40ppm之内，可以连续应用数天甚至数周，中断治疗可能会导致氧合下降或者出现肺动脉高压[33-34]。然而，Gerlach H等也有证据表明持续吸入NO治疗可能会出现光敏，持续吸入更高剂量NO作用并不会提高[35]。潜在的疗效：NO吸入治疗有许多与纠正通气/血流比值无关的作用，这包括抗炎性能，抗血小板聚集，降低血管通透性的作用[36-39]。潜在的毒性：NO吸入治疗有许多潜在的有害性。吸入NO可能会产生有毒的自由基[39]，但是目前尚不清楚这些毒性自由基与吸入高浓度氧相比哪个更有害；吸入较高浓度的NO可能会产生高铁血红蛋白和NO2，因此需要经常监测二者的浓度[40]；吸入NO可能会导致肾功能障碍；吸入NO可以引起免疫抑制，理论上可能会导致院内感染的增加；吸入NO可能会导致DNA链断裂和碱基更换，这可以导致基因突变[41]。前列环素(prostacyclin ，PGI2)：吸入PGI2具有和NO相似的生理效应，且不需要复杂的设备。如下图所示，许多研究都提示吸入PGI2可能提高氧和并降低肺动脉压。但这种作用持续时间较短，目前尚不清楚这些作用的临床意义究竟有多大。同样，吸入PGI2并不能降低死亡率[42-43]。总之，吸入血管扩张剂并不能降低ARDS的死亡率。由于目前缺乏足够的证据证明其有效性，吸入血管扩张剂并不能成为ARDS的常规治疗，但可以用于难治性病例及常规方法难以纠正的低氧血症。这可能是将来能证明吸入血管扩张剂有效性的一个研究方向[44]。抗炎治疗：呼吸衰竭本身并不是ARDS主要致死原因[45-46]，然而，呼吸衰竭却延长了患者在ICU的停留时间，这就导致诸如院内感染、多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等并发症的发生，这些并发症最终导致了患者的死亡。对ARDS来讲，控制炎症反应相当重要，否则就可能导致脓毒症或MODS等并发症的发生。持续存在的炎症反应和纤维化与患者的预后密切相关。与存活者相比，ARDS死亡患者的肺泡灌洗液中中性粒细胞和炎症因子浓度更高。同样，抗炎的细胞因子如白介素-10、白介素-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist ，IL-1ra)浓度过低也预示着ARDS患者预后极差[47-50]。基于以上的观察，在ARDS时应用炎症抑制剂可能会促进肺的修复并最终影响其预后。为此，皮质类固醇激素，前列腺素E1和花生四烯酸代谢产物抑制剂都曾被用于ARDS的治疗。皮质类固醇激素：ARDS时全身性性应用皮质类固醇激素已经得到广泛深入地研究和应用。然而，目前非常清楚的是，皮质类固醇激素只在那些激素反应良好的ARDS（如急性嗜酸粒细胞性肺炎）患者中能起到很好的效果，在大多数ARDS中应用的效果并不肯定[51]。在整个上世纪70年代和80年代早期，经验性激素治疗在ARDS治疗中非常普遍。然而之后的研究发现，ARDS时激素治疗可能没有效果甚至可能给患者带来不良后果[52]。在那之后的研究多集中在ARDS纤维增生阶段，偶尔也有研究着眼于难治性ARDS和晚期ARDS。ARDS纤维增生阶段以发热、脓性分泌物、没有炎症表现的肺部渗出为特征。皮质类固醇激素能够减轻肺部炎症反应的特性也使得激素在ARDS中治疗应用的研究能够继续下去[53-54]。在ARDS网组织的的一个随机、双盲的临床实验中，180名难治性ARDS（病程7-28天）患者随机接受甲基强的松龙或安慰剂治疗21天[55]。结果显示：60天和180天死亡率没有区别（分别为29.2 %对28.6%，31.5%对31.9 %)；进一步统计ARDS发生后7-13天病程的病人，甲基强的松龙治疗组60天和180天死亡率出现下降（分别为27 %对36%，27%对39 %)，但没有统计学意义；在ARDS发生后病程超过14天的病人，甲基强的松龙组60天和180天死亡率明显上升（分别为35%对8%，44%对12 %)。甲基强的松龙也许能够提高氧和并提高肺顺应性，减少呼吸机使用和休克天数，升高血压，但是也促进了患者神经肌肉无力的发生。其他的一些临床试验发现，在ARDS早期应用皮质类固醇激素也许是有效的。Meduri GU等在另外一个双盲的临床试验中，早期ARDS患者（病程﹤72h）按2：1的比例随机接受皮质类固醇激素（63例）和安慰剂（28例）治疗。皮质类固醇激素治疗组给予甲基强的松龙治疗1mg/kg，最多28天。这个实验中炎症和神经肌肉无力为重点监测指标。结果显示，皮质类固醇激素治疗减少了机械通气的时间，减少了住ICU的时间和ICU内的死亡率（21%对42%）。这个实验的结果是令人振奋的，但由于样本较小而不那么令人信服[56]。一些Meta分析和回顾性研究关于皮质类固醇激素治疗ARDS前景的分析相互矛盾[57-58]。争论的焦点在于激素治疗的时机，治疗的时间，是不是需要逐渐减量，以及对一些小样本的试验结果如何解释。尽管许多研究提示ARDS早期给激素治疗尤其是2周之前给药可能提高存活率，但更多相互矛盾的研究结果还是提示应该进行更多的临床试验来确定皮质类固醇激素治疗ARDS的有效性。他汀类药物：在急性肺损伤的动物模型中，羟甲基辅酶à(HMG-CoA)还原酶抑制剂他汀类药物显示出能减轻血清炎症细胞因子TNF-α和IL-1β的作用，从而减轻了肺间质中的炎症渗出，提高了存活率。Craig TR 等将60例ALI患者随机将分为辛伐他汀治疗组和安慰剂治疗组，应用到停止呼吸机治疗或14天。辛伐他汀治疗组在氧和（PaO2/FiO2 增加为48mmHg对25mmHg）及气道平均压方面（Pplat降低为9.5 cmH2O/kPa对 1.5 cm H2O/kPa）有了明显改善，但没有统计学意义，两组的死亡率没有差别。目前仍然需要大量的临床试验确定他汀类药物治疗ARDS的作用[59]。前列腺素E1（Prostaglandin E1 ，PGE1)：PGE1是一种内源性的、强力的抗炎介质和血管扩张剂，在一定条件下，能抑制中性粒细胞的作用，如过氧化作用，吞噬和趋化性。部分试验结果提示PGE1（如前列地尔，依前列醇等）能通过提高心排量来增加氧的供应[60]。PGE1也有一些副作用，包括低血压，发热，血小板减少，腹泻，心律失常，也可能使氧和恶化，推测是由于V/Q比值失调造成的。ARDS患者血流动力学往往不稳定，这限制了PGE1的使用[61]。Holcroft JW等进行了一个有41名ARDS患者参加的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，结果显示，连续注射7天的PGE1能显著提高患者30天的存活率（71%对35%）[62]。但不幸的是，随后的一个100例样本的临床试验未能重复上述结果。一种新的剂型将PGE1进行双层脂质体包装，可以直接应用到肺泡内，从而避免全身应用的副作用。一个25例患者参加的2期临床试验中，应用PGE1脂质体的患者8天拔管率有了大幅度地提高[63]。3期临床试验时，应用PGE1脂质体的患者氧和提高非常明显，但呼吸机的应用时间没有减少，存活率也没有增加。上述试验中没有全身应用PGE1[64]。PGE1雾化治疗与吸入NO或前列环素作用类似，但应用经验尚少。所有这些药物都缺乏影响ARDS预后的确凿证据[65]。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：中性粒细胞弹性蛋白酶能够抑制α1抗胰蛋白酶的作用，炎症反应时它的过度释放能导致组织损伤。中性粒细胞弹性蛋白酶被认为在急性肺损伤时的内皮损伤和血管通透性增加方便起了重要作用[66]。西维来司他是一种中性粒细胞弹性蛋白酶竞争性抑制剂。在早期的动物试验和人体实验中都显示能够提高急性肺损伤的预后。然而，在一个有492例机械通气ARDS病人的多中心、随机、对照试验中，西维来司他治疗组和安慰机组在28天死亡率、机械通气时间、呼吸力学方面均无差异[67-68]。花生四烯酸抑制剂：多种脂质介质，如血栓素、白三烯、血小板活化因子和多种前列腺素都被认为是ARDS的致病机制。抑制这些介质本身、抑制其成分代谢或活化理论上能起到较好效果，但对ARDS生化代谢紊乱研究理论的不足阻碍了这些药物的临床筛选。酮康唑：酮康唑是一种抗真菌药物和血栓素A2抑制剂。它能抑制上述多种介质包括血栓素B2和白三烯B4等的表达。几个研究提示预防性应用酮康唑能够减少ARDS的发生。一个有71例危重外科手术患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验发现预防性应用酮康唑能够将ARDS的发生率从31%减少到6%。另一个同样的有54例脓毒症病人参加的临床试验中预防性应用酮康唑能够将ARDS的发生率从64%减少到15%，死亡率也从39%减少到15%。这些证据都增强了将酮康唑作为预防ARDS发生指南性用药的多个研究的信心[69-71]。与此形成对照的是，随后的一个多中心研究将234例认识到36小时内可能发生急性肺损伤的病人随机分为酮康唑治疗和安慰剂治疗组，没有发现两组在死亡率、呼吸机使用时间和病程上的差别，因此不支持酮康唑作为ARDS早期的治疗用药[72]。布洛芬：在猪的脓毒症模型中，应用布洛芬能够减少肺水肿的形成，提高血流动力学参数和氧和[73]。然而，Bernard GR等在一个455例脓毒症患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，应用布洛芬并未减少ARDS的发生率和持续时间，30天存活率在两组之间也没有差别。基于以上原因，目前很少有研究对布洛芬或类似药物在ARDS中的应用感兴趣[74]。抗氧化剂：超氧化物，羟基自由基，过氧化氢，次氯酸等这些氧代谢产物，在ARDS的发生和发展中起了很大作用。这些由中性粒细胞、巨噬细胞、肺的内皮细胞产生的毒性氧化剂，可能对氧的供给产生不良影响。对细胞产生的毒性包括DNA链的断裂，脂质过氧化反应，蛋白变性，还可以促进中性粒细胞的活化。谷胱甘肽：这种抗氧化剂在ARDS时出现减少，细胞内谷胱甘肽迅速降低。抗氧化剂的耗尽增加了肺对氧化损伤的易感性，因此恢复抗氧化物质在体内的浓度成为一种治疗ARDS时吸引眼球的策略。目前有两种药物对恢复谷胱甘肽有作用，N-乙酰半胱氨酸（NAC）和丙半胱氨酸，这两种药物也得到了广泛研究[75]。与动物试验令人鼓舞的结果相比，补充谷胱甘肽的人体试验结果很复杂。Jepsen S等的一个66例ARDS患者的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示NAC治疗并未提高氧和和降低死亡率。随后的研究显示NAC能修复中性粒细胞的谷胱甘肽水平却不能阻止过氧化物的产生。最后，Laurent T等在一个前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，在46名ARDS患者中对比了NAC、丙半胱氨酸和安慰剂的作用。结果显示，NAC和丙半胱氨酸均能有效恢复谷胱甘肽水平，减少了肺损伤的持续时间，但存活率没有差别，这个结果是目前鼓励大家继续开展这类药物研究的动力之一。当然由于这个试验样本较少，得出的结论仅供参考[76-77]。利索茶碱（Lisophylline）：ARDS病人的游离脂肪酸循环(free fatty acids，FFAs)水平会成倍增加。一些FFAs，尤其是亚油酸，在炎症反应过程中可能被氧化而成为炎症介质。利索茶碱 (1-[5R-hydroxyhexyl]-3,7-dimethylxanthine)无论在ARDS或脓毒症动物模型还是健康志愿者中都能降低FFAs水平。另外，利索茶碱能减少促炎介质如TNFα、IL-1β、IL-6从单核细胞中的释放。尽管利索茶碱的安全性和有效性在动物试验中得到保证，但在一个235例ALI或ARDS患者中随机、对照试验中期被中止了，原因是结果分析显示两组之间在存活率或其他临床终点之间没有差异。有意思的是，这两组的FFAs水平也无差异[78]。食用油的补充：有证据证明ARDS患者能从食用油的补充中受益，也许是由于抗炎物质能从花生四烯酸代谢中受益。Gadek JE等在一个98名ARDS患者的临床试验中，患者随机分为接受标准的鼻饲或联合二十碳五烯酸(EPA)和γ-亚麻酸（GLA）治疗。结果显示联合治疗组氧和更好，连续肺泡灌洗液中的白细胞水平更低，在ICU停留时间和呼吸机治疗时间也更短[79]。另一个100名患者同样的试验中，发现联合治疗组在肺的静态顺应性和呼吸机持续时间上也有明显改善[80]。然而不幸得是，最近的研究则显示食用油的补充对ARDS患者没有什么改善[81]。将来需要进一步的试验研究这些矛盾的结果是由于试验设计、治疗组合的不同还是补充剂量的不同造成的。总结：控制ARDS的办法都是支持性的，目的在于保证氧和并防止并发症的发生。一些有潜力的ARDS治疗的特殊方法也研究了很多，然而，没有充足的证据证明其临床有效性，因此，也不推荐用于常规治疗。静脉注射沙丁胺醇能减少肺水和气道压力。然而，在β受体激动剂被正式推荐用于治疗ARDS前，许多重要的临床指标如死亡率，机械通气时间，ICU停留时间等需要更多的临床试验来证实其有效性。外源性肺泡表面活性物质，吸入NO或前列环素，能提高生理参数（如氧和），然而它们同样没有足够的证据证明其临床疗效（如降低死亡率等）。目前的研究尚不能证明应用皮质类固醇激素能增加ARDS患者生存率。然而，糖皮质激素在ARDS中的作用可能与疗程、剂量、应用时机有关。为确定糖皮质激素在ARDS治疗的作用，进一步的研究是必要的。后来的试验未能重复早先的研究来证实应用前列腺素E1、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、补充谷胱甘肽药物或花生四烯酸抑制剂等能改善生存率等ARDS重要的临床结果。众多研究表明，补充食用油可能在抗炎，改善氧合，呼吸力学，减少ARDS患者机械通气时间等方面起一定作用，但需要进一步研究来确认这些发现，并确定其可能发挥什么作用。必须指出的是，本文综述的治疗ARDS的方法目前尚无一种具有持久和确切的效果。对ARDS治疗方法的研究受很多因素的影响而呈现不确定性，比如疾病严重程度的不同，病人遗传性的不同，ARDS预处理的不同，这些都严重混淆了临床试验的可靠性，即使是完全随机的临床实验。

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）是指严重感染、创伤、休克等肺内外疾病袭击后出现的以肺泡毛细血管损伤为主要表现的临床综合征，属于急性肺损伤（acute lung injury，ALI）的严重阶段或类型。其临床特征包括呼吸频速和窘迫，进行性低氧血症，X线呈现弥漫性肺泡浸润。 治疗措施 关键在于原发病及其病因，如处理好创伤，迟早找到感染灶，针对病的菌应用敏感的抗生素，制止炎症反应进一步对肺的损作； 更紧迫的是要及时纠正患者严重缺氧，赢得治疗基础疾病的宝贵时间。

Guidelines for the diagnosis and treatment of acute lung injury / acute respiratory distress syndrome 中华医学会重症医学分会前言急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见危重症，病死率极高，严重威胁重症患者的生命并影响其生存质量。尽管我国重症医学已有了长足发展，但对ALI/ARDS的认识和治疗状况尚不容乐观。中华医学会重症医学分会以循证医学证据为基础，采用国际通用的方法，经广泛征求意见和建议，反复认真讨论，达成关于成人ALI/ARDS诊断和治疗方面的共识，以期对成人ALI/ARDS诊断和治疗进行规范。中华医学会重症医学分会以后还将根据循证医学证据的发展及新的共识对ALI/ARDS诊断和治疗指南进行更新。指南中的推荐意见依据2001年国际感染论坛(ISF)提出的Delphi分级标准(表1)[1]。将指南中涉及的文献按照研究方法和结果分成5个层次，推荐意见的推荐级别分为A~E级，其中A级为最高。但需要说明的是推荐等级并不代表特别建议，而只是文献的支持程度。表1 推荐级别与研究文献的分级推荐级别A至少有2项I级研究结果支持B仅有1项I级研究结果支持C仅有II级研究结果支持D至少有1项III级研究结果支持E仅有IV级或V级研究结果支持研究文献的分级I大样本、随机研究，结论确定，假阳性或假阴性错误的风险较低II小样本、随机研究，结论不确定，假阳性和/或假阴性错误的风险较高III非随机，同期对照研究IV非随机，历史对照研究和专家意见V系列病例报道，非对照研究和专家意见一、ALI/ARDS的概念与流行病学ALI/ARDS是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变 [2]。流行病学调查显示ALI/ARDS是临床常见危重症。根据1994年欧美联席会议提出的ALI/ARDS诊断标准[1]，ALI发病率为每年18/10万，ARDS为每年13～23/10万。2005年的研究显示，ALI/ARDS发病率分别在每年79/10万和59/10万[3]。提示ALI/ARDS发病率显著增高，明显增加了社会和经济负担，这甚至可与胸部肿瘤、AIDS、哮喘或心肌梗死等相提并论[4]。多种危险因素可诱发ALI/ARDS，主要包括①直接肺损伤因素：严重肺部感染，胃内容物吸入，肺挫伤，吸入有毒气体，淹溺、氧中毒等；②间接肺损伤因素：严重感染，严重的非胸部创伤，急性重症胰腺炎，大量输血，体外循环，弥漫性血管内凝血等[2]。病因不同，ARDS患病率也明显不同。严重感染时ALI/ARDS患病率可高达25%～50%[5]，大量输血可达40%，多发性创伤达到11%～25%，而严重误吸时，ARDS患病率也可达9%～26%[6,7]。同时存在两个或三个危险因素时，ALI/ARDS患病率进一步升高。另外，危险因素持续作用时间越长，ALI/ARDS的患病率越高，危险因素持续24、48及72h时，ARDS患病率分别为76%、85%和93%[8]。虽然不同研究对ARDS病死率的报道差异较大，总体来说，目前ARDS的病死率仍较高。对1967～1994年国际正式发表的ARDS临床研究进行荟萃分析，3264例ARDS患者的病死率在50％左右[9]。中国上海市15家成人ICU 2001年3月至2002年3月ARDS病死率也高达68.5%[10]。不同研究中ARDS的病因构成、疾病状态和治疗条件的不同可能是导致ARDS病死率不同的主要原因。二、ALI/ARDS病理生理与发病机制ALI/ARDS的基本病理生理改变是肺泡上皮和肺毛细血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿。由于肺泡水肿、肺泡塌陷导致严重通气/血流比例失调，特别是肺内分流明显增加，从而产生严重的低氧血症。肺血管痉挛和肺微小血栓形成引发肺动脉高压。ARDS早期的特征性表现为肺毛细血管内皮细胞与肺泡上皮细胞屏障的通透性增高，肺泡与肺间质内积聚大量的水肿液[11]，其中富含蛋白及以中性粒细胞为主的多种炎症细胞。中性粒细胞黏附在受损的血管内皮细胞表面，进一步向间质和肺泡腔移行，释放大量促炎介质，如炎症性细胞因子、过氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等，参与中性粒细胞介导的肺损伤[1]。除炎症细胞外，肺泡上皮细胞以及成纤维细胞也能产生多种细胞因子，从而加剧炎症反应过程。凝血和纤溶紊乱也参与ARDS的病程，ARDS早期促凝机制增强，而纤溶过程受到抑制，引起广泛血栓形成和纤维蛋白的大量沉积[12,13]，导致血管堵塞以及微循环结构受损。ARDS早期在病理学上可见弥漫性肺损伤，透明膜形成及I型肺泡上皮或内皮细胞坏死、水肿，II型肺泡上皮细胞增生和间质纤维化等表现[13,14]。少数ALI/ARDS患者在发病第1周内可缓解，但多数患者在发病的5-7d后病情仍然进展，进入亚急性期。在ALI/ARDS的亚急性期，病理上可见肺间质和肺泡纤维化，II型肺泡上皮细胞增生，部分微血管破坏并出现大量新生血管[15]。部分患者呼吸衰竭持续超过14d，病理上常表现为严重的肺纤维化，肺泡结构破坏和重建。三、ALI/ARDS的临床特征与诊断一般认为，ALI/ARDS具有以下临床特征：①急性起病，在直接或间接肺损伤后12-48h内发病；②常规吸氧后低氧血症难以纠正；③肺部体征无特异性，急性期双肺可闻及湿啰音，或呼吸音减低；④早期病变以间质性为主，胸部X线片常无明显改变。病情进展后，可出现肺内实变，表现为双肺野普遍密度增高，透亮度减低，肺纹理增多、增粗，可见散在斑片状密度增高阴影，即弥漫性肺浸润影；⑤无心功能不全证据。目前ALI/ARDS诊断仍广泛沿用1994年欧美联席会议提出的诊断标准：①急性起病；②氧合指数(PaO2/FiO2)≤200mmHg[不管呼气末正压(PEEP)水平]；③正位X线胸片显示双肺均有斑片状阴影；④肺动脉嵌顿压≤18mmHg，或无左心房压力增高的临床证据。如PaO2/FiO2≤300mmHg且满足上述其它标准，则诊断为ALI[2]。四、ALI/ARDS的治疗(一)原发病治疗全身性感染、创伤、休克、烧伤、急性重症胰腺炎等是导致ALI/ARDS的常见病因。严重感染患者有25%~50%发生ALI/ARDS，而且在感染、创伤等导致的多器官功能障碍(MODS)中，肺往往也是最早发生衰竭的器官。目前认为，感染、创伤后的全身炎症反应是导致ARDS的根本原因[16]。控制原发病，遏制其诱导的全身失控性炎症反应，是预防和治疗ALI/ARDS的必要措施。推荐意见1：积极控制原发病是遏制ALI/ARDS发展的必要措施 (推荐级别：E级)(二)呼吸支持治疗1.氧疗ALI/ARDS患者吸氧治疗的目的是改善低氧血症，使动脉血氧分压(PaO2)达到60~80mmHg[17]。可根据低氧血症改善的程度和治疗反应调整氧疗方式，首先使用鼻导管，当需要较高的吸氧浓度时，可采用可调节吸氧浓度的文丘里面罩或带贮氧袋的非重吸式氧气面罩。ARDS患者往往低氧血症严重，大多数患者一旦诊断明确，常规的氧疗常常难以奏效，机械通气仍然是最主要的呼吸支持手段[18]。推荐意见2：氧疗是纠正ALI/ARDS患者低氧血症的基本手段(推荐级别：E级)2.无创机械通气无创机械通气(NIV)可以避免气管插管和气管切开引起的并发症，近年来得到了广泛的推广应用。尽管随机对照试验(RCT)证实NIV治疗慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水肿导致的急性呼吸衰竭的疗效肯定，但是NIV在急性低氧性呼吸衰竭中的应用却存在很多争议。迄今为止，尚无足够的资料显示NIV可以作为ALI/ARDS导致的急性低氧性呼吸衰竭的常规治疗方法。不同研究中NIV对急性低氧性呼吸衰竭的治疗效果差异较大，可能与导致低氧性呼吸衰竭的病因不同有关。2004年一项荟萃分析显示，在不包括慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水肿的急性低氧性呼吸衰竭患者中，与标准氧疗相比，NIV可明显降低气管插管率，并有降低ICU住院时间及住院病死率的趋势。但分层分析显示NIV对ALI/ARDS的疗效并不明确[19]。最近NIV治疗54例ALI/ARDS患者的临床研究显示，70%患者应用NIV治疗无效。逐步回归分析显示，休克、严重低氧血症和代谢性酸中毒是ARDS患者NIV治疗失败的预测指标[20]。一项RCT研究显示，与标准氧疗比较，NIV虽然在应用第一小时明显改善ALI/ARDS患者的氧合，但不能降低气管插管率，也不改善患者预后[21]。可见，ALI/ARDS患者应慎用NIV。当ARDS患者神志清楚、血流动力学稳定，并能够得到严密监测和随时可行气管插管时，可以尝试NIV治疗。Sevransky等建议，在治疗全身性感染引起的ALI/ARDS时，如果预计患者的病情能够在48~72h内缓解，可以考虑应用NIV[22]。应用NIV可使部分合并免疫抑制的ALI/ARDS患者避免有创机械通气，从而避免呼吸机相关肺炎(VAP)的发生，并可能改善预后。目前两个小样本RCT研究和一个回顾性研究结果均提示，因免疫抑制导致的急性低氧性呼吸衰竭患者可以从NIV中获益。对40名实体器官移植的急性低氧性呼吸衰竭患者的RCT研究显示，与标准氧疗相比，NIV组气管插管率、严重并发症的发生率、入住ICU时间和ICU病死率明显降低，但住院病死率无差别[23]。而对52名免疫抑制合并急性低氧性呼吸衰竭患者(主要是血液系统肿瘤)的RCT研究也显示，与常规治疗方案比较，NIV联合常规治疗方案可明显降低气管插管率，而且ICU病死率和住院病死率也明显减低[24]。对237例机械通气的恶性肿瘤患者进行回顾性分析显示，NIV可以改善预后[25]。因此，免疫功能低下的患者发生ALI/ARDS，早期可首先试用NIV。一般认为，ALI/ARDS患者在以下情况时不适宜应用NIV[26,27]：①神志不清；②血流动力学不稳定；③气道分泌物明显增加而且气道自洁能力不足；④因脸部畸形、创伤或手术等不能佩戴鼻面罩；⑤上消化道出血、剧烈呕吐、肠梗阻和近期食管及上腹部手术；⑥危及生命的低氧血症。应用NIV治疗ALI/ARDS时应严密监测患者的生命体征及治疗反应。如NIV治疗1～2h后，低氧血症和全身情况得到改善，可继续应用NIV。若低氧血症不能改善或全身情况恶化，提示NIV治疗失败，应及时改为有创通气。推荐意见3：预计病情能够短期缓解的早期ALI/ARDS患者可考虑应用无创机械通气(推荐级别：C级) 推荐意见4： 合并免疫功能低下的ALI/ARDS患者早期可首先试用无创机械通气 (推荐级别：C级)推荐意见5：应用无创机械通气治疗ALI/ARDS应严密监测患者的生命体征及治疗反应。神志不清、休克、气道自洁能力障碍的ALI/ARDS患者不宜应用无创机械通气(推荐级别：C级)3.有创机械通气(1)机械通气的时机选择ARDS患者经高浓度吸氧仍不能改善低氧血症时，应气管插管进行有创机械通气。ARDS患者呼吸功明显增加，表现为严重的呼吸困难，早期气管插管机械通气可降低呼吸功，改善呼吸困难[28]。虽然目前缺乏RCT研究评估早期气管插管对ARDS的治疗意义，但一般认为，气管插管和有创机械通气能更有效地改善低氧血症，降低呼吸功，缓解呼吸窘迫，并能够更有效地改善全身缺氧，防止肺外器官功能损害。推荐意见6：ARDS患者应积极进行机械通气治疗 (推荐级别：E级)(2)肺保护性通气由于ARDS患者大量肺泡塌陷，肺容积明显减少，常规或大潮气量通气易导致肺泡过度膨胀和气道平台压过高，加重肺及肺外器官的损伤。目前有5项多中心RCT研究比较了常规潮气量与小潮气量通气对ARDS病死率的影响[29~33]。其中Amato和ARDSnet的研究显示，与常规潮气量通气组比较，小潮气量通气组ARDS患者病死率显著降低，另外3项研究应用小潮气量通气并不降低病死率。进一步分析显示，阴性结果的3项研究中常规潮气量组和小潮气量组的潮气量差别较小，可能是导致阴性结果的主要原因之一[34,35]。气道平台压能够客观反映肺泡内压，其过度升高可导致呼吸机相关肺损伤。在上述5项多中心RCT研究中，小潮气量组的气道平台压均30 cmH2O，而不降低病死率的3项研究中，对照组的气道平台压均12cmH2O、尤其是>16cmH2O时明显改善生存率[38]。有学者建议可参照肺静态压力-容积(P-V)曲线低位转折点压力来选择PEEP。Amato及Villar的研究显示，在小潮气量通气的同时，以静态P-V曲线低位转折点压力＋2cmH2O作为PEEP，结果与常规通气相比ARDS患者的病死率明显降低[29,39]。若有条件，应根据静态P-V曲线低位转折点压力+2cmH2O来确定PEEP。推荐意见9：应使用能防止肺泡塌陷的最低PEEP，有条件情况下，应根据静态P-V曲线低位转折点压力+2cmH2O来确定PEEP (推荐级别：C级)(5)自主呼吸自主呼吸过程中膈肌主动收缩可增加ARDS患者肺重力依赖区的通气，改善通气血流比例失调，改善氧合。一项前瞻对照研究显示，与控制通气相比，保留自主呼吸的患者镇静剂使用量、机械通气时间和ICU住院时间均明显减少[40]。因此，在循环功能稳定、人机协调性较好的情况下，ARDS患者机械通气时有必要保留自主呼吸。推荐意见10：ARDS患者机械通气时应尽量保留自主呼吸 (推荐级别：C级)(6)半卧位ARDS患者合并VAP往往使肺损伤进一步恶化，预防VAP具有重要的临床意义。机械通气患者平卧位易发生VAP。研究表明，由于气管插管或气管切开导致声门的关闭功能丧失，机械通气患者胃肠内容物易返流误吸进入下呼吸道，导致VAP。低于30度角的平卧位是院内获得性肺炎的独立危险因素。前瞻性RCT研究显示，机械通气患者平卧位和半卧位(头部抬高45度以上)VAP的患病率分别为34%和8%(P=0.003)，经微生物培养确诊的VAP患病率分别为23%和5%(P=0.018)[41]。可见，半卧位可显著降低机械通气患者VAP的发生。因此，除非有脊髓损伤等体位改变的禁忌证，机械通气患者均应保持半卧位，预防VAP的发生[42]。推荐意见11：若无禁忌证，机械通气的ARDS患者应采用30～45度半卧位 (推荐级别：B级)(7)俯卧位通气俯卧位通气通过降低胸腔内压力梯度、促进分泌物引流和促进肺内液体移动，明显改善氧合[43]。一项随机研究采用每天7h俯卧位通气，连续7d，结果表明俯卧位通气明显改善ARDS患者氧合，但对病死率无明显影响。然而，若依据PaO2/FiO2对患者进行分层分析结果显示，PaO2/FiO2、颜面部创伤及未处理的不稳定性骨折为俯卧位通气的相对禁忌证。当然，体位改变过程中可能发生如气管插管及中心静脉导管意外脱落等并发症，需要予以预防，但严重并发症并不常见[46]。推荐意见12：常规机械通气治疗无效的重度ARDS患者，若无禁忌证，可考虑采用俯卧位通气 (推荐级别：D级)(8)镇静镇痛与肌松机械通气患者应考虑使用镇静镇痛剂，以缓解焦虑、躁动、疼痛，减少过度的氧耗。合适的镇静状态、适当的镇痛是保证患者安全和舒适的基本环节。机械通气时应用镇静剂应先制定镇静方案，包括镇静目标和评估镇静效果的标准，根据镇静目标水平来调整镇静剂的剂量。临床研究中常用Ramsay评分来评估镇静深度、制定镇静计划，以Ramsay评分3~4分作为镇静目标[47]。每天均需中断或减少镇静药物剂量直到患者清醒，以判断患者的镇静程度和意识状态。RCT研究显示，与持续镇静相比，每天间断镇静患者的机械通气时间、ICU住院时间和总住院时间均明显缩短，气管切开率、镇静剂的用量及医疗费用均有所下降[47~49]。可见，对机械通气的ARDS患者应用镇静剂时应先制定镇静方案，并实施每日唤醒。危重患者应用肌松药后，可能延长机械通气时间、导致肺泡塌陷和增加VAP发生率，并可能延长住院时间。机械通气的ARDS患者应尽量避免使用肌松药物。如确有必要使用肌松药物，应监测肌松水平以指导用药剂量，以预防膈肌功能不全和VAP的发生[50]。推荐意见13：对机械通气的ARDS患者，应制定镇静方案(镇静目标和评估) (推荐级别：B级)推荐意见14：对机械通气的ARDS患者，不推荐常规使用肌松剂 (推荐级别：E级)4.液体通气部分液体通气是在常规机械通气的基础上经气管插管向肺内注入相当于功能残气量的全氟碳化合物，以降低肺泡表面张力，促进肺重力依赖区塌陷肺泡复张。研究显示，部分液体通气72h后，ARDS患者肺顺应性可以得到改善，并且改善气体交换，对循环无明显影响。但患者预后均无明显改善，病死率仍高达50%左右[51,52]。近期对90例ALI/ARDS患者的RCT研究显示，与常规机械通气相比，部分液体通气既不缩短机械通气时间，也不降低病死率，进一步分析显示，对于年龄等并发症的发生。但是利尿减轻肺水肿的过程可能会导致心输出量下降，器官灌注不足。因此，ALI/ARDS患者的液体管理必需考虑到二者的平衡，必需在保证脏器灌注前提下进行。最近ARDSnet完成的不同ARDS液体管理策略的研究显示[59]，尽管限制性液体管理与非限制性液体管理组病死率无明显差异，但与非限制性液体管理相比，限制性液体管理(利尿和限制补液)组患者第1周的液体平衡为负平衡(-136ml vs +6992ml)，氧合指数明显改善，肺损伤评分明显降低，而且ICU住院时间明显缩短。特别值得注意的是，限制性液体管理组的休克和低血压的发生率并无增加。可见，在维持循环稳定，保证器官灌注的前提下，限制性的液体管理策略对ALI/ARDS患者是有利的。ARDS患者采用晶体还是胶体液进行液体复苏一直存在争论。最近的大规模RCT研究显示，应用白蛋白进行液体复苏，在改善生存率、脏器功能保护、机械通气时间及ICU住院时间等方面与生理盐水无明显差异[60]。但值得注意的是，胶体渗透压是决定毛细血管渗出和肺水肿严重程度的重要因素。研究证实，低蛋白血症是严重感染患者发生ARDS的独立危险因素，而且低蛋白血症可导致ARDS病情进一步恶化，并使机械通气时间延长，病死率也明显增加[61]。因此，对低蛋白血症的ARDS患者，有必要输入白蛋白或人工胶体，提高胶体渗透压。最近两个多中心RCT研究显示，对于存在低蛋白血症(血浆总蛋白14d应用糖皮质激素会明显增加病死率。可见，对于晚期ARDS患者不宜常规应用糖皮质激素治疗。推荐意见17：不推荐常规应用糖皮质激素预防和治疗ARDS (推荐级别：B级)3.一氧化氮(NO)吸入NO吸入可选择性扩张肺血管，而且NO分布于肺内通气良好的区域，可扩张该区域的肺血管，显著降低肺动脉压，减少肺内分流，改善通气血流比例失调，并且可减少肺水肿形成[71]。临床研究显示，NO吸入可使约60%的ARDS患者氧合改善，同时肺动脉压、肺内分流明显下降，但对平均动脉压和心输出量无明显影响。但是氧合改善效果也仅限于开始NO吸入治疗的24-48h内[71,72]。两个RCT研究证实NO吸入并不能改善ARDS的病死率[72,73]。因此，吸入NO不宜作为ARDS的常规治疗手段，仅在一般治疗无效的严重低氧血症时可考虑应用。推荐意见18：不推荐吸入NO作为ARDS的常规治疗 (推荐级别：A级)4.肺泡表面活性物质ARDS患者存在肺泡表面活性物质减少或功能丧失，易引起肺泡塌陷。肺泡表面活性物质能降低肺泡表面张力，减轻肺炎症反应，阻止氧自由基对细胞膜的氧化损伤。因此，补充肺泡表面活性物质可能成为ARDS的治疗手段。但是，早期的RCT研究显示，应用表面活性物质后，ARDS患者的血流动力学指标、动脉氧合、机械通气时间、ICU住院时间和30d生存率并无明显改善[74]。有学者认为阴性结果可能与表面活性物质剂量不足有关。随后的小样本剂量对照研究显示，与安慰剂组及肺泡表面活性物质50mg/kg应用4次组比较，100mg/kg应用4次和8次，有降低ARDS 28d病死率的趋势(43.8%、50% vs 18.8%、16.6％，P=0.075) [75]。2004年有两个中心参加的RCT研究显示，补充肺泡表面活性物质能够短期内(24h)改善ARDS患者的氧合，但并不影响机械通气时间和病死率[76]。最近一项针对心脏手术后发生ARDS补充肺泡表面活性物质的临床研究显示，与既往病例比较，治疗组氧合明显改善，而且病死率下降[77]。目前肺泡表面活性物质的应用仍存在许多尚未解决的问题，如最佳用药剂量、具体给药时间、给药间隔和药物来源等。因此，尽管早期补充肺表面活性物质，有助于改善氧合，还不能将其作为ARDS的常规治疗手段。有必要进一步研究，明确其对ARDS预后的影响。5.前列腺素E1前列腺素E1(PGE1)不仅是血管活性药物，还具有免疫调节作用，可抑制巨噬细胞和中性粒细胞的活性，发挥抗炎作用。但是PGE1没有组织特异性，静脉注射PGE1会引起全身血管舒张，导致低血压。静脉注射PGE1用于治疗ALI/ARDS，目前已经完成了多个RCT研究，但无论是持续静脉注射PGE1[78]，还是间断静脉注射脂质体PGE1[79~81]，与安慰剂组相比，PGE1组在28d病死率、机械通气时间和氧合等方面并无益处。有研究报道吸入型PGE1可以改善氧合，但这需要进一步RCT研究证实[82]。因此，只有在ALI/ARDS患者低氧血症难以纠正时，可以考虑吸入PGE1治疗。6.N-乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)和丙半胱氨酸(Procysteine)通过提供合成谷胱甘肽(GSH)的前体物质半胱氨酸，提高细胞内GSH水平，依靠GSH氧化还原反应来清除体内氧自由基，从而减轻肺损伤。静脉注射NAC对ALI患者可以显著改善全身氧合和缩短机械通气时间[83]。而近期在ARDS患者中进行的Ⅱ期临床试验证实，NAC有缩短肺损伤病程和阻止肺外器官衰竭的趋势，不能减少机械通气时间和降低病死率[84,85]。丙半胱氨酸的Ⅱ、Ⅲ期临床试验也证实不能改善ARDS患者预后。因此，尚无足够证据支持NAC等抗氧化剂用于治疗ARDS。7.环氧化酶抑制剂布洛芬等环氧化酶抑制剂，可抑制ALI/ARDS患者血栓素A2的合成，对炎症反应有强烈抑制作用。小规模临床研究发现布洛芬可改善全身性感染患者的氧合与呼吸力学[86]。对严重感染的临床研究也发现布洛芬可以降低体温、减慢心率和减轻酸中毒，但是，亚组分析(ARDS患者130例)显示，布洛芬既不能降低危重患者ARDS的患病率，也不能改善ARDS患者30d生存率[87]。因此，布洛芬等环氧化酶抑制剂尚不能用于ALI/ARDS常规治疗。8.细胞因子单克隆抗体或拮抗剂炎症性细胞因子在ALI/ARDS发病中具有重要作用。动物实验应用单克隆抗体或拮抗剂中和肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)－1和IL－8等细胞因子可明显减轻肺损伤，但多数临床试验获得阴性结果。近期结束的两项大样本临床试验，观察抗TNF单克隆抗体(Afelimomab)治疗严重感染的临床疗效，尤其是对于IL-6水平升高患者的疗效，但结果也不一致[88,89]。其中MONARCS研究(n=2634)显示，无论在IL-6高水平还是低水平的严重感染患者，Afelimomab治疗组的病死率明显降低[89]。但另一项研究并不降低病死率。细胞因子单克隆抗体或拮抗剂是否能够用于ALI/ARDS的治疗，目前尚缺乏临床研究证据。因此，不推荐抗细胞因子单克隆抗体或拮抗剂用于ARDS治疗。9.己酮可可碱及其衍化物利索茶碱己酮可可碱(Pentoxifylline)及其衍化物利索茶碱(Lisofylline)均可抑制中性粒细胞的趋化和激活，减少促炎因子TNFα、IL-1和IL-6等释放，利索茶碱还可抑制氧自由基释放。但目前尚无RCT试验证实己酮可可碱对ALI/ARDS的疗效。一项大样本的Ⅲ期临床试验(n=235)显示，与安慰剂组相比，应用利索茶碱治疗ARDS，28d病死率并无差异(利索茶碱31.9％，安慰剂24.7％， P=0.215)，另外，28d内无需机械通气时间、无器官衰竭时间和院内感染发生率等亦无差异[90]。因此，己酮可可碱或利索茶碱不推荐用于ARDS治疗。10.重组人活化蛋白C重组人活化蛋白C(rhAPC或称Drotrecogin alfa)具有抗血栓、抗炎和纤溶特性，已被试用于治疗严重感染。Ⅲ期临床试验证实，持续静脉注射rhAPC 24 μg/kg. h×96 h可以显著改善重度严重感染患者(APACHEⅡ>25)的预后[91]。基于ARDS的本质是全身性炎症反应，且凝血功能障碍在ARDS发生中具有重要地位，rhAPC有可能成为ARDS的治疗手段。但rhAPC治疗ARDS的Ⅱ期临床试验正在进行。因此，尚无证据表明rhAPC可用于ARDS治疗，当然，在严重感染导致的重度ARDS患者，如果没有禁忌证，可考虑应用rhAPC。rhAPC高昂的治疗费用也限制了它的临床应用。11.酮康唑酮康唑是一种抗真菌药，但可抑制白三烯和血栓素A2合成，同时还可抑制肺泡巨噬细胞释放促炎因子，有可能用于ARDS治疗。但是由 ARDSnet完成的大样本(n=234)临床试验显示，酮康唑既不能降低ARDS的病死率，也不能缩短机械通气时间[92]。在外科ICU患者中预防性口服酮康唑，治疗组的ARDS患病率明显降低，提示在高危患者中预防性应用酮康唑可能有效，但仍需要进一步临床试验证实[93]。因此，目前仍没有证据支持酮康唑可用于ARDS常规治疗，同时为避免耐药，对于酮康唑的预防性应用也应慎重。12.鱼油鱼油富含ω-3脂肪酸，如二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)等，也具有免疫调节作用，可抑制二十烷花生酸样促炎因子释放，并促进PGE1生成。研究显示，通过肠道给ARDS患者补充EPA、γ-亚油酸和抗氧化剂， 可使患者肺泡灌洗液内中性粒细胞减少，IL-8释放受到抑制，病死率降低[94]。对机械通气的ALI患者的研究也显示，肠内补充EPA和γ-亚油酸可以显著改善氧合和肺顺应性，明显缩短机械通气时间，但对生存率没有影响[95]。新近的一项针对严重感染和感染性休克的临床研究显示，通过肠内营养补充EPA、γ-亚油酸和抗氧化剂，明显改善氧合，并可缩短机械通气时间与ICU住院时间，减少新发的器官功能衰竭，降低了28d病死率[96]。此外，肠外补充EPA和γ-亚油酸也可缩短严重感染患者ICU住院时间，并有降低病死率的趋势[97]。因此，对于ALI/ARDS患者，特别是严重感染导致的ARDS，可补充EPA和γ-亚油酸，以改善氧合，缩短机械通气时间。推荐意见19：补充EPA和γ-亚油酸，有助于改善ALI/ARDS患者氧合，缩短机械通气时间 (推荐级别：C级)编写工作小组成员(按姓氏笔画排序)： 马晓春，王辰，方强，刘大为，邱海波，秦英智，席修明，黎毅敏参考文献1. 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