急性淋巴细胞白血病

江苏首例商业化CAR-T治疗复发急性淋巴细胞白血病患者，回输后14天即达MRD阴性。患者为老年女性，67岁，是目前商业化治疗的最高龄。2023年10月因双下肢散在瘀点伴头痛、发热，查血常规：白细胞计数12.16×109/L，血红蛋白104g/L，血小板计数28×109/L。经骨髓穿刺检查，确诊为“急性B淋巴细胞白血病”。随后立即接受CVP及HD-MTX两个疗程化疗，但2个疗程后出现疾病复发。此时患者骨髓提示：原始淋巴细胞占43%，伴有IKZF1exon8突变，常规化疗已难以控制病情。纳基奥仑赛的安全性和有效性前期已在临床试验中证实，在后续治疗的考量中，因患者年纪较大，且自身存在一些基础疾病，评估患者后续的治疗不适合采用常规的造血干细胞移植治疗。同时考虑到患者常规化疗疗效不佳，且存在高危因素（IKZF1+基因异常），并仔细评估了患者的病情、疾病分期、病情严重程度以及预后等因素后，最终确定纳基奥仑赛是该例患者最优的治疗选择，有望助其达到CR状态，延长生存期。患者于2024年2月14日进行CAR-T回输，回输后14天即达到MRD阴性，3月中旬的复查结果表明，CAR-T细胞扩增非常好，疗效迅速，患者缓解情况良好，达到CR状态，且骨髓流式检测MRD阴性。该例患者在整个治疗过程顺利，仅出现2天低热，且治疗后体温很快恢复正常，细胞因子释放综合征（CRS）程度仅为1级，而且无其他不良反应，整体安全性可控。这份病例被中国江苏网，现代快报，医脉通等媒体先后报道。感谢科室全力支持，护理通力配合和患者家属信任。也相信我们徐医附院血液科CAR-T技术，能让更多的患者疗效和生存获益。

ALL在成人和儿童患者中有较大的区别。1、成人ALL第一次完全缓解后异基因造血干细胞移植的适应证年龄：＞40岁；诊断时高白细胞：B-ALL：>30×109/L，T-ALL：>100×109/L；高危细胞遗传学：t(9;22)(q34;q11)，t(4;11)(q21;q23)，t(8;14)(q24;q32)，复杂核型，低亚二倍体/近三倍体；预后差的亚型：ETP、BCR-ABL1-like、iAMP21；高危分子遗传学：B-ALL：IKZF1缺失突变；T-ALL：NOTCH1/FBXW7、NRAS/KRAS、PTEN；未能缓解：治疗4周内不缓解的患者；MRD：2个疗程后MRD＞1×10-4，MRD持续阳性或阴性转阳性者。2、儿童ALL异基因造血干细胞移植的适应证80%-90%的儿童青少年ALL可通过化疗达到治愈，仅10%-20%儿童青少年ALL患者需要进行Allo-HSCT。儿童由于化疗耐受能力及组织修复能力都比较强，一般都采取MACAllo-HSCT，移植相关死亡率较低，可有效治愈白血病。具有高危细胞遗传学以及对化疗敏感性差者在达到第一次完全缓解后就应该进行移植；复发的T-ALL尤其是小于6个月的早期复发者，应该尽量达到第二次完全缓解后再进行移植；对于难治/复发的疾病通常不建议挽救性Allo-HSCT。可以先通过CAR-T、抗体、靶向药物等使疾病达到完全缓解后再进行移植。3、ALL移植的时机总之，ALL患者应在诱导治疗达完全缓解（CR）后强化4个疗程再进行移植；难治/复发B-ALL采用CAR-T（CD19、CD22）或抗体（CD3/CD19双抗、CD22抗体药物偶联物）等治疗达到CR后移植；难治/复发T-ALL采用CAR-T（CD7、CD5）或抗体（CD38单抗）等达到CR后移植。

复发难治急性淋巴细胞白血病-NCCN医脉通--NCCN公布了2022年第1版ALL临床实践指南NCCN指南：复发难治性急性淋巴细胞白血病的治疗 医脉通 医脉通血液科 2023-04-0819:04 发表于辽宁

急性淋巴细胞白血病的分子诊断和危险度分层2019年文献---成人2王谦，陈苏宁，阮长耿（苏州大学附属第一医院血液内科＆江苏省血液研究所，江苏苏州215006）临床检验杂志2019年11月第37卷第11期

女性，34岁，确诊急性淋巴细胞白血病，骨髓移植术后两年，左侧髋部疼痛一月。患者术后左侧髋部疼痛缓解，VAS评分术前5分，术后2分，即刻能下床活动，术后予水化碱化后出院，术后1-2周正常对接放化疗，对整体治疗影响很小。

全国大佬的集体授课，一定程度上代表了这个方向和专业的最高水平，个人愚见，大家可以扫码自己听听，不懂的地方可以问我。参考文献有需要的，可以联系我，就不上传了，有部分是外文，可能对患儿家长来说有点难度。有几篇是中文，需要留言。

老年白血病应该怎么治？复发后不移植可以吗？刘双又主任、安丽红医生老年病例分享——今年65岁的汪奶奶（化名），2018年6月被确诊为急性B淋巴细胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因阳性，经过9个月的治疗后，在2019年3月复查时发现白血病残留水平复发，继续治疗无效，全面复发，肿瘤细胞快速增殖，反复高热，被当地医生建议放弃治疗！幸运的是，2019年7月汪奶奶来到高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院，经过化疗联合靶向治疗，以及一个疗程的CD19CAR-T治疗后，达到分子学水平的深度缓解，之后靶向药维持治疗，随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解状态。两年来，汪奶奶不仅状态特别好，生活质量也很好，像同龄人一样享受着应有的幸福和快乐。☆患者病例☆既往治疗史：患者，女，65岁，既往有高血压及糖尿病病史。2018年6月因“乏力及骨痛”就诊于当地医院，查血白细胞27.4×10^9/L，进一步行骨髓穿刺检查：骨髓细胞形态见原始及幼稚淋巴细胞占87.5%，流式见83.74%异常表型幼稚B淋巴细胞，9种急性淋巴细胞白血病融合基因检测：BCR/ABL阳性，染色体：46，XX[12]，FISH：t(9；22)(q34；q11.2)，14q扩增(IGH)。诊断为急性B淋巴细胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因阳性。2018年6月26日予以VDCP方案联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼（格列卫）诱导治疗，2018年7月24日复查骨髓细胞形态学完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因仍为阳性，定量0.02%，继续化疗并联合格列卫靶向治疗。2018年9月5日查骨髓BCR/ABL融合基因仍为阳性，定量0.05%。2018年11月6日骨髓BCR/ABL定量为0%。2019年3月患者复查时发现白血病残留水平复发，骨髓流式见1.29%异常幼稚B淋巴细胞，BCR/ABL定量3.375%，ABL激酶区无突变，FISH：t(9；22)（q34；q11.2）。先后予以格列卫、达沙替尼靶向治疗（未化疗），治疗无效，复查骨髓形态学复发。2019年6月始联合激素治疗，仍无效，2019年7月2日查血白细胞53.46×10^9/L，当地医生建议放弃治疗。北京高博博仁医院：2019年7月11日首次入北京博仁医院，查血白细胞59.68×10^9/L，外周血涂片见74%幼稚细胞；骨髓检查细胞形态见93.5%原始及幼稚淋巴细胞，流式见92.04%异常幼稚B淋巴细胞，表达CD19、CD22、CD10、CD38、CD81dim和CD58，部分表达HLA-DR和CD13+33；BCR/ABL激酶区突变基因检测显示T315I突变；染色体：46，XX，t(9；22)(q34；q11)[16]/47，idem，+7[2]/46，XX[2]。骨髓形态及流式检查见下图：（骨髓细胞形态检查）（骨髓流式检查）☆治疗、维持及随访☆患者入北京博仁医院后即给予化疗联合第三代酪氨酸激酶抑制剂普纳替尼治疗以降低白血病负荷，第5天查血白细胞降至3.81×10^9/L、外周血幼稚细胞降至6%，符合外周血淋巴细胞采集条件，行自体淋巴细胞采集，CD19CAR-T细胞培养及回输。CAR-T细胞回输后患者出现严重的细胞因子释放综合征（3级），给予激素、对症支持及抗感染等治疗后好转。2019年8月5日评估，骨髓细胞形态完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型，达到分子学水平的深度缓解。鉴于患者为老年难治/复发B急淋，不移植恐难达到长期无病生存，建议其CAR-T后桥接造血干细胞移植，但患者及家属拒绝移植。我们及其他团队的既往研究均表明，成人一次CAR-T缓解后多数会再次复发，故给予其小剂量TKI维持。CAR-T后一年内予以普纳替尼15-30mg/d，CAR-T一年后予以普纳替尼15mg/d联合维奈托克10mg/d以减少TKI耐药的可能。至2021年3月8日来院复查，患者骨髓细胞形态完全缓解、流式MRD阴性、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型。随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解。☆关于病例的讨论☆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抑制BCR-ABL表达，使得伴有BCR-ABL融合基因的白血病进入靶向治疗新时代，但部分肿瘤细胞会通过基因突变的方式逃避TKI的杀灭，产生耐药。BCR-ABL激酶区突变是导致TKI耐药和治疗失败的最主要原因，目前已发现的突变类型较多，在临床中常见的有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T等，其中T315I占TKI耐药所有突变类型的4%~19%。T315I突变即ABL激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸，对现有的一、二代TKI泛耐药，进而出现白血病进展复发，常规化疗缓解率低、预后差。该患者2019年3月复发后在外院查ABL激酶区无突变，继续采用一、二代TKI及激素治疗持续不缓解，白血病迅速进展出现外周血高白细胞。分析原因，可能是外院检测不准确或者基因突变发生在检测之后，故如果TKI靶向药治疗效果不佳，需复查是否发生了新的基因突变。患者入北京博仁医院后发现其ABL激酶区存在T315I突变，给予第三代TKI普纳替尼为主、小剂量化疗为辅方案，迅速降低了白血病负荷，满足了行自体细胞采集的条件，进而给予了CAR-T细胞治疗，使其达到完全缓解。由于该患者为老年难治/复发B急淋，虽有BCR/ABL融合基因阳性但已发生一、二代TKI均耐药的T315I基因突变，一般需做造血干细胞移植才有望获得长期生存。但患者拒绝移植，我们即在其CAR-T治疗缓解后予以小剂量三代TKI普纳替尼维持，考虑到长期服用普纳替尼也可能导致耐药，而如果出现普纳耐药目前没有其他进一步的替代靶向药，故CAR-T治疗1年后联合使用小剂量BCL-2抑制剂维纳托克以降低耐药率。目前此例患者已经持续缓解26个月。除此患者外，我们中心还有多例BCR/ABL阳性的难治/复发B急淋经CAR-T治疗后达2年以上无病生存的病人（最长者已超过3年半），提示部分患者复发时如果没有多部位髓外病灶，不移植也有望获得长期生存。但伴多部位髓外复发的患者预后仍然很差，我们仍会继续努力，不懈探索，为患者朋友带来更多的福音。

急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）约占所有白血病类型的20%，是一种侵袭性极强的恶性血液肿瘤。因疾病进展迅速，患者复发率和死亡率都很高。目前，白血病的化疗、靶向治疗、造血干细胞移植等方面均取得了长足进步。但整体而言，白血病的生存率还是比较低。约50%的患者在接受一线治疗后2年内会复发，而复发型T-ALL患者预后较差，治疗选择非常有限，5年生存率小于10%，亟需更好的疗法。急性淋巴细胞白血病（ALL）是淋巴造血细胞的一种高侵袭性恶性疾病，表现在异常T/B原始淋巴细胞骨髓、外周血及髓外组织的克隆性增生。ALL较常见于儿童，成人发病率较低，但成人ALL治疗效果差，复发率达40%，长期无瘤生存率仅为30%～40%。CD19作为常见的靶点之一，在急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等B细胞系的肿瘤中持续表达，CD19-CART细胞治疗B细胞血液肿瘤已经取得良好的效果。高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院，运用鼠源CD19-CART细胞治疗难治复发急性B淋巴细胞白血病，1次CART细胞治疗的缓解率可达90%，而CD19抗原在少部分急性T淋巴细胞白血病患者中也有表达，我们在一例表达CD19的急性T淋巴细胞白血病患者治疗中，应用CD19-CART细胞治疗，1次治疗，达到了完全缓解（CR），取得令人满意的效果。☆病例资料☆因“胸闷气短”就医，辗转多个科室患者老年女性，2019-08因“胸闷气短”就诊当地医院，查胸部CT示右侧后上胸壁皮下、纵隔占位，心包、胸腔积液，就诊北京某医院纵隔穿刺病理结果未明确病变性质，经对症治疗效果欠佳。2019-10-28再次就诊于当地医院胸外科，颈胸部增强CT示纵隔内多发不规则软组织密度影，融合、包绕升主动脉，心包多发结节样增厚，心包积液，考虑恶性肿瘤。2019-11-04行胸腔镜取病理活检，术后第2日出现乳白色引流液，考虑乳糜胸，2019-11-20行胸腔镜下胸导管结扎术；同时活检病理送往北京另一知名医院病理科会诊考虑“反应性增生”。2019-11-25转入风湿免疫科治疗，予“激素、免疫抑制剂”等药物治疗以及引流处理后病情改善。2020-04-06再次因多种不适于风湿免疫科住院，超声检查示大量胸腔积液、心包积液，心包积液穿刺送流式细胞学检测：可见20.64%的肿瘤细胞，该群细胞表达CD5、CD7，部分表达CD2、CD3。查骨髓穿刺示“淋巴瘤浸润骨髓”，颈部淋巴结活检示“非霍奇金淋巴瘤，倾向T淋巴母细胞淋巴瘤”，遂转入血液科，查骨髓MICM细胞形态：原始淋巴细胞占81.5%；免疫分型：原始细胞占有核细胞总数约81.92%，该群细胞表达CD34、CD2、CD5、CD7、CD19、CD33、CD38，部分表达cCD3、TdT、HLA-DR；染色体：46XX[20]；淋系白血病常见融合基因均阴性；基因突变：JAK3、PHF6、PTEN突变。化疗后，复查骨髓缓解2020-04-30起予VDCLP方案化疗，心包积液、胸腔积液予闭式引流术。化疗期间出现感染、骨髓抑制，经对症治疗后均改善。化疗d20复查骨髓细胞形态示6%淋巴瘤细胞，免疫残留见约8.62%的异常T淋巴母细胞；胸部CT示纵隔内、颈部、腋窝多发肿大淋巴结较前变小，胸腔、心包积液较前吸收。2020-06-15复查骨髓达免疫学缓解，胸部CT示纵隔肿大淋巴结大小从前，予VICLP方案化疗。2020-8-10复查骨髓免疫学缓解，予VTCLP方案化疗。院外患者口服中药治疗（具体不详）。2020-10-13、2020-11-12、2020-12-14复查骨髓疾病仍缓解。免疫残留可见肿瘤细胞，疾病复发2021-01-10复查骨髓细胞形态缓解，免疫残留可见1.27%肿瘤细胞，胸部CT示纵隔内肿大淋巴结较前增大，考虑病情复发，2021-01-13再次予VDCLP方案化疗。2021-03-10骨髓免疫残留0.25%异常T淋巴母细胞，予VTCLP方案化疗。2021-05-15骨髓免疫残留可见0.2%T淋巴母细胞，胸部CT示纵隔及左锁骨多发肿大淋巴结部分较前略缩小。2021-05-19予HyperCVADB方案化疗。2021-07-08骨髓免疫学缓解，2021-07-14予VDCLP方案化疗。2021-10-15复查骨髓细胞形态未见异常，免疫残留可见7.82%的残留T淋巴母细胞，再次予HyperCVADB方案化疗。2021-12-05复查骨髓细胞形态原始淋巴细胞占59%，疾病全面复发，外院建议其就诊博仁行CD7-CART治疗。☆入院治疗☆入院各项检查状况2021-12-13首次入我院后完善外周血涂片见13%幼稚淋巴细胞；骨髓MICM检查细胞形态：原始及幼稚淋巴细胞占67.5%；免疫分型：异常幼稚T淋巴细胞占62.80%，表达TdT、CD34、CD5、CD7、CD38、CD19和CD33，胞浆染色表达cCD3，部分表达CD99、HLA-DR，不表达MPO；染色体：46，XX[20]；339种血液肿瘤基因突变：JAK3、PTEN、PHF6、WT1、MPL、FGFR1、EZH2、BRCA1；56种融合基因阴性。全身PET-CT示：双侧颈部、锁骨上窝、纵隔及双肺门区多发代谢增高淋巴结，结合病史考虑肿瘤活性病变（德维尔评分5分）；骨/骨髓葡萄糖代谢弥漫性增高；脾大，代谢弥漫性增高；均考虑弥漫性细胞浸润表现；余未见髓外浸润征像。头颅MRI平扫+增强提示脑内散发腔隙性梗塞灶，颅骨异常强化。胸部CT提示纵隔多发肿大淋巴结，大者约1318mm，右肩背部皮下结节。心脏彩超示左室舒张功能减低、主动脉瓣钙化、主动脉瓣少量反流。免疫、靶向、化疗治疗，骨髓缓解至今2021-12-14予地西他滨、维奈克拉、芦可替尼口服；2021-12-15予达雷妥尤单抗输注；2021--17起予地西他滨联合西达苯胺、维奈克拉、芦可替尼靶向治疗。2021-12-22复查外周血肿瘤细胞未转阴，加用地西他滨；2021-12-23予VLD化疗，依据肿瘤细胞基因突变加用奥拉帕利。2021-12-29查外周血原幼淋占2%，骨髓细胞形态：原幼淋巴细胞占38.5%；免疫分型：异常幼稚T淋巴细胞占16.24%，表达CD19；继续西达本胺、维奈克拉、芦可替尼、奥拉帕利。2022-01-06外周血涂片未见异常细胞。2022-01-11起予氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子，01-17回输鼠源CD19-CART，回输后粒缺伴反复发热、一过性指脉氧轻度低，给予抗感染、小剂量激素、吸氧等对症支持治疗后逐渐恢复正常。2022-01-30复查骨髓免疫学缓解。后继续口服靶向药物治疗，监测骨髓仍缓解。图.CART前骨髓细胞形态图.CART后骨髓细胞形态个性化治疗方案讨论虽然，目前CD19-CART细胞治疗主要用于B细胞血液肿瘤，且已经取得良好的效果，但我们惊喜的发现，少部分T淋巴细胞白血病、急性髓系白血病也表达CD19抗原。CD19-CART细胞治疗其实只针对CD19阳性的细胞，只要肿瘤细胞表达CD19，CD19-CART就可以杀伤此类肿瘤，并不拘泥于哪一类疾病，达到“异病同治”的效果。急性T淋巴细胞白血病，肿瘤细胞常表达CD4、CD5、CD7、CD1a，目前也有相应的CART细胞治疗，仍在探索中。这例患者应用CD19-CART细胞治疗取得良好的疗效，说明在表达CD19的急性T淋巴细胞白血病应用CD19-CART细胞治疗是安全可行的，为将来在T淋巴细胞白血病治疗上提供新的治疗思路。这例老年女性患者，以T淋巴母细胞淋巴瘤起病，发病时侵犯重要脏器，后诊断急性T淋巴细胞白血病，经多次化疗缓解，多次复发，疾病高危复发难治，可行CD7-CART治疗，CD7-CART治疗后常引起长期免疫缺陷，后需桥接异基因移植术治疗；但其不同意移植。之后选择了行CD19-CART治疗，成功使患者达到完全缓解，给她带来新的希望，未来联合靶向药物治疗，仍有治愈的可能。（本文仅针对该病例进行分享，不作为其他治疗参考或指导。）■  专家介绍高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液一科（普通血液病）九病区；副主任医师；第二军医大学硕士。在原海军总医院从事血液内科临床工作20多年，发表中英文论文10余篇。具有丰富的血液科临床经验，对于各种类型的贫血、急慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液科常见疾病的诊治和新进展方面有深入了解，对于难治复发白血病，淋巴瘤，中枢神经系统淋巴瘤的诊治具有自己独到的见解。擅长白血病，淋巴瘤的诊断与治疗，骨髓移植后并发症的处理，以及恶性血液肿瘤的免疫治疗。

2022-11-11（“光棍节”）的福利：王某某（JJ），男，21岁（出生时间：2001-10-01），荆门人，放疗前行精子冷冻治疗时间轴：2022-11-11（周五）入院当天定位，2022-11-15（周二）放疗，2022-11-16进移植仓治疗靶区：TMI+HP-CSI+睾丸+双侧髋关节1.双侧髋关节:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)2.全骨髓（TMI）:8Gy/2F(HFRTBED=12Gy)3.海马保护的全中枢轴（HP-CSI）:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)4.双侧睾丸：12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)髋关节配合深部热疗放疗计划展示：

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）是肿瘤治疗的新兴技术，通过基因工程将针对肿瘤抗原的单链可变区与共刺激分子的基因片段（CAR）整合至T细胞基因组并在T细胞上表达，CAR蛋白的胞外结构特异识别肿瘤抗原，并启动下游信号通路，使CAR-T细胞增殖、活化，发挥靶向肿瘤杀伤效应[1]。2017年8月，美国食品和药物管理局批准全球首个商业化CAR-T细胞产品用于治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病（r/rB-ALL），儿童及年轻成人r/rB-ALL完全缓解（CR）率达85%，1年总体生存率及无病生存率分别达72%及51%[2]。截至2021年11月30日，国内医疗机构共开展209项CAR-T细胞治疗r/rB-ALL的临床研究，其中8项为国家药品监督管理局批准开展的新药临床研究，其余为研究者发起的临床研究。目前CAR-T细胞在r/rB-ALL的常用靶点为CD19和CD22。鉴于国内已开展多项CAR-T临床研究，并有2项CAR-T产品上市，但临床工作者对CAR-T细胞治疗的指征、细胞制备、疗效评估、并发症诊断与处理等缺乏系统认识。为此中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组组织相关专家编写本项共识，旨在提高临床医护工作者对CAR-T细胞治疗r/rB-ALL的实践能力，为进一步开展临床研究和治疗提供指导意见。一、入选及排除标准本共识的入选与排除标准参考目前已上市的CD19CAR-T细胞治疗ALL临床应用说明[3]，鉴于国内外大部分工作尚处于临床研究阶段，本项共识也汇集了临床研究目前常用的入排标准[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。以下入排标准作为参考建议，研究者可根据临床研究的目标进行调整。（一）入选标准1．根据中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组制定的《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021年版）》[17]诊断为r/rB-ALL。难治性白血病：诱导治疗结束（一般指4周方案或Hyper-CVAD方案）未能取得CR/血细胞未完全恢复的CR（CRi）；白血病复发：已取得CR的患者外周血或骨髓又出现原始细胞比例>5%或出现髓外疾病。2．白血病细胞经免疫学检测确诊靶抗原阳性。3．血清总胆红素、血肌酐≤正常值范围上限2倍，血清ALT和AST≤正常值范围上限3倍。4．超声心动图左心室射血分数（LVEF）≥45%。5．受试者无肺部活动性感染，非吸氧状态下经皮动脉血氧饱和度≥92%。6．乙肝表面抗原阳性患者CAR-T治疗处理参考《靶向B细胞和浆细胞的CAR-T细胞治疗中防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识（2021年版）》[18]。7．预估生存期在3个月以上。8．ECOG评分0~2分。（二）排除标准1．原发病广泛累及胃肠道、呼吸道、心血管等空腔脏器导致功能障碍的患者。2．心电图提示有QT间期延长，既往患有严重心律失常等严重心脏病者。3．严重的中枢神经系统（CNS）疾患，如频繁的癫痫发作病史。4．伴有严重的活动性感染（单纯性尿路感染、细菌性咽炎除外）。5．筛选前4周内有活疫苗接种。6．对细胞产品中任何一种成分有过敏史者。7．妊娠或哺乳期患者。二、淋巴细胞采集目前临床治疗和临床研究主要采用患者自体淋巴细胞制备CAR-T细胞，但在患者因疾病原因无法接受淋巴细胞采集或自体淋巴细胞采集或制备失败时，可考虑采用HLA相合或者半相合供者的淋巴细胞制备异基因来源CAR-T细胞[19]。患者自体淋巴细胞采集应满足以下要求[20]：采集前12周内无其他异基因细胞治疗史；采集前4周内无聚乙二醇-门冬酰胺酶或供者淋巴细胞输注史；采集前2周内无抗移植物抗宿主病（GVHD）治疗、免疫调节药物、长效G-CSF或长春碱类药物应用史；采集前5d内无短效G-CSF应用史；采集前3d内无短效细胞毒药物或系统性糖皮质激素应用史；采集前1d内行血常规检测，淋巴细胞绝对计数>0.1×109/L（>0.5×109/L为佳）。一般应用血细胞分离机单采单个核细胞，目标细胞量应根据CAR-T细胞制备工艺而定，建议采集1×107以上T淋巴细胞。对于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的患者，CAR-T细胞治疗具有潜在的致GVHD风险。对于allo-HSCT后复发患者，大多采用原供者的淋巴细胞进行CAR-T细胞制备，如无法获得原供者淋巴细胞，也可采用受者体内的淋巴细胞进行CAR-T细胞制备。国内外多个临床研究报道allo-HSCT后复发患者接受CAR-T细胞治疗后GVHD发生率不一，供者来源CAR-T细胞治疗后GVHD发生率为4.7%~71.4%[19,21,22,23]，受者来源CAR-T细胞治疗后GVHD发生率为18.2%~38.5%[22,23]；另有研究报道对于半相合移植后复发患者，供者来源CAR-T细胞治疗后GVHD发生风险较受者来源高[23]。为避免CAR-T细胞治疗诱发或加重GVHD，建议allo-HSCT后复发患者在GVHD得到控制的基础上，接受CAR-T细胞治疗，并在CAR-T细胞输注后密切观察GVHD的发生情况。对并发GVHD的患者，临床处理参照《中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（Ⅲ）——急性移植物抗宿主病（2020年版）》[24]。三、CAR-T细胞治疗前桥接化疗与预处理方案对于部分疾病进展迅速的ALL患者需要在淋巴细胞采集术后与CAR-T细胞治疗前进行桥接化疗，桥接化疗方案应充分考虑CAR-T细胞输注时间，一般建议：CAR-T细胞输注前4周内不用聚乙二醇-门冬酰胺酶；CAR-T细胞输注前1周内不用长春碱类、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、门冬酰胺酶；CAR-T细胞输注前3d内不用系统性糖皮质激素、羟基脲、酪氨酸激酶抑制剂[20]。CAR-T细胞回输前淋巴细胞清除预处理方案：目前国内外常用预处理化疗方案为氟达拉滨25~30mg·m-2·d-1×3d，环磷酰胺250~300mg·m-2·d-1×3d或30mg·kg-1·d-1×2d或500mg·m-2·d-1×2d或750mg·m-2·d-1×1d（可根据患者的情况适当调整），一般于化疗结束第2~3天回输CAR-T细胞[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。如患者在接受预处理化疗后合并活动性感染、新发GVHD或预处理化疗相关的严重不良反应（如心肺功能不全、严重低血压等），需暂缓输注CAR-T细胞，待病情控制后再回输，CAR-T细胞输注时间至多推迟至预处理化疗结束后第14天，如超过第14天应根据血象情况再次予以预处理方案化疗[3]。四、CAR-T细胞输注患者在输注CAR-T细胞前应置入双腔或三腔中心静脉导管。为预防输注时与二甲基亚砜等低温保存剂有关的输注反应，患者回输低温保存的CAR-T细胞前30~60min需使用对乙酰氨基酚或苯海拉明等药物[25]。输注CAR-T细胞前，应在患者床边准备吸氧、吸痰等设备和包括肾上腺素在内的紧急抢救药物。告知患者如有气促、皮疹、畏寒、胸痛和背痛等任何不适时，需及时向医护人员报告。CAR-T细胞输注剂量根据不同的产品临床研究推荐剂量，一般为0.5×106/kg~1×107/kg。输注CAR-T细胞时避免使用药液过滤器或白细胞过滤输血器[25]。输注不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、寒战、发热，以及罕见的严重呼吸抑制、神经毒性和心律失常等。发生输注不良反应后处理原则包括减慢或暂停输注CAR-T细胞，再次核查细胞制剂信息。如患者输注不良反应症状不能缓解或持续加重，应立即停止输注，如临床判断上述输注不良反应为过敏导致，应立即进行抗过敏治疗和抢救，并同时检测CAR-T细胞制剂和患者外周血病原微生物，对患者外周血超敏C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血常规、细胞因子等炎症指标进行检测。如考虑存在病原微生物污染的可能性时，应使用广谱抗生素。有条件的单位在CAR-T细胞回输后，应使用流式细胞术或PCR定期监测体内CAR-T细胞动态变化，为早期判断临床疗效、鉴别诊断CAR-T细胞相关不良反应提供依据。CAR-T细胞回输后患者可能会发生细胞因子释放综合征（CRS）和其他相关并发症，应定期监测生命体征、24h出入量、血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、乳酸脱氢酶（LDH）、CRP、铁蛋白、细胞因子（IL-6、IFN-γ等）；建议有条件的单位将CAR-T细胞治疗后出现严重血细胞减少患者转入全环境保护的层流病床接受治疗，严重粒细胞缺乏患者可使用喹诺酮类或含β内酰胺酶抑制剂的复合青霉素制剂和抗真菌药物预防细菌与真菌感染；对既往有癫痫发作病史、白血病中枢神经系统浸润或增强MRI提示脑膜T2信号强化的患者，应考虑进行左乙拉西坦抗癫痫预防性治疗[26,27]。五、CAR-T细胞治疗后并发症评估与处理（一）CRS分级与处理CRS是CAR-T细胞输注后最常见的并发症，CAR-T细胞治疗后细胞因子释放导致发热、低血压、低氧血症、心动过速、肝功能损害、肾功能损害、心功能损害、凝血功能障碍等一系列临床症状。结合美国移植与细胞治疗学会（ASBMT/ASTCT）有关CRS的分级标准[27,28]，提出以下建议：1．CRS1级：表现为发热（体温>38℃，伴或不伴其他体征），且排除其他发热原因。临床处理：非甾体抗炎药控制体温；排除可能的感染病原（血、尿、痰培养，肺部影像学等）；如合并粒细胞缺乏应用广谱抗生素；如非甾体抗炎药应用后体温大于39℃超过10h或持续性发热超过3d，可考虑应用IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab），体重30kg以下每次应用12mg/kg，体重30kg及以上每次应用8mg/kg，单次剂量不超过800mg，每8h可重复给药，24h内给药不超过3次。2．CRS2级：表现为发热伴低血压（不需应用升压药）和（或）低氧血症（需要低流量吸氧）。临床处理：在上述1级CRS临床处理方案基础上，应用生理盐水10~20ml/kg加强补液治疗，如有必要可重复补液以维持血压；如低血压经补液治疗效果不佳，可考虑应用托珠单抗；低流量吸氧支持；如患者具有重度CRS高危因素（CAR-T细胞输注3d内出现CRS表现、高肿瘤负荷、合并其他基础疾病）或低血压经托珠单抗治疗效果不佳或低灌注症状进展迅速，应用地塞米松10mg每6h1次或甲泼尼龙1~2mg/kg每6~12h1次。3．CRS3级：表现为发热伴低血压（需要一种血管活性药维持血压）和（或）低氧血症（需要高流量鼻导管、面罩吸氧，无需机械通气）。临床处理：在2级CRS临床处理方案基础上，应用血管活性药物维持血压并进行心脏超声评估；应用托珠单抗联合糖皮质激素治疗，如疗效不佳地塞米松可加量至20mg每6h1次；应用高流量吸氧。如果上述治疗效果不佳，可考虑行血浆置换[29]。4．CRS4级：表现为发热伴低血压（需要多种升压药，但不包括血管加压素）和（或）低氧血症（需正压机械通气，包括CPAP、BiPAP和气管插管）。临床处理：患者应转移至ICU加强监护治疗；继续应用补液、托珠单抗、糖皮质激素、血管活性药物治疗，加强血流动力学监测；可应用大剂量甲泼尼龙（1g/d）冲击治疗，如临床症状好转，迅速减量；应用正压机械通气维持呼吸功能。如果上述治疗效果不佳，可考虑行血浆置换[29]。（二）免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）分级与处理ICANS是CAR-T细胞等免疫效应细胞引起的神经系统毒性，表现为神经及精神系统一系列临床症状，包括精神状态的改变、失语、不同程度的意识障碍、偏瘫或癫痫等[28]。ICANS的诊断主要根据免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分（患者定向力、命名、指令执行、书写、计数能力），结合患者临床症状和影像学改变，共分4级。根据ASTCT有关ICANS的分级标准[27,28]，提出以下建议，此建议主要适用于成人。1．ICE评分：由医务人员在床边对患者能力进行测定，满分10分：①定向力（4分）：患者准确描述当前年、月，所在城市、医院等4项；②命名（3分）：命名三个对象，如时钟、笔、钮扣等；③指令执行（1分）：可执行简单指令（如展示2根手指、闭眼、伸舌等）；④书写（1分）：写一个标准句子；⑤计数能力（1分）：从100开始以10为单位倒数。2．ICANS1级：ICE7~9分，患者可自主苏醒。临床处理：防止误吸，吸氧补液，暂禁食、禁饮；评估吞咽功能，若吞咽能力受损，将所有口服药物和（或）营养物质转换为静脉注射；避免使用抑制中枢神经系统的药物；对于烦躁不安的患者，可以使用低剂量的劳拉西泮或氟哌啶醇；眼底镜检查以评估视乳头水肿程度；头颅平扫/增强MRI；诊断性腰椎穿刺，测量脑脊液压力；如患者有局灶性周围神经功能缺损，则行相关椎体MRI；若无法行MRI检查，可选择CT；如果ICANS同时并发CRS，则考虑使用托珠单抗8mg/kg静脉滴注进行抗IL-6治疗；如有持续癫痫状态请神经内科协同治疗。3．ICANS2级：ICE3~6分，患者可通过声音唤醒。临床处理：在1级ICANS处理方案基础上，可静脉使用地塞米松10mg每6h1次，或静脉使用甲泼尼龙1mg/kg每12h1次；若伴有≥2级的CRS，则考虑转入ICU治疗。4．ICANS3级：ICE0~2分，患者可通过疼痛刺激唤醒或癫痫发作经临床治疗可获得控制或神经影像学表现为局灶性脑水肿。临床处理：在2级ICANS处理方案基础上，建议患者转移至ICU；神经内外科会诊协同诊治；如患者ICANS持续≥3级，则考虑每2~3d重复神经影像学（MRI或CT）检查。如患者伴有3级及以上视乳头水肿，伴影像学脑水肿征象，或脑脊液压力≥20mmHg（272mmH2O），需进行脑水肿对症处理：应用大剂量糖皮质激素如地塞米松10mg每6h1次或甲泼尼龙1g/d；将患者床头端抬高至30度；应用甘露醇或高渗盐水进行脱水治疗；如果患者装有Ommaya囊，引流脑脊液至脑脊液压力<20mmHg（272mmH2O）；每日行头颅CT，并根据临床情况调整用药，以防止脑水肿复发。5．ICANS4级：ICE0分；患者不能唤醒或需要反复的疼痛刺激唤醒；危及生命的持续性癫痫发作；严重运动功能障碍，如偏瘫或瘫痪；神经影像学上弥漫性脑水肿。临床处理：在3级ICANS处理方案基础上，可考虑机械通气；如患者出现惊厥性癫痫持续状态，在神经内科医师指导下控制癫痫发作，可应用苯巴比妥、劳拉西泮等治疗，持续脑电图监测。（三）血细胞减少与感染B-ALL患者接受靶向CD19CAR-T细胞治疗后3~4级中性粒细胞减少发生率为53%~94.3%，3~4级贫血发生率为51.4%~68.0%，3~4级血小板减少发生率为41%~53%，其中3~4级中性粒细胞减少持续时间可长达14~19.5d[4,30,31,32]。1．预防性措施：接受CAR-T细胞治疗的患者应做到全环境保护，有条件者建议在无菌层流设施中接受CAR-T细胞治疗；注意保持口腔、消化道、生殖道清洁；同时避免剧烈运动。2．血制品输注：患者贫血症状明显、血红蛋白<60g/L应及时输注红细胞。对血红蛋白≥60g/L而体能状况较弱、耐受性较差的患者也应根据临床情况及时输血。当血小板计数<20×109/L或有出血症状可输注辐照血小板，当血小板输注无效时应输注HLA配型血小板。合并有凝血功能异常时应及时输注凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原或冷沉淀改善凝血功能。3．集落刺激因子：因考虑髓系集落刺激因子可能与CRS发生有关，CAR-T细胞回输后两周内或CRS症状缓解前慎用髓系集落刺激因子，避免应用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[3,33]。4．粒细胞缺乏伴发热：对粒细胞缺乏伴发热患者应使用经验性抗生素治疗，并积极进行微生物学和影像学检查，明确病原微生物和感染部位，根据病原微生物及药敏结果调整抗生素方案；应至少每3d复查1次全血细胞计数、肝肾功能、电解质、PCT和CRP；具体参考《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》进行治疗[34]。（四）B细胞缺陷由于CAR-T细胞靶向的CD19、CD22等抗原为B细胞特异且广泛表达，CAR-T细胞靶向杀伤B-ALL细胞同时，还会清除表达CD19、CD22等的正常B细胞，从而导致B细胞免疫功能缺陷。建议CAR-T细胞治疗后应定期复查B淋巴细胞数量和免疫球蛋白。每月至少1次静脉注射丙种球蛋白10g，并将IgG维持在4mg/L以上。建议患者CAR-T细胞治疗后连续3个月应用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲唑（如果过敏可选择喷他脒）和阿昔洛韦/伐昔洛韦分别预防肺孢子菌和单纯疱疹病毒/水痘带状疱疹病毒[20]。目前关于CAR-T治疗后如何进行免疫接种尚缺乏足够证据[20,27,35]。欧洲血液与骨髓移植协会（EBMT）和ASTCT联合发布的专家共识建议在患者接受CAR-T细胞治疗后至少6个月再行预防接种。应优先给患者接种灭活流感疫苗、13-价肺炎链球菌疫苗和流感嗜血杆菌疫苗[20]。（五）噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）HLH/MAS是一组由于促炎性细胞因子大量释放、巨噬细胞和淋巴细胞的过度活化、伴随吞噬血细胞现象的综合征。在CAR-T细胞治疗过程中，HLH/MAS常继发于中重度CRS，有研究者报道其发生率小于1%[27]。临床表现为持续性发热、肝脾大、全血细胞减少，以及骨髓、肝、脾、淋巴组织发现噬血现象等。传统HLH/MAS诊断标准不完全适合CAR-T治疗相关的HLH/MAS，国际上部分学者提出CAR-T细胞治疗相关HLH/MAS往往有以下临床表现：铁蛋白水平>10000μg/L、肝功能不全（胆红素、转氨酶升高）、肾功能不全（尿量减少、血肌酐升高）、呼吸功能不全（影像学有肺水肿证据）以及骨髓穿刺/组织器官活检提示组织细胞噬血现象[27]。CAR-T细胞治疗相关HLH/MAS一线治疗方案可按3级CRS处理方案，应用托珠单抗联合糖皮质激素治疗，根据病情，可考虑加用芦可替尼5~10mg每日2次治疗[36]，或行血浆置换，每次3000ml，连续3d[29]。初始治疗48h后无改善者可加用依托泊苷75~100mg/m2，根据临床表现和血清学检查，4~7d后可重复使用。六、复发的预防与治疗r/rB-ALL患者经CAR-T细胞治疗后可取得近90%的CR率，但接近半数患者仍将复发。有多种因素与CAR-T细胞治疗后复发有关：①患者CAR-T治疗前疾病状态：CAR-T治疗前高肿瘤负荷、中枢神经系统白血病累及、髓外疾病、CAR-T治疗后MRD持续阳性或转阳、经CAR-T治疗无效或复发、allo-HSCT治疗后复发、高危细胞遗传学及分子生物学异常（如TP53突变、KMT2A基因重排）。②CAR-T细胞制备质量与治疗过程：CAR-T细胞制备转染效率低、体外增殖能力差、应用异基因CAR-T细胞产品、CAR-T治疗后患者体内CAR-T细胞扩增低下、CAR-T细胞耗竭标志表达升高[37]。目前预防复发有以下策略：①CAR-T治疗后严密监测MRD和B淋巴细胞，如MRD转阳或持续升高，对有靶向药物靶标的患者进行靶向治疗，或进行联合化疗。②CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT，CAR-T细胞治疗后是否需要桥接allo-HSCT目前国际上尚无定论，国内多家医疗机构临床研究表明，CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT可以显著减少CAR-T治疗后复发，提高患者长期生存率。并且研究表明在CAR-T治疗后MRD阴性阶段桥接allo-HSCT更加有助于减少复发，CAR-T细胞治疗不增加allo-HSCT相关并发症[38,39,40]；另有国际专家共识建议对具有上述复发高危因素患者在CAR-T治疗后3~6个月桥接allo-HSCT[37]。③国内多家医疗机构临床研究表明，不同靶点CAR-T细胞序贯治疗，如靶向CD19CAR-T细胞序贯靶向CD22CAR-T细胞治疗显著降低患者复发率，提高患者无病生存率[11,41]。七、CAR-T细胞治疗疗效评估与随访CAR-T治疗后应根据《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021年版）》[17]对患者骨髓、中枢神经系统、髓外疾病进行原发病疗效评估。目前尚无前瞻性研究提供CAR-T治疗后随访方案，建议：CAR-T治疗后前半年每1~2个月、半年后每3~6个月复查骨髓，其中骨髓MRD监测除了通过常规的流式细胞术，可通过更加敏感手段评估，如融合基因或特定基因突变的实时定量PCR、Ig高通量测序等[42]。每月检测1次外周血B细胞（流式细胞术）、免疫球蛋白水平、全血细胞计数、肝肾功能和电解质。参考文献[1]HuangR,LiX,HeY,etal.RecentadvancesinCAR-Tcellengineering[J].JHematolOncol,2020,13(1):86.DOI:10.1186/s13045-020-00910-5.[2]SchultzLM,BaggottC,PrabhuS,etal.DiseaseBurdenImpactsOutcomesinPediatricandYoungAdultB-CellAcuteLymphoblasticLeukemiaafterCommercialTisagenlecleucel:ResultsfromthePediatricRealWorldCARConsortium（PRWCC）[C].Blood,2020,136（Supplement1）:14-15.DOI:10.1182/blood-2020-134472.[3]PackageInsert-KYMRIAH.2020.https://www.fda.gov.[4]MaudeSL,LaetschTW,BuechnerJ,etal.TisagenlecleucelinChildrenandYoungAdultswithB-CellLymphoblasticLeukemia[J].NEnglJMed,2018,378(5):439-448.DOI:10.1056/NEJMoa1709866.[5]DaiH,ZhangW,LiX,etal.Toleranceandefficacyofautologousordonor-derivedTcellsexpressingCD19chimericantigenreceptorsinadultB-ALLwithextramedullaryleukemia[J].Oncoimmunology,2015,4(11):e1027469.DOI:10.1080/2162402X.2015.1027469.[6]HuY,WuZ,LuoY,etal.PotentAnti-leukemiaActivitiesofChimericAntigenReceptor-ModifiedTCellsagainstCD19inChinesePatientswithRelapsed/RefractoryAcuteLymphocyticLeukemia[J].ClinCancerRes,2017,23(13):3297-3306.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-1799.[7]PanJ,YangJF,DengBP,etal.Highefficacyandsafetyoflow-doseCD19-directedCAR-Tcelltherapyin51refractoryorrelapsedBacutelymphoblasticleukemiapatients[J].Leukemia,2017,31(12):2587-2593.DOI:10.1038/leu.2017.145.[8]WeiG,HuY,PuC,etal.CD19targetedCAR-Ttherapyversuschemotherapyinre-inductiontreatmentofrefractory/relapsedacutelymphoblasticleukemia:resultsofacase-controlledstudy[J].AnnHematol,2018,97(5):781-789.DOI: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