卡波西样血管内皮瘤

近期，四川大学华西医院小儿外科吉毅教授团队在儿外科学高质量期刊JournalofPediatricSurgery发表研究型论文“KaposiformHemangioendotheliomaWithBoneDestruction:A16-YearFollow-UpCohortStudyoftheClinicalCharacteristicsandPrognosis”，通过一项随访长达16年的队列研究分析了卡波西血管内皮瘤累及骨质破坏的患者的临床特点和预后。该文第一作者为四川大学华西医院小儿外科博士研究生邱桐、张梓欣以及护师刘捷，通信作者为吉毅教授。卡波西样血管内皮瘤（KaposiformHemangioendothelioma，KHE）是一种罕见的局部具有侵袭性血管肿瘤，首次由Zukerberg在研究中描述定义不同于其他儿童血管肿瘤，通常在婴儿期或幼儿期发病。KHE瘤体可表现为累及皮肤的红紫色硬结或肿块，最常见于四肢和躯干，也可能表现为累及内脏或者腹膜后的肿块。约70%的病例可能并发表现为严重血小板减少及消耗性凝血病的危及生命的卡梅现象（Kasabache-Merrittphenomenon，KMP）。既往研究发现KHE患者可能伴发骨质破坏，常见骨质破坏累及部位包括脊柱、四肢骨等，这种骨质侵犯可能是原发于骨，也有可能是深部瘤体侵犯局部造成骨质破坏。相关研究表明约70%的KHE患者在发现瘤体两年内出现活动量降低，可能肿瘤的累及骨质破坏性生长模式以及肌肉关节周围纤维化的发展可引起功能限制，所有这些都可能影响患者进行日常活动的能力。但是现在关于KHE伴骨质破坏的研究多为病例个案，尚无累及骨质破坏的大样本相关研究，因此本研究报告了一系列较大样本量的KHE患者，并对这类患者进行了亚型分析，旨在探究骨质破坏KHE患者相关临床特点、并发症相关危险因素以及随访结果，以提高未来临床医生对于伴有骨质破坏KHE患者的临床诊治能力。这是一项从2007年1月到2023年1月在中国一家三级医疗机构对KHE患者随访持续进行16年的描述性队列研究。该研究纳入于四川大学华西医院小儿外科就诊的诊断为KHE的患者。纳入标准：（1）病理检查确诊为KHE的患者；（2）当患儿无法耐受或拒绝活检时，患儿通过临床表现、实验室检查结果、影像学特征，并且均由四川大学华西医院小儿外科、整形外科、小儿皮肤科、放射科KHE专家组成的多学科血管异常协作组确诊。排除标准：（1）诊断为其他类型的血管异常，如先天性血管瘤、婴幼儿血管瘤和其他血管畸形；（2）临床过程中失访；（3）因为其他原因退出研究。根据既往研究，KHE可分为浅表型、混合型和深部型3种。慢性淋巴水肿定义为KHE（和/或KMP）发病1年后淋巴水肿持续≥6个月。KMP定义为血小板水平为100109/L，伴有低纤维蛋白原血症和消耗性凝血病。活动范围减少定义为≥10°的伸直障碍，＜120°屈曲障碍，或两者兼有。关节受累定义为瘤体侵入关节腔内，关节形态不规则，伴或不伴虫蚀样改变；关节面受累定义为瘤体侵入关节腔内，且伴有关节面虫蚀样改变。我们将骨质破坏的患者分为累及骨间室内以及骨间室外。将原发灶未侵犯骨皮质、关节软骨、关节囊等结构定义为骨室内；将原发灶突破骨皮质、关节软骨、关节囊等结构定义为骨室外；对于脊柱受累的患者，骨腔内定义为：（1）肿瘤位于椎体或附件；（2）骨内病变侵犯椎管及硬膜外腔；（3）侵犯椎间盘但不穿透骨腔，而骨腔外病变定义为原发病变累及椎旁软组织、硬膜或椎间盘外组织。持久缓解定义为治疗后≥6个月血小板计数恢复正常（≥100109/L）、体征/症状改善和/或KHE缩小≥20%。复发性KHE定义为停用西罗莫司后KMP和相关体征/症状复发或肿瘤增大。本研究共纳入269例KHE患者，其中70例（26.0%）患者的瘤体伴有骨质破坏，199例（74.0%）患者不伴有骨质破坏，两组患者在性别、是否伴发淋巴水肿、是否并发KMP、瘤体最长直径方面未见明显统计学差异。值得注意的是，在瘤体分型方面，两组患者最常见均为混合型（45,64.3%vs119,59.8%），但是深部型的瘤体更可能伴有骨质破坏（OR:6.815;95%CI:3.323-13.977;P＜0.001），而浅表型的瘤体不伴有骨质破坏（P＜0.001）。伴有骨质破坏的患者发病较为隐匿，诊断中位年龄为19.0月（范围：0.3-168.0），远远晚于不伴有骨质破坏的患者（5.0月，范围：0.1-162.0；P＜0.001）。此外，就瘤体部位而言，伴有骨质破坏的KHE常见累及四肢（47例，67.1%），而累及躯干的KHE更可能不伴有骨质破坏（OR:0.442;95%CI:0.197-0.990;P=0.043）。伴有骨质破坏的患者更容易引起活动功能障碍（OR:7.583;95%CI:3.309-17.377;P＜0.001）。在70例伴有骨质破坏的患者中，骨质破坏分布的部位累及最多为股骨14例，其次分别为胫腓骨12例，脊柱10例，锁骨9例，足部骨8例，伴有骨质破坏的患者诸骨在全身分布的区域及数量见下图。对于瘤体累及四肢骨和非四肢骨来说，两组患者在诊断中位年龄、性别、瘤体分型、淋巴水肿和KMP的并发症、瘤体最长直径方面未见明显差异。在关节累及方面，病灶位于四肢骨的患者更可能累及关节（OR:13.320;95%CI:3.963-44.771;P＜0.001）。在累及非四肢骨关节的患者中，5例患者均累及椎间关节；而在38例累及四肢骨关节的患者中，踝关节6例，膝关节12例，髋关节8例，腕关节3例，肘关节1例，肩关节10例（一个病人可能累及多个关节）。对于瘤体累及上肢及下肢骨来说，累及干骺端更有可能发生于下肢骨中（OR:0.301;95%CI:0.094-0.957;P=0.039），而累及骨干的瘤体更有可能发生于上肢骨中（OR:3.282;95%CI:0.999-10.788;P=0.046）。在淋巴水肿和KMP的并发症中，上肢骨及下肢骨发生淋巴水肿和KMP的并发症未见明显差异，但是下肢骨更容易伴发活动功能障碍（OR:0.682;95%CI: 0.513-0.907;P=0.001），在29例累及下肢骨的患者中，29例（100.0%）患者均出现活动功能障碍并伴发跛行。对于累及骨间室内及骨间室外瘤体来说，本研究发现累及骨间室外瘤体更容易发生活动功能障碍（OR:0.109;95%CI:0.021-0.580;P=0.003）以及KMP（P=0.006），但在淋巴水肿中未见统计学差异（P=1.000）。尽管两组间并发症中可见明显统计学差异，但两组患者在既往治疗史、目前治疗方式以及第6、12、24个月随访的部分缓解率中未见明显差异。除此之外，在两组间复发反弹率中，虽然统计学未见明显差异（P=0.343），但是骨间室内瘤体无患者复发反弹，而骨间室外的58例患者中有7例（12.1%）患者发生了瘤体的复发反弹。功能活动受限与瘤体是否累及关节面（P=0.017）以及是否累及干骺端（P=0.038）相关，但是与是否累及骨干（P=0.258）无关。KMP、淋巴水肿的发生、患者6-24个月随访持续反应以及复发率与瘤体是否累及关节面、干骺端、骨干无明显相关性。KHE通常表现为浅表型、混合型及深部型，其通常需要多学科脉管疾病专家综合评估临床病史、影像学、血液学参数和/或组织学特征进行诊断。由于不伴有骨质破坏的病例占大多数，因此在伴有骨质破坏尤其是原发性骨KHE的患者中，容易与其他骨肿瘤疾病难以鉴别从而延迟诊断。在Kuo相关骨KHE研究中发现其队列从症状出现至诊断的中位时间为24.1个月，表现为就诊年龄和诊断年龄的不匹配。在我们的研究结果中同样发现，伴有骨质破坏KHE患者确诊年龄显著超过不伴有骨质破坏KHE患者，而延迟诊断在KHE患者中常导致活动功能障碍、淋巴水肿以及神经受压等相关并发症。因此，我们强调早期识别并转诊伴骨质破坏KHE患者至专业的血管异常中心，进行及时的疾病诊疗从而预防或者减轻远期后遗症。功能活动障碍是骨KHE伴发的最常见的并发症，在我们的研究中约90%的骨KHE患者均出现了活动功能受限，并且发生骨质破坏累及关节面、干骺端、骨腔室外的瘤体更有可能发生活动功能受限。有趣的是，我们研究发现发生在下肢骨的骨质破坏更可能累及干骺端及关节面，这可能也是解释下肢骨KHE较上肢骨KHE更容易发生活动功能受限的原因。根据MusculoskeletalTumorSociety(MSTS)以及Ennecking对于肌肉骨骼肿瘤stagingsystemforsarcomas的分期方式，我们将患者的骨质破坏分为间室内和间室外，本研究发现所有伴发KMP的患者均发生于间室外患者。Podoplanin是一种I型跨膜唾液酸黏蛋白样蛋白，在多种细胞类型中表达。在正常骨骼中，除了淋巴管，Podoplanin表达于新形成和年轻的骨细胞中（骨样骨细胞），并且相关研究表明，Podoplanin在骨细胞树突形成中起功能作用。由于Podoplanin诱导血小板聚集，因此它在细胞迁移以及肿瘤细胞传播中起着至关重要的作用，Wang在骨肉瘤相关研究中已经证明高PDPN蛋白表达与骨肉瘤患者的Enneking分期和肺转移显著相关。而Podoplanin又在KHE瘤体内的内皮细胞中广泛表达，Podoplanin与CLEC-2结合可通过Src家族激酶传递血小板活化信号引起血小板持续聚集，伴发KMP。同时在KHE患者中，KMP的存在代表肿瘤侵袭性强，也可以解释研究中KMP与间室外骨质破坏患者显著相关的原因。KHE的主要病理特征可能是VEGF-C/VEGFR3和Ang-2/Tie-2信号介导的下游PI3K/Akt/mTOR通路激活导致异常的血管生成和淋巴管生成KHE。目前许多研究已经证实mTOR抑制剂西罗莫司对KHE的疗效极佳，因此，西罗莫司是我们的KHE患者的一线药物治疗，同时加用皮质类固醇治疗伴有KMP的KHE患者。西罗莫司治疗KHE的过程同时具有持续的成功和持续的挑战，而在我们长期随访研究过程中，我们可以发现西罗莫司对于累及骨间室内及骨间室外、关节面及非关节面、干骺端及非干骺端、骨干及非骨干的亚组分析中，组间未见明显药物持续反应的明显差异，但值得注意的是，骨间室内的KHE患者瘤体复发的可能较小，而位于骨间室外的骨KHE患者在瘤体消退稳定后仍应当给予持续关注及定期的随访，以对瘤体可能的复发进行及时的诊治而最大限度上减少长期后遗症。 基于KHE伴发骨质破坏患者的罕见性以及显著异质性，我们应当及时转诊至或者建立完善的脉管异常多学科团队，规律、严谨、有效、及时地对患者进行随访和诊疗，以帮助这类高风险患者降低远期并发症并提高患者生活质量。

近日，由四川大学华西医院罕见病诊疗与研究中心/小儿外科吉毅教授团队牵头撰写并制订的卡波西样血管内皮瘤专家共识意见—《卡波西样血管内皮瘤诊疗中国专家共识（2023）》《（以下简称“共识”）顺利在《中华小儿外科杂志》2024年第45卷第1期出版。卡波西样血管内皮瘤（kaposiformhemangioendothelioma,KHE）是一类主要发生于儿童的交界性血管肿瘤，42%~71%的KHE会出现卡-梅现象，表现为严重的血小板减少合并消耗性凝血功能异常和溶血性贫血。卡-梅现象发生后，KHE患者的病死率可高达12%~24%。近期多项高质量证据的出现，包括团队牵头完成的关于KHE治疗的多中心前瞻随机对照研究（作为封面焦点文章发表在血液学领域权威杂志Blood），对于KHE的治疗提出了新的见解，因此KHE的诊疗也需及时更新修改。本共识由四川大学华西医院吉毅教授团队牵头与执笔，联合上海交通大学医学院附属第九人民医院郑家伟教授团队和复旦大学附属儿科医院李凯教授团队，以及首都医科大学附属北京儿童医院、上海交通大学附属上海儿童医学中心、重庆医科大学附属儿童医院、四川大学华西口腔医院、四川大学华西第二医院等31家权威医院的48位专家组建了卡波西样血管内皮瘤诊疗专家共识小组。本共识前期组织了多次共识小组的线上线下讨论，并收集了48位国内专家的意见，形成了共识初稿。从KHE的诊断、鉴别诊断、治疗、预后等多个维度进行了系统性的讨论及梳理，最终形成终稿。而后，经过三轮专家讨论及审阅，历时1年余后正式发表。本共识结合近年来国内外最新研究进展，对KHE的诊断、鉴别诊断、治疗及预后等方面进行了规范，这将给临床工作提供重要参考，促进KHE的诊治，使医患双方获益。

亲爱的家长，您好！首先感谢您的信任，让我们一起携手抵抗卡波西样血管内皮瘤这类脉管疾病。在此期间，您的孩子需要服用一定剂量的西罗莫司来控制疾病的进展。通过近10年来对西罗莫司药物的研究，作为全国最早应用和开展西罗莫司治疗卡波西样血管内皮瘤的单位，也作为最早最深入开展相关基础研究的单位，我们的成果获得了上海市医学科技奖三等奖，使大量的卡波西样血管内皮瘤患儿受益。西罗莫司尽管是一种免疫抑制剂，但在合理用药的严格把控下，它基本不会造成对您的孩子的免疫功能的损伤，这也提醒我们，不应该因为服用这个药物而放弃按时按序疫苗接种，因为疫苗接种可以保护我们的孩子免受很多传染性疾病的伤害。前期的一些研究，我们已经证实了按时按序接种疫苗的安全性，是因为尚未发现服用西罗莫司的孩子在补种疫苗以后出现严重的疫苗相关并发症或疾病。但是，疫苗接种的安全性并不代表接种的有效性，所以，在给您孩子接种疫苗的同时，我们需要对疫苗的有效性进行评估，并做出相应的补救措施。为了保证按时按序接种疫苗的有效性，我们设计了对您的孩子疫苗接种以后抗体产生情况的随访计划和补救计划，希望能够在我们专业的指导下，为您孩子的健康保驾护航。再次感谢您的信任！                                                              复旦大学附属儿科医院肿瘤外科

小女孩佳佳（化名）刚出生时肚子有一片红色印记，老一辈人说这是胎记，所以佳佳妈妈也没在意。佳佳三个月大的时候，有一次妈妈给她洗澡时候突然摸到孩子肚子右侧有点硬，心里不仅咯噔了一下：“不会是肿瘤吧。”越想越害怕的佳佳妈妈赶紧带着孩子去了附近医院做检查，彩超结果提示佳佳右侧腹腔有巨大占位，高度怀疑是肿瘤。听到这个结果，虽然早有预感，但佳佳妈妈还是觉得难以接受，面对肿瘤，一种难言的恐惧感在佳佳妈妈的心头蔓延。在医生的建议下，佳佳妈妈准备带孩子前往上级医院做进一步的检查，可是还没等着去医院，意外却发生了。佳佳的眼球结膜突然出血，病情急转直下，120救护者紧急把孩子送至急诊科。入院后经过常规检查发现，佳佳血小板只有10（正常值100-300）109L，凝血酶原时间大于100（正常值4-12）s，情况不容乐观。结合磁共振等影像学检查，综合考虑佳佳得的可能是卡波西血管内皮细胞瘤，需要行介入治疗。由于孩子目前病情危重，当务之急就是先进行内科治疗，等生命体征平稳之后再去安排介入手术。什么是卡波西血管内皮瘤，是血管瘤吗？卡波西血管内皮瘤（KHE）属于交界性血管肿瘤，无远处转移，但具有局部侵袭性，可累及体表多个部位或深部脏器，不是普通的婴幼儿血管瘤。新生儿中发病率约0.7/1000万，在血管肿瘤中约占2%。绝大多数KHE病例在1岁之内发病（90%），其中1月龄内发病占60%。临床表现体表KHE病灶通常表现为皮肤或皮下坚韧肿物，外观呈紫红色结节或斑块，色泽常深浅不一，边缘因淤斑或毛细血管扩张而界限不清。自然病程中，婴儿期发病的KHE常有快速增长期，之后虽有不同程度的缓慢缩小，但不能完全消退。残留病灶性状不一，常呈葡萄酒色斑样改变，皮肤表面散布丘疹及毛细血管扩张，伴有肿胀和纤维化的质地改变。 什么是卡-梅现象KHE可引起卡梅现象（Kasabach-Merrittphenomenon，KMP），这是在脉管性疾病基础上伴发血小板减少、微血管溶血性贫血和消耗性凝血功能障碍的一类临床表现，其病程凶险，患者往往因凝血功能紊乱、败血症以及重要器官的损害而预后不佳。胸腹腔、纵膈、腹膜后的KHE病灶常累及重要脏器，血流量较高而极易引发KMP，且发病隐匿，病程凶险，常因呼吸窘迫、腹部膨隆、肌张力减退或便血而就诊。此外，累及肌肉的KHE病灶同样因为血流丰富而比单纯的皮肤、骨骼病灶更易引发KMP。KMP是KHE和丛状血管瘤（TA）特有的重症临床表现。KMP的自然病程始于KHE/TA病灶对血小板的捕获，外周血中血小板减少，病灶微血管内血小板聚集形成血栓，致使红细胞流经狭窄管腔时被压碎、割裂发生血管内溶血。活化的血小板释放促血管新生介质，且纤溶系统的相应亢进可造成瘤内出血，病灶因此快速增大并引起新一轮的凝血物质消耗，最终诱发DIC，重症患儿常因颅内、消化道出血或重要脏器功能衰竭而死亡。治疗费尽力气，准确识别卡—梅综合征患儿的最终目的就是：尽最大的努力，给孩子一个能够正常生活的身体。卡—梅综合征患儿的治疗包括内科治疗阶段和介入手术治疗阶段。之所以需要两个阶段是因为，患儿就诊时，一般血小板已经降至较低水平，多数已经出现了出血倾向，不具备立即进行介入手术的条件。对于血小板显著下降的患儿，可以应用大剂量的糖皮质激素进行冲击治疗，对激素敏感的患儿在使用激素治疗第二天就能够检测到血小板计数的上升。不敏感的患儿可以适当加大剂量或者改为给予直接输注血小板。血液低凝的患儿也要给予对症支持治疗。当凝血时间、活化部分凝血活酶时间等超过参考值者，可以输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀以补充凝血因子。当血小板上升至10010^9/L以上，凝血时间纠正到正常范围后，应立即进行介入手术。因为不进行手术治疗，一旦停止以上的对症支持治疗，大部分的患儿会出现病情加重的情况。介入手术治疗，能减少瘤体容积甚至完全消除瘤体，达到根治的效果。医生提醒发生在浅表部位的卡—梅综合征患儿很好诊断，但是病灶发生在内脏的患儿诊断并不容易，出现无法解释的凝血障碍的患儿要想到这种可能。即使卡—梅综合征患儿的病死率很高，但是通过及时的治疗，还是有痊愈的可能的，各位家长朋友，要心怀希望。