口腔粘膜病

近日，北京大学口腔医院口腔颌面外科郭传瑸教授和郭玉兴副教授课题组，在InternationalJournalofOralScience发表题为OraladministrationofBifidobacteriumbreve improvesanti-angiogenicdrugs-derivedoralmucosalwoundhealingimpairmentviaupregulationofIL-10的研究论文。该研究对抗血管生成药物引起口腔黏膜愈合障碍的机制进行探索，发现口腔黏膜干细胞（Oralmucosalstemcells，OMSCs）的衰老过程在其中发挥重要作用，并首次提出应用益生菌短双歧杆菌（Bifidobacteriumbreve）改善口腔黏膜愈合障碍。舒尼替尼引起OMSCs衰老，导致口腔黏膜愈合障碍，短双歧杆菌可通过肠道树突状细胞分泌的IL-10减轻口腔黏膜炎症，促进伤口愈合抗血管生成药物的主要作用是抑制肿瘤新生血管生成，目前被广泛应用于中晚期恶性肿瘤的治疗。长期应用抗血管生成药物会引起伤口愈合障碍，但具体机制尚不清楚。这一问题在伴发药物相关性颌骨坏死（Medicationrelatedosteonecrosisofthejaw，MRONJ）的癌症患者中尤为凸显。本研究通过构建小鼠硬腭黏膜缺损模型，发现舒尼替尼可以引起小鼠口腔黏膜伤口愈合障碍，炎症因子水平明显升高。体外细胞实验表明，舒尼替尼可以诱导OMSCs衰老，抑制其增殖、迁移和分化功能，并使其处于高度炎症状态。而课题组首次发现口服短双歧杆菌改善口腔黏膜愈合障碍的机制为：则可以短双歧杆菌促进肠道树突状细胞分泌IL-10的分泌，逆转OMSCs的衰老表型，改善口腔黏膜愈合障碍。课题组博士后李庆祥为本论文的第一作者。口腔颌面外科郭传瑸教授、郭玉兴副教授为本论文的共同通讯作者。该工作获得了国家自然科学基金和中国博士后科学基金的资助。 文献链接：https://doi.org/10.1038/s41368-023-00263-y作者简介：郭传瑸，北京大学口腔医学院口腔颌面外科主任医师、教授、博士生导师。现为中华口腔医学会会长，国家口腔医学质控中心主任，中国医院协会口腔医院分会主任委员，北京市医学会口腔医学分会主任委员，中国卫生信息与健康医疗大数据学会口腔医学专业委员会主任委员，全国医学专业学位研究生教育指导委员会口腔医学分会第一召集人，教育部高等学校口腔医学专业教学指导委员会副主任委员等，为国家卫健委有突出贡献的中青年专家，获各种科技奖励10余次。郭传瑸教授多年从事口腔颌面肿瘤诊治及口腔癌转移机制研究，数字外科技术在颅底区肿瘤诊治的应用及颅颌面手术机器人的研发。主持完成国家级课题6项，省部级5项。近十年主持科技部863和北京市科委资助的颅颌面机器人研发项目，研发出两个辅助手术机器人样机。迄今共发表论文213篇，其中86篇被SCI收录；发明专利3项，实用新型1项；获各种科技奖励10余次。郭玉兴，北京大学口腔医学院口腔颌面外科副主任医师、副教授、副研究员，博士生导师。北京大学口腔医院-保定市第二医院口腔专科医联体项目负责人，保定市第二医院口腔院区学术院长。中国抗癌协会头颈肿瘤专委会委员、中国抗癌协会国际医疗交流专委会委员、中国医促会颅底外科分会委员、中华口腔医学会口腔颌面-头颈肿瘤专委会委员。郭玉兴副教授多年从事口腔颌面肿瘤、颌面组织缺损修复和药物相关性颌骨骨坏死的临床与基础研究。曾获中华口腔医学会“邱蔚六”口腔颌面外科希望奖（2018）、高等学校科学研究科学技术进步二等奖（2019，3/10），第三届中国健康长寿创新大赛三等奖。先后主持国家自然科学基金1项、科技部子课题1项，省部级课题2项、校院级6项，第一作者或通讯作者发表论文40余篇，SCI收录21篇（总IF>60）。参编学术专著2部，翻译2部，专家共识3项。

长期咀嚼槟榔，是指每天咀嚼槟榔在5片以上，持续时候1年以上者。长期咀嚼槟榔可引起以下几种常见的口腔粘膜病。1.口腔粘膜下纤维性变当咀嚼槟榔一段时间后，口腔粘膜会出现软腭及双颊粘膜片状粘膜苍白，我们称之为早期口腔粘膜下纤维性变（图1）。如果患者此时没有引起重视，继续咀嚼槟榔一段时间，患者的软腭会变短，双颊粘膜变硬，出现纵形的纤维条索（图2）。扪及双颊部时，粘膜变硬，张口度变小（图3）。如患者继续嚼槟榔，患者的口腔粘膜下纤维化会继续加重，张口度继续变小甚至完全不能张口。2.口腔粘膜白斑长期嚼槟榔的患者口腔中，粘膜上除了有口腔粘膜下纤维性变外，另外一种常见的病变就是口腔粘膜白斑了。这种病变主要由槟榔的粗纤维长期刺激口腔粘膜引起口腔粘膜上皮的增生所致，形成口腔粘膜白斑。这种白斑可发生于口腔粘膜的任何部位，如舌部（图4），双颊部（图5）和唇部（图6）。口腔粘膜白斑是一种具有恶性潜在性病变，恶变率为3.75%左右。3.口腔粘膜扁平苔藓口腔粘膜扁平苔藓也可发生于口腔粘膜的任何部位，往往呈对你性发病。糜烂型扁平苔藓症状较重，影响患者的正常进食。据统计，其癌变率为0.9—1.9%之间，尤以糜烂型扁平苔藓恶变率较高。4.口腔粘膜红斑口腔粘膜红斑可发生于口腔粘膜任何部位，红斑的恶变率较高，多数红斑本身就是原位癌（图7）。上述这4种口腔粘膜病变，均被世界卫生组织头颈肿瘤组认定为具有潜在恶性变的口腔粘膜病，据统计有不同的癌变率。当咀嚼槟榔的人群中，如果发现口腔中有上述病变存在，建议戒除槟榔、香酒的同时、早期去医院就诊进行医疗干预。

灼口综合征知多少？随着生活节奏的加快，工作压力的加大，人们更容易焦虑、烦躁。随之而来的就是口腔黏膜的一种叫灼口综合征的黏膜病发病率也越来越高，但患者或家人经常不知道到什么医院、什么科就诊。什么叫灼口综

唇疾病是口腔黏膜病科常见疾病，包括慢性唇炎、过敏性口炎、盘状红斑狼疮及放化疗性口炎等。唇部湿敷作为常用治疗方法，具有见效快，不良反应少等优点，因此掌握湿敷正确方法对于治疗口腔黏膜病具有重要意义。现将该方法简介如下： 1.剪取与唇部病损部位稍大的消毒棉片或无菌纱布4-6层（请注意一定为无菌制品）； 2.用一次性口杯倒取适量湿敷药液（如复方氯己定含漱液、复方硼砂漱液、碳酸氢钠注射液等，请注意部分药液使用前需要稀释，需按照比例使用冷开水或者纯净水稀释），将消毒棉片/纱布浸入其中，拿出时稍挤干，使无液体滴下； 3.用镊子夹取（或清洁双手）浸透湿敷药液的消毒棉片/纱布覆盖于唇部病损区域，取少量药液滴于唇部的棉片上，使之始终保持湿润状态，持续约10-20分钟； 4.湿敷完成，待唇部痂皮浸泡至浮起，揭去棉片，用消毒棉签轻轻拭去浮起的痂皮或鳞屑（切勿强行揭去未完全脱落的痂皮）； 5.在唇部病损区域均匀涂擦药膏（如曲安奈德口腔软膏、复方克霉唑乳膏、金霉素眼膏、重组牛成纤维细胞生长因子凝胶等）； 6.根据病情轻重程度及医嘱，每日湿敷1-3次。 7.建议购买“医用凡士林”行唇部保湿。

在治疗口腔黏膜病时，我对患者的饮食禁忌是有要求的，具体参看我的文章“口腔黏膜病治疗注意事项”。我的表述比较简洁：饮食清（少荤多素）、淡（不吃刺激性食物）。很多患者朋友仍然不理解，会问很多问题，甚至希望我罗列具体食物。虽然大道至简，但需要详细了解“大道”背后的故事，才能真正理解“至简”之意。因此，我想，应该找机会抽空再具体详细谈一下才好。在此之前，先推荐大家2本非常好的书，我读了之后受益匪浅，相信您一定也会。它可以救别人的命，一定也可以救我们的命；它可以治愈他人，也一定可以治愈我们。

三、口腔黏膜炎使用EGFR靶向药，口腔黏膜炎的发生率较高，会影响患者进食，带来较大痛苦，口腔黏膜的严重程度可分为以下级别：1级：几乎无症状或症状较轻2级：疼痛可耐受，不影响进食3级：严重疼痛，影响进食处理策略 1级：可以不用治疗或者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次；2级：可以每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次，每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50mg，一般靶向药无需减量。3级：应该停药2-4周，每日2-3次氟倍他索软膏。每日口服红霉素250-350mg或米诺环素50mg。降至2级可继续用药，如无改善，则停药或者换药。

牙齿松动是很常见的，包括病理性牙齿松动，比如：蛀牙，牙周炎引起的牙齿松动；也包括物理性损伤牙齿松动，比如：撞击松动。无论哪一种情况，都应该给予足够的重视，及时补救救治。一、切记及时就医。牙齿受损第一时间应该是去看牙医，不要心存侥幸，自己随便应付了事（很多人，包括以前的我都是这样，结果，我才29已经损失了一颗大板牙），一则：我们不是专业的，无法判断牙齿真实受损情况，病急乱投医，容易造成二次，或者永久损伤；二则：看专业医生可以及时正确处理，也可以放心。二、就医前先消炎。家里应该常备普通消炎药，以中药消炎药为好，虽然药效要慢，胜在温和，持久！当牙齿松动时，牙根部牙龈都很快就会产生不同程度炎症，为了避免在就医前恶化，消炎工作应该坐在前面。三、及时固定避免再受伤。牙齿松动，一定要去专业牙科进行处理，及时固定，避免因磕碰或者进食引起牙齿晃动，既不利于牙齿的恢复生长，人也痛苦不是？所以，一般情况下，医生都会在处理完毕马上进行固定，这是必不可少的。四、口腔清洁要坚持。牙齿松动容易引起炎症发生，而口腔富含各类细菌，为了避免有害细菌的入侵，除了消炎工作不能放松，还要及时清理口腔，保持口腔干净卫生，毕竟进食后人的口腔总是会有很多残留物，不及时清理容易滋生细菌。五、避免吃刺激性食物。其一，牙齿松动，建议以吃流食为主，避免牙齿受到磕碰，其二，避免吃刺激性食物，比如，酸，辣，等刺激性食物，这些食物会强烈刺激牙龈，不利于牙齿恢复。 六、多补充维生素C。维生素C具有很好的抗氧化效果，能够很好地保护牙齿，加快牙齿恢复，但是也要注意，不能吃一些凉性的或大热的水果，这些类型的水果都会刺激牙龈，所以，即使要补充维生素C，也不能乱吃水果。橙子，是较好的选择，榨汁喝，效果显著。

急性口腔黏膜炎指患者在进行放疗、化疗、靶向、免疫等抗肿瘤治疗时出现的口腔黏膜炎（oralmucositis，OM）。一、分类化疗相关性口腔黏膜炎，又称化疗诱发性口腔黏膜炎（CTOM），是化疗时最常见的口腔并发症，通常于化疗开始后4~7天内发生，10~14天时达到高峰。放疗相关性口腔黏膜炎（RTOM），则是指放射治疗所导致的口腔黏膜的炎症或溃疡性病变。放、化疗引起的OM，主要表现为口腔黏膜充血、红斑、水肿、糜烂以及不同程度的溃疡等，患者往往表现为局部疼痛、进食困难、口干以及味觉障碍等。 分子靶向药物和免疫治疗所引起的OM有所不同，病变常较弥散、范围较大且界限不清，覆盖有由纤维蛋白、改变的白细胞和上皮碎片组成的假膜，且往往合并真菌感染，严重地影响着患者的生活质量，可能导致药物剂量调整或者治疗中止。 在分子靶向药物中，表皮生长因子受体⁃酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在临床上广泛应用，其引起的OM，常在用药开始第13~19天出现，表现为口腔黏膜出现红斑、水肿和糜烂，进而形成点状或者片状溃疡，可波及上下唇、双颊、舌头以及口底黏膜；黏膜溃疡表面覆以伪膜、渗血，引起疼痛、吞咽困难和味觉异常等。 目前认为，第二代EGFR-TKI阿法替尼OM的发生率比第一代和第三代EGFR-TKI要高。二、风险分级三、口腔日常护理四、其他预防措施五、诊断分级六、非药物治疗（1）一旦发生口腔损伤，应教育和支持患者持续进行口腔护理；≥3级OM患者应加强对口腔的监测。（2）每天进餐后，即刻进行口腔清洁，使用小头、软毛的牙刷，刺激性小的牙膏；≥3级OM患者，还需要护理人员协助进行被动口腔清洁，完成口腔基础护理，2~3次/日。 （3）增加盐水漱口次数，以保持口腔表面清洁和湿润。 （4）应评估饮食要求，进食少渣、滑润的食物，避免食用不合适的食物（酸、烫、辛辣食物），应忌烟酒，以防止和减少对口腔黏膜的刺激。 （5）应监测吞咽问题、营养不良和体重减轻，并为患者提供支持和建议。应评估食物粘稠度，对食物强化和摄入方法进行调整，并且注意患者教育和提供指导。可以考虑使用膳食补充剂型饮料，经皮内镜下胃造口喂养，放射指导下的胃造口术或鼻胃管喂养。对于≥3级OM患者，应请临床营养师协助制定个性化膳食，摄入流食或半流食，防止呛咳，必要时实施肠外营养治疗。 （6）应评估液体摄入，持续监测缓解疼痛的给药途径。≥3级OM患者，需加强监测，并且动态评估疼痛管理的效果以及任何潜在的副作用，包括患者的恐惧和担忧。（7）使用低能量激光治疗照射口腔溃疡处，5天/周，以加速溃疡愈合。（8）对于≥3级OM患者，可与主诊医师进行沟通，考虑停用或降低化疗和分子靶向药物的剂量强度或密度。七、药物治疗1、黏膜保护剂：目前临床使用的黏膜保护剂，主要有口腔凝胶、口腔溃疡防护剂、自由基清除剂、必需氨基酸及过饱和钙磷酸盐等。 口腔凝胶（益普舒），为进口的即用型、便携式制剂，是一种基于脂质类的不含防腐剂的液体，喷涂接触到口腔黏膜时能够自动聚集排列，5分钟内即迅速地形成一层保护膜，覆盖口腔溃疡面，起到明显的止痛作用，且可通过减少溃疡面的刺激，改善进食，促进创面愈合。  一项RCT表明口腔溃疡防护剂（利膜平）防治RTOM，能够有效抑制鼻咽癌放化疗所致口腔黏膜损伤的进展，缩短口腔黏膜愈合时间以及缓解疼痛（Ｐ＜0.05）。另一项Meta分析纳入30项用氨磷汀处理口腔黏膜炎的研究，其中有16项研究数据显示氨磷汀可以减轻OM的严重程度，还有10项研究未能显示相应的获益，另外4项研究未得出明确结论。 2、镇痛剂 :ＯＭ患者的溃疡疼痛，往往影响其进食和营养，可在进食前使用2％的利多卡因、0.5％～1％普鲁卡因溶液、利多卡因凝胶或苯佐卡因糊剂，喷涂于溃疡处。 益普舒等黏膜保护剂也可用于缓解口腔疼痛。对口腔疼痛对于≥3级ＯＭ患者，可以结合患者具体情况，考虑使用全身止痛药和抗焦虑药，比如吗啡、芬太尼以及多虑平等。使用全身镇痛剂时，应考虑采取最佳给药途径及其剂量，如皮下/静脉镇痛（阿片类药物）或透皮贴剂。3、糖皮质激素 :局部使用糖皮质激素类药物，可以减轻黏膜水肿，抑制炎症反应，缓解患者的症状，但是不宜长期使用，因有增加口腔真菌感染的风险。含有地塞米松的凝胶可用于口疮病变；使用0.1％曲安奈德口内膏涂布于溃疡处，3次/日，可促进愈合。 4、抗感染治疗:观察口腔是否发生多重（细菌、真菌以及病毒）感染；如有需要，应给予局部或全身抗感染治疗。 抗真菌漱口水，可用于念珠菌感染。 防治细菌感染，可局部使用抗生素类漱口液，如新唑漱口液、制霉菌素片联合碳酸氢钠溶液等。一项RCT观察了78例中晚期结肠癌化疗后口腔溃疡患者，治疗组给予配制的混合漱口液（生理盐水500ｍl、利多卡因200mg、庆大霉素16万Ｕ和地塞米松10mg），而对照组给予口泰漱口液含漱治疗。结果观察到治疗组的口腔溃疡分级低、疼痛轻和口腔菌落数少，且治愈时间短于对照组。 另一项RCT表明采用氟康唑漱口液治疗肿瘤化疗所致口腔溃疡疗效明显。 另一项RCT应用曲安奈德口腔乳膏治疗化疗后口腔溃疡，对照组使用生理盐水、利多卡因及庆大霉素混合液含漱，结果显示曲安奈德乳膏的治疗疗效显著。 5、唾液替代品 如果有口腔黏膜干燥、不适，可以使用人工唾液或者口腔湿润凝胶。 6、口腔护理液 多项国际指南积极推荐采用苄达明口腔漱液 ，用于减轻喉咙或口腔炎症相关的疼痛。 苄达明口腔漱液能迅速和暂时地舒缓口腔或咽喉疼痛。通常成人剂量不低于15ｍl（1汤匙），每天含漱3～4次；液体应与炎症区接触至少30秒，然后吐出。对于RTOM，应在进行放疗前一天开始使用，并在整个治疗期间及治疗后继续使用，直至ＯＭ痊愈或明显改善。 谢宁等报道，纳入因接受放疗导致RTOM的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，分别给予双氯芬酸含漱液或复方硼酸含漱液治疗，结果表明双氯芬酸含漱液能有效地缓解和消除放射性口腔黏膜炎引起的疼痛，疗效维持长于复方硼酸含漱液（P＜0.05）。 对于甲氨蝶呤所导致的ＯＭ，临床上可以采用四氢叶酸钙配制含漱液漱口。 7、细胞因子 已有临床报道某些细胞因子可用于治疗OM，如粒细胞⁃巨噬细胞刺激因子、重组人表皮生长因子和白介素⁃11等。 有研究将ＧＭ⁃CSF用于治疗OM，但也有研究认为GM-CSF治疗RTOM与常规漱口水无异。鉴于有关研究的不一致性，在本专家共识中，不推荐ＧＭ⁃CSF用于治疗ＯＭ。吴红革等报道一项RCT研究，纳入的头颈部肿瘤放射治疗患者分别接受金因肽口腔喷雾或安慰剂治疗，结果显示金因肽可以显著降低急性RTOM的发生率及反应级别。 2018年，一项临床研究纳入在放疗期间均接受白介素⁃11治疗的RTOM患者，结果显示与治疗前相比，白介素⁃11治疗后口腔黏膜损伤及疼痛状况明显好转（P＜0.05）。 8、中药制剂已有多项研究显示现代中药复方制剂，包括双花百合片、口炎清颗粒和康复新液等，均在一定程度上降低OM的严重程度和缓解疼痛。 9、天然药物蜂蜜可用作OM的辅助治疗，可以缓解相关疼痛。在放、化疗前和／或后，可以使用纯天然花蜜，直接涂抹于口腔或者将其稀释后漱口，每天3次，至少干预7天。