快乐木偶综合症

重庆医科大学附属第一医院产科——何丽、李荣一样的周三下午，一样的遗传咨询门诊，一对夫妇走进诊室，礼貌的关上门，女方问道：医生我第一个小孩是天使综合征，现在9岁了，我现在准备生二胎可 以在孕期查出来吗？我详细的询问了她第一个小孩的基因诊断情况，现在状况。这对夫妇对天使综合征已经有较深入了解：天使综合征是最常见的染色体微缺失综合征之一，大多数是因15号染色体微缺失所致，染色体微缺失综合征有些共同的特点那就是：智力障碍，语言、体格发育落后等，因为其染色体缺失片段很小，常用的染色体核型分析是检测不出来的，孕期B超也不一定能有阳性发现。而其又缺乏有效治疗方法，所以产前诊断尤其重要。常见的微缺失综合征包括：Angelman（天使）综合征、Cri du chat综合征、DiGeorge综合征、Langer-Giedion综合征、Miller-Dieker综合征、Prader-Willi综合征、Smith-Magenis综合征、Williams-Beuren综合征以及Wolf-Hirschhorn综合征。对于这些复杂且拗口的综合征孕妈们也许听都没有听说过，那是多么遥远的事情，我的小孩不可能患上这些病。真的是这样吗？唐氏综合征（21三体）您听说过吧！现况是：去年我院诊断染色体异常胎儿210多个，其中唐氏综合征110多个，这仅仅是抽羊水染色体确诊了的胎儿数，还不包括那些超声发现明显畸形高度怀疑染色体异常而家属直接放弃的这部分胎儿，据国际权威机构评估，上诉9种微缺失综合征的总体发病率大约是唐氏综合征的50%，作为重庆最大产前诊断中心。按去年孕妇数量及发病率估计每年约有微缺失综合征胎儿50多个。换话句话说也就是每年260多个、每周都有几个染色体异常包括微缺失综合征的胎儿在我院得到诊断。这遥远吗？这并不遥远。孕妈们可能又要反问我：我家里祖祖辈辈都很健康，基因都很优秀不可能患上这些病。那您又错了，与本文开篇的那对夫妻一样，绝大多数唐氏综合征/微缺失综合征的父母都是正常的、都很优秀。是因为精子或者卵子在发育过程中，细胞分裂、染色体分离/交换出错造成的，不是父母遗传的。其在人群中有稳定发病率，不因为你是博士、科学家就不发病。值得庆幸的是，在今天的重医附一院产前诊断中心，这些常见的微缺失综合征是能在孕期得到诊断的，是因为我们逐渐引进了一些新技术，例如：BACs-on-Beads技术，简称BoBs检查。它是产前诊断的一种新技术，在2014年底获得国家CFDA注册证，同时也有欧盟CE注册证，是目前唯一有注册证且能够在检测常见染色体非整倍体同时检测9种微缺失综合征的试剂盒。我院在重庆第一家，全国第一批开展此技术。其改进了近30年的产前诊断技术。当然，与人一样任何技术都不可能是完美无缺的，BoBs技术不能检测染色体结构异常，如染色体平衡易位，倒位及检测范围之外的微缺失等。如有特殊情况我们会根据病情建议全基因组SNP芯片、一代测序检测、二代测序外显子检测等检测手段，具体请遵医嘱。遗憾的是9年我们确实没有能力帮到开篇那对父母。真心希望悲剧不要重演，愿宝妈们及宝宝们都健健康康！我们来为您的健康护航！

不说话只会笑的“快乐天使”杨志仙 北京大学第一医院儿科神经快乐天使，多么美好的一个词，让人瞬间想起孩子们天真无邪的笑容。可是若在后面加上“综合征”三个字，便成了一种令人心碎的遗传罕见病。患病孩子拥有天使般的笑容美剧《Monday Morning》中，有这样一个故事：一个刚满月的婴儿特别爱笑，不管有没有人逗他，都咯咯笑个不停，周围人喜爱有加，孩子妈妈也很骄傲。所以当主人公，神经科医生告诉她，孩子的笑可能不正常时，孩子妈妈非常生气，感觉受到了侮辱。在医生坚持下，孩子还是做了相关检查，结果证实，孩子患上了一种叫做Angleman综合征的疾病。好莱坞男星科林·法瑞尔也曾向媒体披露，他5岁的儿子詹姆斯因基因缺陷，患有一种罕见的疾病——“快乐木偶综合征”，在语言表达和行动能力上存在障碍。法瑞尔说：“脸上常堆满笑容的詹姆斯是一个勇敢而快乐的孩子，我很有幸能在这一生中拥有他。”罕见但不少见的遗传病Angleman综合征（Angelman Syndrome，简称AS），又称为“快乐天使综合症”，是不是很童话的名字？其实它是一种疾病。这是一种较罕见的病，目前无有效的治疗办法。得了这种病的孩子，会双手举高，挥舞，脚下不稳，就像被人牵线的木偶；经常发笑，很快乐的样子，所以人们又把这种疾病命名为“快乐木偶综合症”。AS是1965年由英国科学家Angelman首先发现的，所以该病后来以他的名字命名，巧合的是，这个名字的含义居然和该病的症状表现非常吻合。Angleman综合征是一种遗传性异常所致的智力障碍性疾病，多为母源染色体的大片段缺失造成，通过遗传学方法可确诊85%～90%的病例。但患儿母亲及父亲本人的染色体并不存在异常，因此遗传病并不等于家族性，即遗传病并不一定家族中必须有人也患相同的病。1995年Williams等制定了AS的临床诊断标准，经过10年后，2006年Williams等对AS诊断标准进行了修订，文章用3个表格对AS相关特征进行了总结，分别为发育史及实验室检查、临床特征及遗传学异常的列表。AS发育史及实验室结果包括：⑴围生期及出生史正常，头围正常，无明显出生缺陷，新生儿和婴儿期可能存在喂养困难；⑵6～12月龄出现明显发育延迟，肢体运动不稳和（或）笑明显增多；⑶发育延迟但有进步（没有技能的丧失）；⑷代谢、血及生化检查正常；⑸MRI或CT正常（可有轻度皮质萎缩或髓鞘发育不良）。AS临床特征包括⑴均出现（100%）：严重的发育延迟，运动或平衡障碍（共济失调步态、肢体震颤），语言障碍，特殊的行为（频繁大笑或微笑、表情愉悦、拍手、多动及注意力缺陷）；⑵经常出现（超过80%）：2岁时出现获得性小头，3岁前出现癫痫发作、癫痫发作严重程度随年龄下降但可持续到成人，2岁前出现特征性的异常脑电图，可早于临床症状出现并常与临床癫痫发作无相关性；⑶相关性（20%～80%）：平枕、枕沟、吐舌、吸吮或吞咽障碍、婴儿期喂养困难、凸颚、嘴大及牙稀、流口水、咀嚼及口动、斜视、色素减退、下肢反射活跃、行走时上肢上举弯曲、热敏感、睡眠障碍、喜欢玩水、异常的食物行为、肥胖（较大儿童）、脊柱侧凸、便秘等。脑电图—诊断AS的敏感方法，脑电图医生显神通值得注意的是，由于AS为相对少见的疾病，临床症状多样，大多数临床医生即使是专科医生常对其认识不足，常会造成漏诊，而仅诊断为智力运动发育落后或伴癫痫。AS具有较为特征性的脑电图改变，这种异常多能在临床症状明显前提示本病。AS特征性脑电图包括：⑴前头部为著的δ图形；⑵广泛性或后头部为著θ图形；⑶后头部棘慢波图形。AS上述3种脑电图异常多在2岁之前出现，＜4岁3种异常图形比较常见，儿童至青春期主要表现为后头部为著θ活动混合棘波，成人常见脑电图背景慢化、部分有局灶或多灶性棘波。有经验的脑电图医生，仅凭脑电图，就可以提示AS的可能。当然，对于不熟悉本病的脑电图医生而言，可能会指出脑电图上这样或那样的异常，但总结不出具有疾病提示意义的结果。笔者本人既是脑电图医生又是临床医生，当作为脑电图医生的角色工作时，每遇到类似于AS的脑电图，特别是再结合视频看到孩子的特殊面容及行为时，会口头提示或“大胆”的在脑电图结论中写出：请临床注意Angelman综合征的可能，以提示开具申请单的临床医生注意本病，避免家长四处求医，做各种不必要的检查，而错失正确诊断的机会。治疗有难度，产前诊断对再次生育意义重大目前AS针对病因尚无有效的治疗。本病属于染色体病和非进展性脑病，因此一定程度的康复训练有助于改善运动、语言等功能。AS的癫痫发作主要见于儿童时期，但亦可持续至成人或在成年期复发，应在医生指导下服用抗癫痫药物，控制癫痫发作。同时值得注意的是，AS患儿的震颤、过度运动等行为临床上有时易误诊为癫痫发作，从而造成过度治疗。由于母亲下次生育的再发风险比群体发病率高，同时通过绒毛取样、羊膜腔穿刺、脐血管穿刺采集胎儿材料可以进行产前诊断。从优生优育的角度来看，尽早诊断对于避免再次生育同病患儿和患者本人今后的生育具有指导作用。经过产前诊断和筛查，可有效降低缺陷患儿的出生。