颅内感染

一、血脑屏障的临床意义血脑屏障（BBB）由脑毛细血管内皮细胞（BMECs）、基底膜和胶质细胞轴突构成。其中起主要作用的是BMECs，它的功能形态特征包括：胞浆厚度一致，少“窗”，几乎没有胞饮泡，细胞间紧密连接，具有抗电性，细胞内含有丰富的酶系统及大量线粒体，但缺乏收缩蛋白，从而构筑起BBB的机械性屏障和酶屏障。BBB的临床意义：（1）BBB允许葡萄糖、必须氨基酸、H2O以及CO2等小分子物质自由通过，以适应脑代谢需要。（2）BBB可阻碍分子量大于200的水溶性、解离型物质通过，包括大多数化疗药和生物制剂，对维持脑内环境的稳定起着极其重要的作用。（3）BBB尚存在外排系统，如ATP依赖性的药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白（MRP），可限制脂溶性药物在脑内分布。（4）在颅内炎症状态下BBB通透性增加，某些药物可通过BBB，如抗生素进入CNS治疗颅内感染。（5）甘露醇不能透过完整BBB是临床上使用甘露醇提高血浆渗透压脱脑内水分，降低颅内压的原理。当由于创伤、炎症和缺血缺氧时，BBB遭到破坏，此时甘露醇进入脑间质内，增加了脑细胞外液的渗透压，反而加重脑水肿。（6）BBB通透性具有可调节性，某些药物或制剂可一过性开放BBB，如组胺、甘露醇、缓激肽、Ca2+通道拮抗剂等，在脑肿瘤化疗中具有重要意义。二、能透过血脑屏障的抗生素细菌性脑膜炎是细菌侵入脑膜导致的严重急性感染性疾病，通常是最常见的中枢系统感染。在选用抗生素治疗时，一定要知道抗生素对脑脊液的穿透性。该穿透性和药物的脂溶性、离子化程度、分子量和蛋白结合率有关。以下是对不同种类抗生素对正常和炎性脑脊液透过性的总结以及治疗要点。⒈青霉素类⑴青霉素类大部分对正常脑脊液的透过性差，炎性脑脊液的透过性提高，在治疗中青霉素、氨苄西林可用于治疗脑膜炎奈瑟菌。⑵氨苄西林可治疗单核细胞增多性李斯特菌、流感嗜血杆菌。⑶苯唑西林可治疗甲氧西林敏感的葡萄球菌。⒉头孢菌素/头霉素类头孢菌素同青霉素一样对正常血脑屏障透过性差，三代和四代头孢能透过炎性脑脊液。头孢曲松或头孢噻肟用于治疗肺炎链球菌、产酶流血嗜血杆菌、克雷伯菌、大肠埃希菌引起的细菌性脑膜炎。头孢他啶与氨基糖苷类联合可治疗铜绿假单胞菌引起的中枢感染。TIPS：β内酰胺制剂对CNS的作用依赖于两个主要方面：1.脑膜炎时弥散率会显著增加（比如青霉素，从2%增加到20%）；2.某些β内酰胺制剂的耐受性很好，可以给予非常高的剂量（比如头孢噻肟，FDA批准治疗普通感染的剂量是2g/day，但是最大量可达24g/day）。但必须认识到存在重要的例外情况：2.β-内酰胺酶抑制剂（卡拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦）不适宜治疗CNS感染，因为他们的CNS弥散低，即使脑膜炎患者，并且CSF浓度持续低于有效的阈值；3.数据显示几种主要抗葡萄球菌β-内酰胺制剂的CNS弥散很弱（比如cloxacillin和头孢唑林）。⒊抗MRSA抗生素万古霉素对炎性脑脊液的透过性好，可与头孢曲松联合治疗青霉素耐药的肺炎链球菌引起的中枢感染；与磷霉素联合治疗甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的中枢感染。⒋碳青霉烯类亚胺培南增加痫性发作的风险，不应用于CNS感染。美罗培南对炎性脑脊液的透过性好，可用于治疗多重耐药的革兰氏阴性杆菌、严重需氧和厌氧混合的中枢感染。⒌喹诺酮类莫西沙星可用于治疗青霉素耐药的肺炎链球菌中枢感染；环丙沙星加氨基糖苷类可治疗铜绿假单胞菌引起的感染。大部分氟喹诺酮类药物的耐受性限制了其高剂量，因此它们在治疗CNS感染的适应症是有限的（比如，氟喹诺酮敏感菌，其他药物治疗不满意），可以采用可耐受的最大剂量（比如静脉环丙沙星1200mg/day，左氧氟沙星1000mg/day，或莫西沙星800mg/day）。⒍大环内酯类和四环素类大环内酯类和四环素类对正常和炎性脑脊液的透过能力均差。⒎氨基糖苷类氨基糖苷类中的阿米卡星和庆大霉素能透过炎性脑脊液，可与其他药联合使用治疗铜绿假单胞菌引起的中枢感染，也可通过鞘内注射的方式。⒏磺胺类磺胺甲恶唑（SMZ）/甲氧苄啶(TMP)、磺胺甲噁唑、复方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶可透过血脑屏障，脑膜呈化脓性炎症时脑脊液浓度可达血浓度的80%-90%。⒐其他甲硝唑、替硝唑正常脑膜有很好的穿透性，炎性脑膜时脑脊液浓度为血药浓度的90%。可联合其他药用于脑脓肿的治疗。磷霉素可透过血脑屏障，炎症时可达到血药浓度的50%以上。就中枢神经系统感染而言，两性霉素B的作用是个迷；尽管在CSF或脑组织中检测不到它的成分，甚至脑膜炎的患者给予高剂量两性霉素B，临床研究发现它是治疗隐球菌脑膜炎最有效的药物。在这种情况下，该抗真菌药物的特殊代谢可能扮演着重要作用。总之中枢神经系统的感染的治疗，首先在使用抗菌药之前进行脑脊液的涂片、培养以及血培养，同时进行药敏试验。培养和药敏结果出来前尽早进行经验治疗，选用易透过血脑屏障的杀菌药。

重度颅脑外伤术后反复顽固硬膜下积液，颅骨修补后致颅内感染更重且仍有积液昏迷不醒，李小勇脑脊液科重行颅骨修补等治疗后终变清醒患者男，30岁，河北省保定市人。一、李小勇脑脊液科入院前病史患者于2017年6月21日，在工作执勤时意外被车撞致重度外伤昏迷，急诊至河北省保定市某三甲医院，查头颅CT示“双侧额叶及顶叶多发脑挫裂伤，左侧颞骨凹陷性骨折”（图-1）。图-1：2017年6月21日头颅CT急诊进行了左侧颞骨凹陷骨折复位术（图-2）。图-2：2017年6月21日头颅CT术后次日即2017年6月22日，昏迷加重，复查头颅CT示脑水肿加重，有出血（图-3），当天急诊给予了双侧额颞去骨瓣减压术，术后给予气管切开及营养神经等对症支持治疗。图-3：2017年6月22日头颅CT术后次日2017年6月23日，查头颅CT示双侧去骨瓣减压术后（图-4）。图-4：2017年6月23日头颅CT该院继续治疗半月，期间3次查头颅CT（图-5、图-6、图-7）水肿有改善，且患者意识有好转。图-5：2017年6月24日头颅CT图-6：2017年6月25日头颅CT图-7：2017年6月29日头颅CT因患者意识有点好转，于2017年7月11日（在河北省保定市某三甲医院治疗20天）转至北京某医院进行康复治疗，入院时查头颅CT示硬膜下有积液（图-8）。图-8：2017年7月11日头颅CT但转院后第2天即2017年7月13日，体温升高至39度，且开始间断出现四肢强直发作伴大汗，意识障碍再次变差，查头颅核磁（图-9）后认为硬膜下张力性积液形成，左侧为著伴左侧脑室受压；给予腰大池置管引流。图-9：2017年7月13日头颅CT2017年7月14日（住院治疗3天），化验脑脊液常规及生化均示颅内感染，给予抗感染治疗，查头颅CT示左侧硬膜下积液有所减少（图-10）。图-10：2017年7月14日头颅CT该院继续治疗11天，期间化验化验脑脊液常规及生化仍颅内感染，且仍间断有痉挛发作，期间3次查头颅CT（图-11、图-12、图-13）示左侧硬膜下张力性积液加重、伴中线移位。图-11：2017年7月18日头颅CT图-12：2017年7月24日头颅CT图-13：2017年7月25日头颅CT因左侧硬膜下积液不断加重（腰大池引流12天），拔除了腰大池引流，给予左侧硬膜下积液穿刺外引流，术后意识有点好转。左侧硬膜下积液穿刺外引流后3天即2017年7月28日，查头颅核磁示积液有减少（图-14）。图-14：2017年7月28日头颅核磁左侧硬膜下积液穿刺外引流后4天即2017年7月29日，查头颅CT示硬膜下积液稍有减少（图-15）。图-15：2017年7月29日头颅CT左侧硬膜下积液穿刺外引流后15天即2017年8月8日，查头颅CT示硬膜下积液没有再继续减少（图-16）；避免加重颅内感染，于是拔除硬膜下引流再次更换为腰大池引流。图-16：2017年8月8日头颅CT第2次腰大池引流后4天即2017年8月12日，查头颅CT示硬膜下积液又有增多（图-17）。图-17：2017年8月12日头颅CT2017年8月16日（该院治疗36天），进行了左侧额颞部顽固性硬膜下积液腔探查、囊壁切除术，右侧额部硬膜下积液腔探查、囊壁切除术及双侧额颞部颅骨修补术。颅骨修补术后次日即2017年8月17日，查头颅CT示原双侧张力性积液腔消失（图-18）。图-18：2017年8月17日头颅CT颅骨修补术后2天即2017年8月18日，患者意识有所好转，表现为睁眼时间延长，查头颅CT（图-19）后认为颅骨修补术后，未见异常。图-19：2017年8月18日头颅CT但颅骨修补术后3天即2017年8月19日，出现发热和间断痉挛发作，还增加了头部术区切口愈合差伴皮缘渗液，脑脊液化验再次显示颅内感染，调整抗生素为万古霉素联合美罗培南静脉抗感染治疗；同时给予了拔除头皮皮下引流管。但拔除引流管后3天的时间内，双侧皮瓣下积液形成，期间3次查头颅CT（图-20、图-21、图-22）均示双侧额颞部再次出现硬膜下积液在不断增加。虽然给予间断穿刺抽吸，右侧皮瓣下抽出少量红色血性渗液；左侧皮瓣下为黄色浑浊脑脊液，且左侧额颞部伤口愈合差伴皮缘渗液进一步加重。图-20：2017年8月20日头颅CT图-21：2017年8月21日头颅CT图-22：2017年8月22日头颅CT患者在北京的医院治疗43天后因病情仍无改善，于是家属决定转到李小勇脑脊液科做进一步治疗。二、李小勇脑脊液科治疗过程和结果2017年8月23日（颅脑损伤术后昏迷63天，反复双侧硬膜下积液、发热43天即颅骨修补术后7天）住入李小勇脑脊液科；入院时：昏迷，间断高热，头部敷料包扎固定好伴局部渗出，双侧额颞部颅骨修补术后改变，尚未拆线，左侧修补区头皮下积液、张力高；颈强直并抵抗，颈前气管切开套管固定在位，痰液粘稠；四肢肌力检查不合作，肌张力增高；双上肢呈屈曲态，双下肢呈伸直状态，大小便失禁（图-23）。图-23：2017年8月23日入院时入院时头颅CT（图-24）示颅脑损伤术后并双侧颅骨修补术后改变，双侧额部颅板下混杂密度影，双侧额叶密度减低，脑外积水(修补区、硬膜下)；肺部感染（片子丢失）；低钠血症；低蛋白血症。图-24：2017年8月23日头颅CT入院后2天即2017年8月25日，进行了左侧侧脑室腹部外引流+左侧原颅骨修补钛网取出术（图-25）。图-25：2017年8月25日头颅CT住院治疗5天即2017年8月28日，刺痛后上肢能动，引流出黄色脑脊液，引流管壁内有血色脑脊液（图-26）。图-26：2017年8月28日住院治疗7天即2017年8月30日，刺痛后下肢能稍动一下，眼睛变的能眨眼睛；头左侧头皮下积液、张力变塌陷（图-27）。图-27：2017年8月30日住院治疗10天即2017年9月4日，引流出的脑脊液颜色变淡黄色，变清亮（图-28）；查头颅CT示引流术后状态，骨窗变塌陷（图-29）。图-28：2017年9月4日图-29：2017年9月4日头颅CT住院治疗32天即2017年9月26日，引流出的脑脊液变透明清亮（图-30），查头颅CT示骨窗进一步塌陷（图-31）。图-30：2017年9月26日图-31：2017年9月26日头颅CT住院治疗94天即2017年11月27日，左侧骨窗头皮瓣塌陷良好，眼神变好（图-32），但体温仍在37度左右波动。图-32：2017年11月27日住院治疗138天即2018年1月10日，进行了左侧颅骨修补术（图-33、图-34）。图-33：2018年1月10日头颅CT图-34：2018年1月10日左侧颅骨修补术后继续治疗2个月，期间3次查头颅CT（图-35、图-36、图-37）示硬膜下积液慢慢完全消失。图-35：2018年2月5日头颅CT图-36：2018年2月27日头颅CT图-37：2018年3月12日头颅CT住院治疗202天即2018年3月13日，进行了脑室腹腔分流术（图-38）。图-38：2018年3月13日头颅CT2018年4月8日（李小勇脑脊液科治疗228天），出院时：由入院时的颅脑外伤术后反复双侧硬膜下积液、颅内严重感染变正常（图-39）；体温变完全正常，入院时昏迷好转为嗜睡；刺痛后肢体能动，四肢肌张力变基本正常（图-40）。图-39：出院时头颅CT图-40：2018年4月8日三、出院后随访出院后4个月即2018年8月13日来院复查。复查时：病情进一步好转为：意识较出院时变好些，上肢自主活动基本正常，能简单言语交流但脾气有点暴躁时有骂人（图-41）；查头颅CT无异常（图-42）。图-41：2018年8月13日图-42：2018年8月13日头颅CT出院后一年半即2019年11月28日，来院复查。复查时：身体大幅度好转，意识变完全清楚，言语交流变基本正常；上肢活动完全正常，能自己吃饭；但遗留了重度脑外伤后下肢不能走路（图-43）；查头颅CT示无异常（图-44）。图-43：2019年11月28日图-44：2019年11月28日头颅CT出院后5年余即2023年7月，来院复查。复查时：精神挺好，言语交流完全正常，上肢活动完全正常，仍遗留了重度脑外伤后下肢不能行走（图-45）。图-45：2023年7月

脑脊液漏是神经外科常见情况，多见于外伤后、神经外科手术后，以及部分自发性病例。脑脊液漏后最担心的是颅内感染，可能产生危及生命的后果。我们团队每年治疗数十例脑脊液漏病例，其中很大一部分病例是外院术后复发

颅内感染不可怕，可怕的是颅内感染后期的脑积水或者是反反复复不干净的脑脊液，很多人不明白我这句话，就拿我今天看门诊的一个例子，今天来找我看病的一个患者，他就是因为脑积水做了脑室引流，后期感染了脑脊液，里边有很多细菌

更新一个病例，这是之前发过的一个病例，当时患者住在ICU呼吸机辅助呼吸，颅内感染CRE肺炎克雷伯菌，双侧脑室积脓，高烧40度，生死未卜。颅内感染后呼吸衰竭转入ICU后给予呼吸机辅助呼吸，第二天傅继弟教授组专家查房后制定治疗方案，考虑到患者已经出现呼吸、循环衰竭，脑室已经积脓，且感染的是目前死亡率最高的CRE肺炎克雷伯菌，等待保守治疗后状态改善再手术已无可能，因此安排急诊手术清理脑室内积脓，并用阿维巴坦冲洗治疗。早期患者全脑感染后肿胀，沟回消失，双侧脑室积脓。治疗12天后患者神志清醒恢复遵嘱动作，体温正常，转回普通病房。改行腹壁长程潜行体外引流，进行过渡治疗。

脑血管畸形开颅术后脑积水颅内感染，1年内经2次脑室分流术，长时间脑室外引流和腰大池引流仍无效，李小勇脑脊液科治后变回漂亮女孩患者女，18岁，云南西双版纳傣族自治州人。一、李小勇脑脊液科入院前病史患者于

今天的病例非常特殊，患者颅内同时感染了：CRE肺炎克雷伯菌、MDR鲍曼不动杆菌、MDR铜绿假单胞菌，这三种细菌，是目前临床上颅内感染死亡率排名前三的杀手！   我治疗颅内感染多年，遇到革兰阴性杆菌三剑客合起伙来欺负一个人类的现象较罕见，而且患者整个颅内、脊髓内都已经大量积脓，脑干功能也严重受损，这个情况下还会有转机吗？  患者男性，35岁，小脑梗塞术后颅内感染。后颅窝手术后继发感染的风险比其他部位更高，尤其是体型偏胖、在ICU内时间较长的患者。  最初脑脊液细菌培养回报经过专业的抗感染治疗、神经外科积极的腰大池引流联合鞘内注射后，患者病情一度好转。但因长时间的呼吸机维持、发热、出汗、反复肺部感染等因素，脑脊液内连续培养出三种耐药菌，首当其冲的是CRE肺炎克雷伯菌、其次是MDR鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。脑脊液培养三种最致命革兰阴性菌  由于抗感染方案全面，因此患者病情进展缓慢，并未出现48-72小时颅内大量化脓的情况。但感染迁延不愈导致患者病情持续加重，由于此时无法行核磁检查，因此早期脑室内积脓不好辨别。早期未见明显脑室炎特征，但双侧脑室已有少量积脓  由于患者病情不稳定，13天前转至中国医学科学院傅继弟教授颅内感染-复杂脑积水病区，入院后复查头CT，此时已经双侧脑室大量积脓、后颅窝积脓。双侧脑室及后颅窝术区大量积脓  由于三种化脓菌感染后，早期抗生素能起到一定的抑制效果，但后期随着人体免疫系统的崩溃，病情会爆发式加重，此时不能犹豫，必须尽快手术彻底清创。然而这个时期也是容易出现感染后大出血的阶段，因此手术需要尽量保护重要部位及血管。  入院第二天急诊手术做双侧脑室引流灌洗，冲洗出大量白色粘稠脓液，这也预示着后期可能出现严重的室管膜炎以及室管膜下广泛的水肿脱髓鞘损伤。侧脑室内脓液  后颅窝是最初术区，也需要尽快开颅清创，取出感染的人工脑膜，清理小脑、枕大池及脑干周围的积脓。避免积脓造成脑干功能不可逆的衰竭。后颅窝开颅清创，避免脑干在脓液浸泡下功能快速衰竭  术后给予患者必要的“分层引流”，这一理念也是我针对复杂的化脓性颅内感染提出的解决方案。  抗生素冲洗，需要根据细菌药敏、术后孤立脑室的体积选择尽量单一、室管膜毒性小的药物，根据IDSA或最新版中枢神经系统感染专家共识进行大致的换算，根据患者脑肿胀程度估算最大程度稀释剂量，避免冲洗造成的脑疝。术后复杂的分层引流是快速控制感染  经过一周多的治疗后，双侧脑室脑脊液由脓性转为黄色清亮，细胞数由3000多降到30-40。但此时随着炎症的进展，出现了孤立脑室：孤立颞角、孤立四脑室。孤立颞角、孤立四脑室，四脑室内脑脊液    密度异常  由于四脑室内脑脊液密度稍有异常，在这个时候，因为患者已经经受不住再一次感染复发，因此需要及时解决孤立脑室。我们再一次急诊手术解决孤立颞角及四脑室，术中颞角脑脊液黄色清亮，白细胞42，四脑室内为脓液，白细胞>20000。术后患者持续高热快速缓解，瞳孔回缩出现光反射，生命体征逐渐稳定。目前患者仍在住院治疗，总体预计3-5天后四脑室内白细胞降至100一下，活动性颅内感染得到控制，后期转为巩固治疗。

颅内感染这种疾病十分地常见，是一种危害很大的脑部疾病，主要是由于头颅受到了外伤或者进行有创治疗之后，从而使得细菌又或者是病毒有了进入颅内的机会，最终使得颅内组织受到感染。一旦患有这种疾病，轻则会出现恶心、呕吐等症状，严重的还会休克甚至是危害患者生命。颅内感染是一种非常复杂难治的疾患，病原体可能是细菌、病毒、寄生虫等，要及时到专业科室查明病因，配合医生治疗，以期能痊愈更快更好。但是，颅内感染最佳治疗时间是何时?尽早治疗颅内感染才是比较理想的选择，因为颅内感染是一种感染病，只有在最短的时间内杀死病原体，对自己的身体才是最好的。目前，多数的医院对于颅内感染的治疗，采用的都是传统的药物治疗。而常用的方法是口服抗感染药物或输液进行消炎抗感染治疗，但颅内感染就没有那么容易治疗了，因为人的颅腔有血脑屏障，一般常规的抗感染药物或一般的给药方法很难进入病灶发挥作用。因此，治疗颅内感染需要及时找到一种针对性的科学办法。

在脑神经外科当中，脑积水以及颅内感染是两种比较常见的病症，这两者的危害都比较大，治疗的难度也是非常高的。那么，脑积水颅内感染生存率高吗?事实上，这两种疾病合并发生的概率还是比较高的。有的患者可能是患有脑积水，进行手术治疗后继发颅内感染；也有的患者可能是原发的颅内感染，继发形成脑积水。 脑积水主要是因为颅腔内的脑脊液受到某种因素的影响，出现了吸收循环障碍，从而使得脑脊液长期积存过多，最终形成了脑积水。这种疾病对于患者的危害比较大，一般情况下，需要采用手术的方法进行治疗。而颅内感染则是主要由颅内组织受到了细菌又或者是病毒的危害之后，最终导致感染，病情严重的还可能导致死亡。脑积水和颅内感染这两种疾病都是不能小视的，特别是两种疾病合并存在时，患者更是要引起重视。脑积水颅内感染生存率高吗?对于这个问题多数情况下是没有确切答案的，因为受许多因素的影响，例如：颅内感染的程度，患者病情的严重程度等等。不管是脑积水还是颅内感染，或者两种疾病合并出现，需要引起重视，积极就诊治疗。