帕金森

常有患者描述，说自己患了帕金森综合征，想要脑起搏器手术治疗，其实脑起搏器手术是适合帕金森病，并非帕金森综合征，那么两者有什么区别？导致帕金森综合征的病因及分类都有哪些？帕金森综合征广义上指有帕金森样表现的疾病总称（Parkinsonism）,狭义上指有帕金森样表现的非PD疾病总称（Parkinsonian），一般临床上指的是狭义的帕金森综合征。包含以下几类疾病：继发性帕金森综合征药物性、血管性、中毒性、代谢性、肿瘤、脑炎后、脑外伤等可能会继发。帕金森叠加综合征多系统萎缩、进行性核上性麻痹、路易体痴呆、皮质基底节变性、Huntington病、肝豆状核变性。帕金森病是由于颅内黑质多巴胺神经元的凋亡导致的，导致的原因不明，可能是因为遗传因素、环境因素、神经系统老化、药物因素、感染因素等原因所致。治疗有什么区别帕金森病以左旋多巴、金刚烷胺、盐酸苯海索、司来吉兰等药物治疗和脑起搏器手术治疗为主。帕金森综合征则是以积极治疗基础疾病为主，部分患者会在基础疾病治疗好转后，症状自然减轻，症状严重的可以辅助抗帕金森病药物治疗。帕金森病患者在发展到中晚期，有手术治疗的机会，但是对于帕金森综合征的患者，手术治疗效果较差，这也是脑起搏器手术前首先要排除综合征的原因。

α-突触核蛋白及其显像技术的应用：探索致病蛋白清除的未来突触核蛋白病包括帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、多系统萎缩(multiplesystematrophy,MSA)和路易体痴呆(dementiawithLewybodies,DLB)等，这些疾病的共同特征是脑内存在α-突触核蛋白的异常积聚。图1：MSA患者脑组织α-syn纤维冷冻电镜结构MSA患者脑组织提取来源α-syn纤维有上图所示的两种构象：typeI和typeII。正是由于α-syn的错误折叠和异常沉积，使得MSA患者患者病情进展迅速。图片来（自DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）PD是最常见的突触核蛋白病，以运动迟缓、震颤和僵硬为主要症状，此外还有一系列非运动症状，如快速眼动睡眠期行为障碍(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)、便秘、抑郁、焦虑、嗅觉减退、认知障碍等。DLB表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出表现的精神症状。帕金森病痴呆(Parkinson’sdiseasedementia，PDD)多见于PD的晚期，与DLB的区别依赖于临床运动症状出现的时间。MSA是一种罕见但进展迅速的神经退行性疾病，其特征是α-突触核蛋白包涵体在少突胶质细胞中病理积累并伴有神经元细胞损失，MSA的帕金森亚型(MSA-P型)在早期可能会被误认为PD。很遗憾，目前尚无有效减缓或阻止疾病进展的治疗方法，但相关的致病蛋白清除药物正在研发中，我们希望未来能够在疾病早期使用这些药物，以维持神经元的功能和存活。因此，早期准确诊断疾病显得尤为重要。在此，我们将与各位一起探讨α-突触核蛋白的作用、相关显像技术的应用，以及未来在清除致病蛋白方面的展望，帮助患者和家属更好地理解这种复杂的疾病发病机制和新的临床治疗思路。一、什么是α-突触核蛋白？正常生理状态下，α-突触核蛋白是一种14 kDa多肽，主要在神经细胞的突触末端存在，参与神经信号的传递和多巴胺的释放。然而，当α-突触核蛋白在脑中异常折叠并过度积累时，它会形成路易体，这些都是α-突触核蛋白病的标志。异常的α-突触核蛋白会对多巴胺能神经元造成损伤，进而影响细胞功能，促进神经退行性疾病的发生。这些病理状态的α-突触核蛋白甚至可以通过肠神经系统和外周器官扩散到黑质，从而引发帕金森病。图2：α-突触核蛋白在病理生理中的作用及与PD的关系图片来自（DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）二、显像技术在α-突触核蛋白研究中的应用近年来，研究人员在开发α-突触核蛋白放射性示踪剂方面取得了进展，这有助于医生直接观察患者脑内这种蛋白质的积累，从而实现早期诊断。以下是几种国际上新研发的已经开始在患者中实践和应用的示踪剂：1. [18F]-C05-05这种示踪剂在PD和DLB患者的PET扫描中可以增强信号，首次证明了这些疾病中α-突触核蛋白病理的可视化。 图3：[18]F-C05-05实现了α-突触核蛋白的可视化注射后100-120min，以深部白质为参照区(SUVRdwm)在中脑水平轴位的SUVRs代表性参数图像。（图片来自DOI:10.1016/j.neuron.2024.05.006）2. [18F]ACI-12589这种示踪剂在MSA患者的小脑白质和小脑中脚中显示出明显的结合，这些区域受α-突触核蛋白病理影响很大，而在PD中的结合则有限。图4：[18F]ACI-12589可显示MSA患者的α-突触核蛋白在HC、DLB、MSA-C和PD患者小脑中部脚水平的横断面图像。（图片来自DOI:10.1038/s41467-023-42305-3）综上，国际上研发的这两种α-突触核蛋白示踪剂取得了令人振奋的进展，但它们各自仍有一些不足和局限性。未来，我们期望能出现更具鉴别力和更佳显影效果的新型示踪剂，这将有助于在临床上更早地发现疾病，并监测新型靶向疗法的效果。三、清除致病蛋白的未来展望随着对α-突触核蛋白的研究深入，科学家们正探索有效清除这种致病蛋白的方法，以减缓或逆转帕金森病的进程。以下是一些前沿的治疗方向和展望：1.免疫治疗干预：由于聚集的α-突触核蛋白具有毒性并与PD病理有关，它可能成为免疫治疗的靶点。通过免疫疗法减少α-突触核蛋白的聚集，抑制其扩散，或促进其清除，有望成为治疗帕金森病的一种新方法。2.针对SNCA基因的治疗干预：SNCA基因编码α-突触核蛋白，通过基因沉默机制减少这种蛋白质的产生和积聚，可能是一种有效的治疗选择。虽然这项技术仍在实验阶段，但未来具有很大的潜力。3.针对减少α-突触核蛋白聚集体的干预措施：抑制α-突触核蛋白聚集是治疗α-突触核蛋白诱发的突触核蛋白病的一个有吸引力的靶点，一些新型小分子药物正在研发中，它们可以与α-突触核蛋白结合，防止其聚集或促进其清除。这些药物有望在临床试验中显示出良好的疗效。结语对α-突触核蛋白的研究极大地丰富了我们对帕金森病机制的理解。随着显像技术的进步，我们现在能够更早、更准确地诊断这一疾病。未来，随着科技的不断发展，我们有望找到更有效的方法来清除这些致病蛋白，从而改善患者的生活质量。希望本文能帮助患者和家属更好地了解α-突触核蛋白病的最新研究进展，并为未来的治疗带来更多希望。

帕金森病手术治疗，即神经调控的方法，可以改善因为帕金森病引起的强直性症状，如行走缓慢的症状。通常情况下，在帕金森病进入中晚期，患者出现运动障碍，包括异动症和静坐不能等。肌张力障碍时可以用手术的方法来改善症状，主要是改善肌张力障碍，如肌强直和行走缓慢的症状。做了手术之后，病人用药剂量有可能大幅的减少，可以调到一个比较好的状态，恢复一定的社会功能以及生活能力，但是要恢复到像正常人一样，是不可能的。根据文献报道，脑起搏器治疗对帕金森的运动症状和非运动症状都有96%的改善率，治疗效果是非常好的。但是这并不是老百姓眼里那种治愈，因为帕金森没法通过手术治愈的。手术治疗之前一定要经过仔细的评估：第一点，必须是原发性帕金森病的患者。第二点，患者服用左旋多巴类的药物，效果非常的好。第三点，没有认知障碍，术后可以配合医生进行程控、康复训练。帕金森病手术以后，患者症状是能减轻的，但是并不是治愈这种疾病，还是需要长期口服药物，并配合手术调节电刺激的频率的。因次帕金森病的手术可以进行，但是一定要经过非常严格的评估。

这一期来认识一下多巴胺，以及它是怎么和帕金森病联系起来的。多巴胺是一种神经递质，它在大脑的多种基本功能中发挥重要作用，比如行动执行、运动控制、动机产生、唤醒、强化和奖赏等高级而复杂的活动，也包括一些基础而低级的活动，如泌乳、性满足、反胃反应等。作为一种信号分子，多巴胺负责细胞与细胞之间的通信。在大脑中，多巴胺是由特定的神经细胞合成并释放到需要的大脑区域，在那里与下游神经细胞上的多巴胺受体结合，启动这些细胞的生物过程。这些多巴胺受体就好比是一把锁，而多巴胺则是一把钥匙，这把钥匙可以开启5种不同的锁（对应5种不同的多巴胺受体）。当多巴胺与某个神经细胞特定的受体结合时，它可以触发这个神经细胞内的电信号或化学信号转导，从而将信息（指令）传递给别的细胞。因此，多巴胺被称为神经递质。这5种不同的多巴胺受体（多巴胺受体1，2，3，4，5）可以根据多巴胺结合以后触发的生物行为分为两大类，多巴胺受体1和5被称为D1样受体，而多巴胺受体2，3，4则被称为D2样受体。在神经系统中，神经元上的D1样受体被活化（与多巴胺结合）后通常可以产生兴奋或抑制作用。而D2样受体被活化后则通常产生抑制作用。通过这些不同的受体配对，多巴胺可以在大脑中影响不同的活动。由此可知说多巴胺是传递兴奋信号或者抑制信号都不准确，而是要看它与什么受体结合以及该神经元上的各受体分布才能判断。多巴胺的合成、存储、释放和再吸收人体中的多巴胺主要由大脑和肾脏合成。大脑中的多巴胺由神经元合成（也称为多巴胺能神经元），而肾脏中的多巴胺由肾上腺髓质中的细胞合成。多巴胺可存在于多种食物中，但因其无法穿越血脑屏障，所以无法从食物中摄取，因此大脑中的多巴胺只能由大脑中的多巴胺能神经元合成。大脑中的多巴胺水平需要被精准的调控，以保证在恰当的时候产生合适的反应。多巴胺在细胞中合成后被运输到突触囊泡中，在此等待指令，在适当的时候释放到突触间隙中去。通过突触间隙与突触后神经元树突上的受体结合，或者与突触前神经元的轴突末端上的受体结合。当多巴胺与受体结合并将其活化后，信息就传递成功了，于是多巴胺就立刻与受体解离，被膜转运体重新送回多巴胺细胞内。在多巴胺细胞内，它们被降解或者重新包裹到囊泡中等着再次被释放到突触间隙。多巴胺的释放主要来自两种信号指令，一种是由多巴胺细胞中的电位驱动变化信号触发的，被称为相位传递（phasictransmission）；一种是在没有动作电位触发的情况下，有少量的多巴胺被释放，这种情况被称为紧张性传递（tonictransmission），由多种因素调节，包括其他神经元的活动和神经递质的再摄取影响。具有生物活性的多巴胺由一系列酶的作用下代谢为非活性化合物，这些酶包括单胺氧化酶（monoamineoxidase,MAO），儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT），以及醛脱氢酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）。多巴胺除了和以上提到的氧化还原酶代谢，还会和氧气直接发生氧化反应，产生醌和各种自由基，它们会对细胞产生毒性。这也是帕金森病中神经元死亡的一个原因之一。图1.多巴胺的合成、释放和代谢（参考资料1）大脑中的多巴胺通路多巴胺能神经元在神经元中占比相对较少，在人脑中仅约400，000个。多巴胺能神经元的胞体被限制在大脑中少数几个区域，主要包括黑质（substantianigra）、腹侧被盖区（ventraltegmentalarea，VTA）、下丘脑后部（posteriorhypothalamus）、弓状核（arcuatenucleus）、未定带（zonaincerta）以及脑室周围核（periventricularnucleus）。位于大脑黑质的多巴胺能神经元投射到背侧纹状体（dorsalstriatum），这一通路被称为黑质-纹状体通路（nigrostriatalpathway），在控制运动功能和学习运动技能方面发挥重要作用。如果这条通路被破坏，那么就会出现帕金森病的主要症状。图2. 大脑中的主要多巴胺通路（参考资料2）腹侧被盖区（VTA）中有一组多巴胺能神经元投射到大脑的前额叶皮层（prefrontalcortex），被称为中脑-皮层通路（mesocroticalpathway）；另有数量较少的一组多巴胺能神经元投射到伏隔核（nucleusacumbens），称为中脑-边缘系统通路（mesolimbicpathway）。VTA中有一部分多巴胺能神经元还向杏仁核（amygdala）、扣带回（cingulategyrus）、海马体（hippocampus）和嗅球（olfactorybulb）投射。这些中脑皮质边缘神经元在奖励和动机方面发挥核心作用。下丘脑后部的多巴胺能神经元投射到脊髓，这一投射的主要功能机制还不是很清楚，但是有证据表明这一区域和一种被称为不安腿综合征（restlesslegsyndrome）的病理状况相关。这种综合征会让患者产生一种强烈的移动肢体的冲动，尤其是腿部，从而导致难以入睡。弓状核和室周核内的多巴胺能神经元投射到脑垂体（pituitarygland），形成结节-漏斗通路（tuberoinfundibularpathway），影响催乳素的分泌。未定带中的多巴胺能神经元投射到下丘脑的多个区域，参与控制促性腺激素的释放，对青春期后激活生殖系统的发育不可或缺。除了以上提到的多巴胺能神经元和它们的投射区域，在眼睛的视网膜中还发现了另一组分泌多巴胺的神经元。它们没有轴突，因此无法产生投射，但它们可以将合成的多巴胺释放到细胞外介质，增强视锥细胞的活性，抑制视杆细胞的活性。这些多巴胺神经元的释放在白天活跃，夜晚沉默，因此可以在明亮条件下增加对颜色和对比度的敏感性，昏暗条件下降低敏感度。多巴胺与帕金森病当你想要移动一下你的手或者腿的时候，这个运动的起始需要大脑皮层控制运动的区域发出指令而触发。这一区域包含太阳穴正上方到头盖骨顶部的区域，称为运动皮层。运动皮层还可以分为很多小区域，它们分别控制不同肢体部位的运动，比如头顶中心的区域控制了腿部的运动，而嘴巴和舌头的运动则是由靠近太阳穴的区域控制的。虽然运动信号是从大脑的运动皮层触发的，但是实际的动作指令却是在一个叫做基底神经节（basalganglia）的部位控制的。当基底神经节接收到来自运动皮层的信号之后，会将接收到的信息进行处理，然后再把这些处理后的信号通过脊髓传递到肌肉从而起始动作的发生。我们可以理解为大脑皮层就像一个兴奋的孩子，想要去做一些事情，而基底神经节则像是家长，对孩子的想法进行判断，决定哪些可以去做哪些不要去做。参与基底神经节信号调节的主要区域是丘脑（thalamus）。丘脑位于大脑中心部位，其作用类似于大脑的中央控制器。所有经由脊髓传入大脑的信号都会通过丘脑，同样的，所有从大脑发出的指令也会经过丘脑。因此丘脑在运动调节中起到了非常重要的作用。基底神经节处理运动信号有间接和直接两种途径。所谓的直接途径是激励运动信号进行运动起始，与之相对的间接途径则是抑制动作的实施。这两种途径就像精心编排的交响乐一样精密合作，对运动的实施进行调节。基底神经节发出的直接和间接信号途径都能传递到丘脑中，丘脑于是按照接收到的信号来决定到底是应该传递兴奋起来、运动的信号还是不要兴奋、别运动的信号。在正常情况下，多巴胺能神经元在基底神经节释放多巴胺，刺激直接通路，抑制间接通路。帕金森病的运动症状（如运动迟缓和静止性颤抖）就是因为基底神经节处理运动信号的这两条通路出现问题引起的。当多巴胺能神经元缺失以后，间接通路的抑制被解除，导致丘脑接收到的抑制信号增强，因此传出抑制信号，最终导致运动系统无法正常工作，这就是帕金森病患者出现运动障碍的主要原理。医生在诊断帕金森病的时候，有时会使用一种叫做DAT的脑部扫描测试。这种成像技术可以评估壳核区域的多巴胺释放水平。当患者被诊断为帕金森病的时候，其大脑多巴胺能神经元通常已经丧失了约50%了。主要参考资料1.Wikipedia-Dopamine2.KleinMO,BattagelloDS,CardosoAR,HauserDN,BittencourtJC,CorreaRG.Dopamine:Functions,Signaling,andAssociationwithNeurologicalDiseases.CellMolNeurobiol.2019Jan;39(1):31-59.doi:10.1007/s10571-018-0632-3.Epub2018Nov16.PMID:30446950.