强直性肌营养不良症

一、概述强直性肌营养不良症(DM)是一种多活动受累的常染色体显性遗传病。本病可发生于任何年龄，但多见于青春期后，男多于女。主要症状为肌无力、肌萎缩和肌强直。多限于上肢肌和舌肌。肌萎缩与肌强直之间并无明显的关系。大部分病人伴有白内障、多汗、秃发、基础代谢率下降、消瘦、月经不调、阳痿、性欲下降和不孕等。患病率为3-5/10万，发病率约为1/8000活婴，是成人最常见的肌营养不良症，无明显地理或种族差异。该病被录入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》中。二、症状体征与分类1.强直性肌营养不良症1型(MDI) 发病率占该病的98%，是一种多活动受累的常染色体显性遗传病，基因检测具有特异性。致病基因DMPK位于染色体19q13.2-19q13.3区域。该基因三核苷酸(CTG)重复序列扩增，异常重复扩增超过100(正常人为5-40)，最高可达11 000次，是诊断的基础；重复数目与症状严重性相关。该基因编码的蛋白为肌强直性蛋白激酶。基因外显率为100%。通常在30或40岁时显现症状，儿童早期也可出现。男性多于女性，症状较重。肌无力见于全身骨骼肌，前臂肌和手肌无力伴肌萎缩和肌强直，有足下垂及跨阈步态，行走困难。肌萎缩常累及面肌、咬肌、颞肌和胸锁乳突肌；病人面容瘦长。肌强直常在肌萎缩前数年或同时发生，仅限于上肢肌、面肌和舌肌。用诊锤扣击肌时出现肌呈持续收缩，局部有肌球形成，持续数秒后恢复原状，此体征对诊断本病有重要价值。2．强直型肌营养不良症2型(MD2) 少见。基因定位于3q21.3染色体；通常为显性遗传；发病与肌强直性蛋白激酶(DMPK)基因无关，无肌强直性蛋白激酶基因重复性扩增。临床特征与MD1相似，表现显著的肢体远端肌、面肌、胸锁乳突肌的肌无力和肌萎缩，伴肌强直，也可有白内障、额秃、睾丸萎缩、糖尿病、心脏异常和智力异常等。三、临床关键点1.该病常染色体显性遗传。2.肌无力、肌萎缩及肌强直是该病的特征性临床表现。3.该病的诊断需要依靠详细的家族史、体检可见的肌强直、肌活检与肌电图检查。4.基因诊断是确诊的重要手段。5无有效治疗方法。6.预防该病发生的惟一有效手段是产前诊断。 四、遗传咨询1.按照常染色体显性遗传方式进行咨询。2.基因检查时，先做DM1型（CTG）重复数突变分析，如果正常时，再做DM2型（CCTG）重复数突变分析，以作最后诊断。3.患者父母一般是患者，再生育时，其子女有1/2的发病，1/2的为正常人。4.该病有遗传早现现象，即发病年龄逐代提前，临床症状逐代加重，发病率逐代升高。目前尚无法用孟德尔遗传规律解释。5.如果患者致病基因检查明确，生育时学做产前诊断，预防患儿出生。

视频见下列链接：http://www.mvyxws.com/vod/disease?cid=1006强直性肌营养不良（Myotonic Dystrophy[A1]）是一种以双手僵直和无力为主要表现的遗传性肌肉病。该病包括强直性肌营养不良蛋白激酶基因（DMPK）变异导致的1型和细胞核酸结合蛋白基因（CNBP）变异导致的2型，其中1型是成年人最常见肌营养不良，2型罕见。强直性肌营养不良可以在任何年龄发病。其中1型强直性肌营养不良又包括严重的先天型、症状较轻的儿童发病型和成年发病型。先天型意味着出生后发病，成年发病型主要在20～30岁之间发病。2型强直性肌营养不良的症状相对较轻，也称为近端肌强直肌病。患病率为8-10/10万，我国大约有12万～14万患者。发病机制强直性肌营养不良1型属于三核苷酸重复病。由DMPK基因变异导致，人类DNA的一些区域存在胞嘧啶－胸腺嘧啶－鸟嘌呤三个核苷酸重复序列，正常人重复次数在5～37次之间；重复次数在38-49次为变异前状态，有一定风险生育患病的孩子；重复次数大于50次基本都要发病，重复次数越多，发病越早，病情越严重。强直性肌营养不良2型属于四核苷酸重复病。由CNBP基因的胞嘧啶-胞嘧啶-胸腺嘧啶-鸟苷四核苷酸重的重复次数超过75次而发病。两种肌病的肌肉病理改变都是肌纤维出现轻度肌病样改变和成组出现的快速收缩肌纤维萎缩，伴随大量核内移和肌纤维内肌浆块形成。临床表现最早出现并导致就医的症状是双手抓握无力和用力握拳不能马上松开，少数患者首先出现心脏病症状。许多患者还表现为脸型瘦长、眼睑下垂、抬头费力，和面肌、上睑提肌、颞肌、胸锁乳突肌损害有关；手指伸和握无力和发僵，和前臂、手部肌肉损害以及肌强直有关；足尖抬起和上勾困难，和小腿前部肌肉损害有关。也可以影响其他肌肉或器官，伴随脑损害导致许多患者在疾病早期出现智力下降和睡眠时间明显增加，内分泌的异常导致男性秃头，心脏病可以在疾病的任何阶段发生，白内障多在疾病中晚期出现。该病具有常染色体显性遗传规律，患者生育的子女有50%的可能仍然罹患此病，两种类型的强直性肌营养不良都可以出现下一代病情比上一代严重的情况。诊断方法：确诊的金标准是基因检测。患者先做个肌电图检查确定存在肌强直以及肌源性损害，而后直接抽血进行基因检查，发现该病的基因变异超出正常范围就可以确诊。治疗方法：加强对该病的专业性规范管理，用特殊量表进行评估，采取措施缓解患者因肌无力和肌强直引起的骨骼肌症状，减轻心、肺、眼、内分泌等伴发症状，改善生活质量是目前治疗该病的主要目标。制定综合性治理方案包括患者足下垂使用足踝矫正器、颈部无力使用颈托、垂腕使用护腕、下肢严重无力用轮椅代步、心脏传导阻滞安装起搏器。出现中枢性或堵塞性睡眠呼吸暂停综合征患者给予呼吸机非侵入式辅助通气。钠通道抑制剂对肌肉强直症状有点效果，但存在严重的心脏副作用，不宜常规使用。出现肌肉疼痛患者可以给予三环类抗抑郁药物和非糖皮质激素类消炎药物。确诊的患者应定期到医院做下列检查以跟踪是否出现多系统损害，包括心电图检查，检测心脏传导功能；血糖检查，确定是否存在胰岛素抵抗；眼科检查，确定是否出现白内障；睡眠测试，确定是否存在睡眠异常。没有心肺功能障碍的患者可以进行中等强度的力量和有氧训练，促进肌肉和心肺功能，减轻废用性肌肉萎缩。须在活动中实时监测心率。肢体无力、视力下降和肌强直需要运动辅助以及康复治疗。患者应避免使用的药物包括阿米替林、地高辛、普鲁卡因酰胺、心得安和奎宁镇静剂。疾病预后强直性肌营养不良患者由于双手活动无力和不灵活，给日常生活和工作带来麻烦。智力下降和多睡也降低工作效率。由于性腺功能障碍，男女都存在生育能力下降。患者的平均寿命为60岁。约30%的患者因为心脏病而死亡，主要是心源性猝死；另有30%的患者因为肺部感染而死亡。其他死亡原因少见。遗传咨询采取产前基因检查可以明确胎儿是否携带致病基因，进一步采取措施阻止疾病的遗传。

1.目前肌营养不良与基因学的研究成果肌营养不良是一组遗传性疾病，基因诊断是非常重要的确诊依据。目前，针对最常见的肌营养不良类型如DMD、BMD、强直性肌营养不良等、肢带型肌营养不良的基因检测已经商品化，常用的基因检查方法包括多重连接探针扩增技术 (MLPA)、变性高效液相色谱（DHPLC）、片段分析（FA）、Sanger测序及新一代高通量测序技术等。不同的技术适用于检测不同类型的基因突变，根据患者的临床表现、血生化改变、骨骼肌病理改变等信心判断可能的肌营养不良类型、选用适当的检测方法，可以提高检测效率、节省人力物力，也为患者家属节省检测费用。MLPA和DHPLC适合检测大片段重复/缺失突变，临床用于DMD和BMD的基因检测，在60%-70%的DMD/BMD患者，致病突变为1个或多个外显子的缺失或重复突变，所以当临床诊断为DMD/BMD时，MLPA或DHPLC是首选的基因检测方法；如果经过检测未发现缺失或重复突变，可考虑通过测序方法进行点突变检测，或进行病理、免疫组织化学染色帮助确定下一步基因检测的方向。片段分析方法用于检测三核苷酸重复序列动态突变，适用于强直性肌营养不良1型和2型的基因诊断。肢带型肌营养不良的情况比较复杂，目前基于致病基因的分型已经分到1A-1H、2A-2S共20余个亚型，其中最常见的是Calpain3(CAPN3)基因突变导致的2A型和Dysferlin(DYSF)基因突变导致的2B型，每个亚型的致病基因都包含很多个外显子，而突变类型主要为点突变，适合采用新一代高通量测序方法筛选致病突变。应用高通量测序方法进行突变筛查时常可得到很多个基因突变，这时需要密切结合临床表现，并进行家系分析，慎重判断突变为致病突变还是正常多态性，切勿把人群中的基因多态性误判为致病突变。面肩肱型肌营养不良（FSHD）的基因突变最为特殊，为4号染色体上的多态性大卫星重复序列异常，正常人两条4号染色体上3.3kb的重复单位（D4Z4）的拷贝数为11-100，而绝大多数FSHD患者一条染色体拷贝数减少至1-10，呈常染色体显性遗传，致病机制尚不明确；FSHD的基因检测就是测量这段D4Z4重复序列的长度，需采用脉冲场凝胶电泳（PFGE）基础上的多位点Southern杂交方法，目前国内仅极少数研究单位可以进行检测。2.基因定位对于临床诊治肌营养不良的作用临床工作中，当我们通过临床表现、病史询问及体格检查、化验检查（有时包括肌肉活检）考虑肌营养不良的诊断，就会建议患者做基因检查确定诊断，这时患者最常问道的问题就是：“做了基因检查之后我的病就可以治好吗？”基因检查首先是一种诊断方法而不是治疗方法，而目前国内的现状是绝大多数肌营养不良的患者及时明确了致病基因突变也无法根治。但是，基因诊断对于肌营养不良的临床诊治还是具有无可取代的重要意义。仍以DMD为例，患者如果有明确的X连锁隐性遗传家族史，家族中既往有20岁前死亡的患者，又有典型的临床症状、体征和生物化学、电生理改变，高度提示DMD诊断，通常我们不做有创的肌肉活检，而直接建议行基因检查。通过基因检查明确患者的基因突变部位，首先是当针对性的基因治疗方法进入临床应用时，致病基因明确的患者可以最先获益；其次是可以诊断出家族中的携带者，DMD患者的女性一级亲属及母亲家族中的女性成员都可能是携带者，包括其母亲、姐妹、姨妈、姨表姐妹等，如果这些可能是携带者的家庭成员正处于生育年龄，携带者身份的判断就更为重要，按照X连锁隐性遗传的规律，DMD女性携带者与正常男性结合，可能生出正常男性、正常女性、女性携带者或男性患者，几率各占25%，携带者怀孕后若确定胎儿为男性，必须行产前诊断，而明确患者基因突变是进行携带者产前诊断的基础；BMD患者的女儿一定是携带者，明确患者基因突变类型后，就可以指导以后的产前诊断。在某些常染色体显性遗传的肌营养不良亚型，如强直性肌营养不良、常染色体显性肢带型肌营养不良，患者子女的患病几率高达50%，明确基因诊断从而进行产前诊断也非常重要。即使是在常染色体隐性遗传的亚型，明确基因诊断也是必要的，在分子生物学水平明确诊断，避免患者再盲目四处求医，尝试那些没有科学依据的“治疗方法”；某些类型可以在基因诊断基础上进行相应的干预治疗，使患者提高生活质量，延长寿命，为将来接受基因治疗打下基础、争取时间；通过明确患者的基因突变，可以进行产前诊断，防止家族中再有患者出生，避免悲剧重演。在对肌营养不良进行诊疗处理时，医生面对的不仅仅是一个个患者，而是一个个的家庭，从这个角度去看，就不难理解基因诊断对于临床诊治肌营养不良的重要意义。南方医科大学南方医院神经内科 管玉青文章发表于《基层医生》

1、现行的治疗手段肌营养不良目前是不可治愈的一大类疾病，但并非是不可治疗的。现有的针对肌营养不良的治疗手段可以分为对症支持治疗和对因治疗两个方面。对症支持治疗：主要是支持性治疗及对症处理各种并发损害，不同肌营养不良的对症支持治疗既有共性，针对不同并发症有各有相应的治疗措施。确诊是否及时、干预的时机、能否在疾病不同阶段进行适宜的康复锻炼、重要并发症的处理等可影响对症支持治疗的效果。以DMD为例，目前理想的对症支持治疗是采取定期随访、采取多学科联合门诊的模式，由神经内科、康复理疗科、心内科、呼吸科、营养科、骨科医生组成医疗团队，为患者及家属提供多方位、个性化的治疗和指导。对于早期确诊的患儿，目前多主张接受基础剂量（泼尼松每日0.75mg/kg）的激素治疗，泼尼松治疗有助于改善患者肌力、延长独立行走时间、改善生活质量，另一种糖皮质激素地夫可特（Deflazacort）的副作用较泼尼松小，也推荐用于DMD的长期治疗。激素治疗起始的时间多主张在疫苗接种完成以后、运动功能开始下降时，一般3-5岁后，同时要关注激素长期治疗的副作用，如体重增加、情绪行为改变、白内障、骨质疏松等，可常规补充维生素D；停用糖皮质激素的时间目前尚无一致标准。沙丁胺醇、肌苷等药物对骨骼肌有一定营养保护作用，也建议长期服用。心脏受累和慢性呼吸衰竭是DMD的常见死因，建议在病程早期开始每年进行肺通气功能测定，脊柱侧弯明显的患儿，行手术纠正有助于维持其呼吸功能；无创辅助通气、咳嗽辅助装置可缓解通气不足的症状及帮助清除气道分泌物，晚期有些患者行气管切开、呼吸机辅助呼吸；10岁以上的患者每年应进行超声心动图、心电图检查，针对心动过速心室肥大等可应用血管紧张素转换酶抑制剂和 受体阻滞剂。在其他类型的肌营养不良中糖皮质激素治疗的作用并未得到证实，在对症支持治疗方面与DMD有共同之处，但有些肌营养不良类型易出现特征性合并症状，需要针对性处理，如Emery-Dreifuss肌营养不良可出现致命的心脏传导障碍，有时需置入起搏器，强直性肌营养不良1型可合并白内障，需要手术治疗等。对因治疗：针对由基因突变引起的肌营养不良的对因治疗只能是基因治疗。基因治疗包括基因替代和基因修饰治疗两种策略。仍以DMD为例，基因替代治疗的策略将Dystrophin基因通过适当的载体转入患者体内，使其翻译蛋白、表达功能，从而弥补患者的基因缺陷。载体可以是干细胞、成肌细胞或腺相关病毒（AAV）等，其中干细胞、成肌细胞移植的疗效和安全性并未得到公认，AAV是最有希望、最受瞩目的DNA载体。基因替代治疗对具体突变类型没有要求，可用于不同突变类型的DMD患者。基因修饰治疗的代表性方法是外显子跳跃治疗（exon skipping），其原理是利用针对具体突变位置设计的反义寡核苷酸，使得翻译过程中跳过突变部位，保留读码框，生成较正常Dystrophin缩短、但保留大部分功能的蛋白，结果使DMD表型转换为较轻BMD表型。目前，针对多个具体突变部位的外显子跳跃治疗在国外已完成早期临床试验。2、目前的治疗难题与对策对于国内的肌营养不良患者来讲，不能及时确诊是导致治疗延误、治疗错误的常见原因，也是患者得到有效治疗的最大障碍。由于肌营养不良相关知识知晓率低，很多患者在确诊之前都经过长时间的误诊，有的受某些媒体广告的误导，诊断都没弄清楚就去接受所谓的“生物免疫治疗”、“干细胞治疗”、“纳米高科技治疗”等，浪费了大量人力物力，增加了家庭的经济负担，给患儿的心理也造成伤害。解决这个问题需要医生、基础研究人员、患者及家庭和全社会的共同努力。还有很多肌营养不良的类型尚未明确致病基因，对这些类型的患者来说，通向有效的基因治疗的道路更加漫长。基因治疗方面，目前也还存在诸多待解决的问题。仍以DMD为例，DMD的致病基因Dyistrophin是人体最大的基因，含有79个外显子，现有的AAV无法将全长的Dyistrophin cDNA导入体内，只能导入缩短的、具有部分功能的Dyistrophin基因；AAV治疗存在免疫排斥的问题，而应用免疫抑制剂又会增加感染机会，给DMD患者带来新的风险，因此需要筛选出免疫原性更小的AAV以及寻找副作用更小的抗排斥药物，这方面还有很多工作要做。外显子跳跃治疗的安全性较AAV高，但针对性太强，不同的缺失突变需要不同的药物，而每一个药物都需要经过研发制作、动物试验、临床试验等大量的前期工作后才可以真正用于患者的治疗，目前只有少部分突变位点的突变可实现外显子跳跃治疗。基于成簇的规律间隔短回文序列（CRISPR）及CRISPR相关蛋白系统（Cas）的基因编辑技术为DMD及其他类型肌营养不良的基因治疗带来新的曙光。CRISPR/Cas技术可对特定DNA序列进行定点切割、插入及修饰，实现基因的定向编辑，可能成为遗传性疾病的最终解决方案。针对DMD的CRISPR/Cas治疗已经在动物模型中得到确定疗效，接受治疗的模型小鼠肌力改善、肌酶恢复正常，组织病理学也看到Dystrophin的表达。但CRISPR/Cas治疗也有潜在风险，有可能出现脱靶突变，甚至在基因断裂端发生重组；同时对生殖细胞的基因编辑面临伦理学问题，此项技术用于临床之前还有诸多障碍需要克服。南方医科大学南方医院神经内科 管玉青文章发表于《基层医生》

目前对肌营养不良的临床诊断病史和体格检查是肌营养不良诊断的重要依据。肌营养不良患者多隐袭起病，病史询问除包括肌无力、萎缩症状的发生发展过程，还应包括患者的运动发展里程碑是否延迟、运动耐力、体育成绩等，此外还需要询问家族史，笔者诊治过不止一例DMD患儿，其母亲有兄弟与有类似症状，于20岁前死亡，但是患儿的父亲并不知情，这时家族史的询问要掌握技巧，既要得到所需的真实信息，有要注意隐私保护，避免制造患儿家庭的矛盾。肌营养不良患者的体格检查要细致、全面，同时重点观察对特定亚型有诊断意义的典型体征。运动系统的体格检查包括肌容积、肌力、肌张力、共济运动、不自主运动和步态这6个方面，可以为肌营养不良的临床诊断提供重要依据。检查时需充分暴露肢体观察躯干、四肢肌容积，注意肌萎缩的分布特点，有无舌肌、腓肠肌的肥大，有无翼状肩胛、有无脊柱侧弯、脊旁肌萎缩等等，肌力检查要涵盖眼外肌、眼轮匝肌、口轮匝肌、颈屈、颈伸肌、肢带肌、四肢近端、远端各肌群，要触摸肌肉硬度，叩击肌腹观察有无“肌球”，观察步态、蹲位站立及能否足跟、足尖行走，还需要注意有无关节挛缩及关节过伸展，当然也要进行常规的感觉检查及腱反射、病理征检查以作为鉴别诊断依据。对于某些有特征性临床表现的肌营养不良类型，有经验的医生可以通过体格检查快速确诊，有的甚至可以达到“秒诊”，例如面肩肱型肌营养不良、强直性肌营养不良1型等具有特征性外观，典型患者很容易做出临床诊断。针对性的辅助检查也是肌营养不良临床诊断的重要依据。肌酸磷酸激酶（CK）是反映骨骼肌破坏的敏感、特异的指标，绝大多数肌营养不良患者CK增高，不同类型、疾病不同阶段增高幅度不同，需注意的一点是CK增高的程度与病情并不一致，例如3岁DMD患儿尚无明显肌无力症状时CK可升高至正常的数十倍，伴有ALT、AST、LDH的升高，而肌萎缩严重、功能明显障碍的面肩肱型肌营养不良患者CK可以仅轻度升高甚至正常。肌电图/神经传导检查主要用于病变定位，对肌营养不良与其他肌肉病变的鉴别价值有限；有些特征性电生理改变可支持诊断，如肌强直放电对强直性肌营养不良有诊断价值，但要注意肌强直放电并非仅见于DM，还可见于某些离子通道病、代谢性肌病和炎性肌病；对于肌营养不良患者，肌电图可以客观地反映肌源性损害的分布范围，以及不同肌群病变的严重程度，针极肌电图看到纤颤电位、正锐波等失神经电位，是病变活动的标志。基因检查是诊断肌营养不良的重要方法，目前高通量测序技术的日益普及，很多公司推出了针对肌营养不良的基因检测“套餐”，有些临床医生对初步诊断肌营养不良的患者直接做基因筛查，其实不同的检测方法适用于不同类型的突变，如一个涵盖上百种肌营养不良突变基因的套餐，只是适合检测致病基因的外显子内的点突变及小片段插入、缺失突变，对于导致DM1、FSHD的突变检测并不适用。所以基因检查具体方案的选择需要以临床、病理资料为依据，对结果的解释更应慎重。肌营养不良的鉴别诊断肌营养不良的鉴别诊断包括肌营养不良与其他导致肌无力、肌萎缩症状的疾病的鉴别以及肌营养不良各具体类型之间的鉴别。篇幅所限，这里重点介绍前者。我们知道肌无力、肌萎缩的症状是由于运动传导通路的一个或多个环节的病变导致的，上运动神经元病变多表现为腱反射亢进、病理征阳性，与肌营养不良不易混淆，肌营养不良主要需要与下运动神经元、运动神经、神经肌肉接头病变及其他肌病相鉴别。累及下运动神经元的疾病包括脊髓性肌萎缩症、肯尼迪病、进行性肌萎缩（ALS的亚型）、脊髓灰质炎后综合征等；可以主要累及运动功能的周围神经病有多灶性运动神经病（MMN）、慢性炎性脱髓鞘性神经根神经病（CIDP）、腓骨肌萎缩症（CMT）等；神经肌肉接头疾病包括重症肌无力、Lambert-Eaton综合征等；需要与肌营养不良鉴别的肌病包括代谢性肌病、内分泌性肌病、慢性炎性肌病等。蛋白表达对诊断的影响对于已经明确致病基因和相关蛋白的肌营养不良亚型，蛋白表达对诊断有重要价值。以DMD为例，致病基因编码的抗肌萎缩蛋白（Dystrophin）不同区域（N、R、C）的抗体已经商品化，使得DMD的诊断和鉴别诊断得到质的飞跃。DMD患者肌活检免疫组织化学染色示Dystrophin-C缺失，而BMD患者肌膜下可有斑片样表达。肌肉组织的蛋白印迹检查（Western blot）也可显示DMD患者Dystrophin的缺失。表达于肌纤维膜、核膜的多种蛋白如Dysferlin、Sarcoglycan、Emerin等目前都可以进行免疫组织化学染色，而有些蛋白（如钙蛋白酶3）则只能通过Western blot检测。南方医科大学南方医院神经内科 管玉青文章发表于《基层医生》

什么是肌营养不良：肌营养不良，又称进行性肌营养不良，是一组遗传因素所致的肌肉变性疾病。“肌营养不良”这个名称容易给非专业人员造成误解，认为这组疾病跟营养有关，其实肌营养不良的发病跟营养没有关系，也不是可以通过补充营养来根治的。要对这一组疾病建立正确的认识，我们来看一下它的英文名称：progressive muscular dystrophy，这里关键的一个词是dystrophy，我们知道dys-这个词根是不良、异常的意思，而-trophy是增生、生长的意思，所以muscular dystrophy指的是肌肉生长不良，与营养（nutrition）并无直接关系。那么，骨骼肌细胞为什么会“生长不良”呢？我们知道，骨骼肌是人体内最劳苦功高的一个群体，人体内有600余块骨骼肌，占体重的40%，其功能是按运动神经元的指令进行收缩、舒张，产生骨骼运动。人体不同部位的骨骼肌形态、大小各异，与其功能相适应。在骨骼肌细胞的表面、细胞膜、细胞质中、细胞核上有多种蛋白成分，他们在结构和功能上都紧密联系、互相协作，从而维持骨骼肌细胞的稳定性，使其在反复的收缩舒张活动中不会遭到破坏。当编码这些蛋白成分的基因发生突变，导致相应蛋白的表达减少或缺失，骨骼肌细胞的就会失去稳定性而逐渐变性、坏死，这就导致了肌营养不良。目前，很多肌营养不良亚型已经明确了致病基因及其编码的蛋白成分，有些肌营养不良的类型是由非编码区域的突变引起，尚未明确其相关蛋白成分，有些则尚未明确其基因突变位点。肌营养不良的病理：经典的肌营养不良病理改变包括：骨骼肌细胞大小不均，肌纤维变性、坏死、圆形化，肌间结缔组织增生、脂肪增多，肌细胞吞噬、再生等。临床具体患者肌活检的病理改变与病变阶段、程度、取材位点有关，有些肌营养不良类型除上述肌营养不良改变外还有其他特征性病理表现。目前临床肌活检强调取材部位的选择及规范的冰冻切片、正规组织化学染色、酶组织化学染色，针对特定蛋白成分的免疫组织化学染色对某些肌营养不良亚型有确定诊断的意义。流行病学：肌营养不良的各具体类型都属于罕见病，不同地区的流行病学统计结果有较大差异。研究较多的Duchenne肌营养不良（DMD）发病率为1/3500活产男婴。国内不同医疗机构对肌营养不良的诊断水平参差不齐，漏诊、误诊很普遍，没有确切的流行病学资料发表。肌营养不良的分类有多种体系，以最初报道者命名有的DMD、Beker肌营养不良（BMD）、Miyoshi肌营养不良、Emery-Dreifuss肌营养不良（EDMD）等；按发病年龄，有1岁以内甚至胎儿期即发病、儿童少年期起病、成年早期起病、成年期起病的，各有相应亚型；按受累肌肉分布，分为假肥大型、面肩肱型、肢带型、远端型、眼咽型、眼咽远端型等；按致病基因，又可分为dystrophinopathy（含DMD、BMD等）、dysferlinopathy（包括肢带型肌营养不良2B型和Miyoshi远端型肌营养不良）、calpainopathy（肢带型肌营养不良2A型） Sarcoglyconopathy(包括肢带型肌营养不良2C-2F型)等；按遗传方式，分为X连锁隐性遗传（DMD、BMD、EDMD）、常染色体显性遗传（包括肢带型肌营养不良1型、强直性肌营养不良、某些远端型肌营养不良）、常染色体隐性遗传（包括肢带型肌营养不良2型、先天性肌营养不良等）。不同的分类系统之间有交叉重叠，易造成混乱，随着基因诊断的日益普及，越来越多的患者可以在分子生物学水平得到确诊，按致病基因分类是将来的趋势。肌营养不良的临床表现：共同表现为缓慢起病、逐渐进展的肌无力和肌萎缩。不同的具体类型各有其特点，有些亚型存在特征性的受累肌群分布模式（如面肩肱型、眼咽型、远端型肌营养不良等），有些有特征性的伴随症状，如DMD、BMD和某些类型的肢带型肌营养不良伴有腓肠肌假性肥大，强直性肌营养不良伴有肌强直，EDMD早期出现关节挛缩，某些先天性肌营养不良伴有中枢神经系统异常，有些肌营养不良亚型可伴有早期心脏和呼吸肌受累。值得注意的是同一亚型中不同患者的临床表现可以有较大差异，甚至在同一个家系中，不同患者的受累程度也可不同。肌营养不良的危险因素：作为一组遗传性疾病，肌营养不良的危险因素主要有家族中近亲结婚史、亲属中有肌营养不良患者等，需结合具体致病基因及遗传方式进行分析。同时，不管何种遗传方式的疾病，都可以出现新发突变而导致的散发病例。南方医科大学南方医院神经内科 管玉青文章发表于《基层医生》

强直性肌营养不良是仅次于Duchenne型肌营养不良的第二常见的肌营养不良类型，为常染色体显性遗传，由DMPK基因CTG重复序列异常增多所致。通常成年后出现临床表现（亦有严重的先天型，出生即有临床表现），除肌肉外，还累及身体多个器官系统。肌肉主要的受累表现是肌强直现象和肌肉无力萎缩，病变呈缓慢进展，通常经过数十年后才影响生活质量，但一般不影响寿命。如果肌强直现象较为突出，可应用美西律、卡马西平等药物减少发作。而肌肉无力萎缩的进程，目前尚缺乏有效治疗。除了肌肉，DM1还会影响中枢神经系统，引起脑白质病变、脑萎缩等改变，并可出现智能障碍、性格改变和日间睡眠增多等表现。此前谈到，强直性肌营养不良的肌肉病变并不影响患者寿命，但本病伴随的心脏表现，则可能造成猝死。主要的心脏表现为房室传导阻滞和心律失常。对于心源性猝死的预防就在于尽早明确诊断，在确定诊断的基础上，定期监测心电图，当发现有上述疾病迹象时，尽早处理，如放置心脏起搏器，就能有效预防心脏病变造成的不良后果。其他常见的表现还包括早发白内障，糖尿病、雄性激素水平下降、低免疫球蛋白血症、胆石症。如果不能及时明确诊断，许多伴随症状将无法得到相应处理，甚至造成误诊，对患者和家庭造成不必要的负担。目前我科已可常规开展DM1的基因检测，有相关临床表现的患者可考虑就诊。

超大剂量化疗后给予配型合适的干细胞移植是治疗白血病、其他血液系统肿瘤和严重自身免疫病的一种治疗方法。这些疾病的本质是造血系统或与之相关的免疫系统存在恶性或难以治疗的疾病。利用超大剂量化疗将增生活跃的造血组织或异常免疫系统全部杀灭，再利用干细胞移植，建立新的造血系统和免疫系统，达到治疗疾病的目的。这是一种相对成熟的疗法，但必须选择配型合适的干细胞（从自愿捐献者的骨髓库中找到配型合适的人选，或在亲属中做配型，也可以是采集自体干细胞或自体出生时留下的脐血干细胞），而不是不经配型，随便用胚胎干细胞就能完成的。另外，也只用于上述疾病。肌营养不良显然不属于这些疾病。超大剂量化疗风险很大，仅仅用来减小所谓干细胞治疗的排异反应是绝对难以成立的。目前制约干细胞治疗用于肌营养不良等疾病的瓶颈是进入人体内后，无法控制干细胞向需要的方向分化，而不是排异反应。即使在单纯的细胞培养体外实验，不存在任何免疫方面影响的情况下，尚无法很好地控制干细胞向肌肉细胞分化，更何况极其复杂的体内环境。也就是说即使没有任何排异反应，干细胞进入人体内后，也不会定向分化成肌肉组织，替代存在缺陷的肌肉细胞。当然排异反应也是需要考虑的问题，在已经完成的临床试验中，也发现了针对新生肌肉细胞、新生蛋白的排异反应，但并不是干细胞移植现在真正需要解决的问题。所以超大剂量化疗，进入移植仓，即使很成功，也难以治疗肌营养不良。更何况与之相关的巨大风险和巨额花费。我的观点仍然是，干细胞治疗非常有前景。目前干细胞治疗的研究方向也就是如何诱导其分化成需要修补的组织，如心肌、横纹肌、神经等等，而这些离真正应用到临床还有相当长的路程要走。当前的干细胞治疗显得过于粗糙，缺乏确凿的证据说明疗效。选择的时候要慎重。