妊娠合并甲亢

甲状腺功能正常，备孕的时候也需要将TSH维持在＜2.5mIU/L吗？内分泌科门诊来一位正在备孕的年轻女性。甲状腺功能各项指标均在正常范围内：促甲状腺激素（TSH）3.225mIU/L，血清游离甲状腺素

甲亢妊娠期和哺乳期用药时应注意哪些问题？与普通甲亢相比，妊娠期甲亢用药有一定的特殊性。丙基硫氧嘧啶（PTU）不易通过胎盘，胎儿致畸风险较低，缺点是可引起严重肝损害；他巴唑（MMI）有一定的致畸性，但肝毒性相对较小。故美国甲状腺学会（ATA）建议，妊娠早期（器官形成时期）首选丙基硫氧嘧啶（PTU），妊娠中、晚期换用他巴唑（MMI）治疗。其次，妊娠期甲亢病人的用药剂量不宜过大，应当用最小的有效剂量，使甲状腺激素维持在正常偏高的水平，以免引起母婴甲状腺功能减退，影响胎儿的正常发育。关于甲亢患者的产后哺乳问题，以往认为抗甲状腺药物可经乳汁分泌而影响婴儿甲状腺功能，产后不宜哺乳。但近年的诸多临床研究表明，甲亢母亲服用中等剂量（PTU＜300mg/日或MMI＜20mg/日）的抗甲状腺药物（无论是PTU还是MMI）是安全的，不会影响婴儿的甲状腺功能，可以哺乳。但为安全起见，建议患者在哺乳后立即服药，四个小时之后再喂第二次奶，使哺乳与上次服药间隔至少3～4小时，此时乳汁中药物浓度已很低，对婴儿更加安全。

妊娠一过性甲状腺毒症是怎么回事？妊娠期甲状腺激素的病理生理改变正常的妊娠对甲状腺激素的储存、分泌均有影响（图1）：1）母体甲状腺对碘摄取量增加，肾脏对碘的清除率增加，导致母体内碘相对或绝对缺乏，妊娠妇女每日碘摄入的推荐量为250μg（尿碘150~500μg）。2）母体雌激素水平增高，肝脏生成甲状腺结合球蛋白（TBG）增多，同时在孕早期绒毛膜促性腺激素（hCG）水平增高的双重叠加作用下，TT4、TT3增加，TT3和TT4孕期前10周每周增加5%，到孕16周左右共增加50%，上限为非孕期的1.5倍。FT3和FT4在孕初期由于hCG水平增高的刺激作用大于TBG增加导致游离激素降低的作用，净效应升高约5%~10%，孕中期及后期主要受TBG影响，游离型激素降低，FT3和FT4逐渐下降，孕期第三阶段较非孕降低10%~30%。妊娠期间母体TSH水平低于正常非妊娠女性，妊娠8~10周时，TSH水平达到最低，ATA指南制定TSH参考范围：妊娠早期TSH为0.1~2.5mU/L。3）妊娠早期，绒毛膜促性腺激素（hCG）水平增高，正常妊娠情况下，在孕10~12周达到最高水平时，血清TSH水平受到抑制，hCG具有类TSH作用，会抑制TSH生成。hCG与TSH抑制率正相关，一般hCG每增加10000IU/L，TSH降低0.1mIU/L，双胞胎hCG水平更高，TSH抑制的程度和持续时间更显著。4）妊娠期间，母体的免疫活性减低，血清甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平显著下降，产后出现反跳上升，1年左右达到峰值。促甲状腺素受体抗体（TRAb）的情况有所不同，孕期是否下降跟孕前的水平具有一定相关，有研究发现孕前TRAb高于上限2倍的孕期降到正常，孕前高于上限3倍的明显下降，而高于上限4倍的基本不出现下降。这些妊娠期病理生理状态的变化对孕期的甲状腺功能都会产生相应的影响，需要更多的关注。图1.妊娠期甲状腺相关激素水平的变化妊娠剧吐性甲亢的流行病学、病因及临床表现妊娠剧吐性甲亢（THHG）又叫妊娠期一过性甲状腺毒症(GTT）、妊娠甲亢综合征（SGH），一般发生在妊娠早期，呈一过性，与hCG产生过多，过度刺激甲状腺激素产生有关。流行病学：妊娠剧吐性甲亢（THHG）1983年被首次报道，妊娠剧吐在妊娠妇女中的发病率为0.3～3/100（严重呕吐、体重下降5%、脱水、尿酮体阳性）；在出现妊娠剧吐患者中70%会出现THHG，占妊娠的2%~3%；在妊娠合并甲亢的患者中，40%～70%是THHG。临床表现：活动后心悸，轻度的双手震颤，但患者没有甲亢相关的体征，如甲状腺肿肌无力、甲状腺相关眼病。患者出现妊娠剧吐，孕妇妊娠反应严重，恶心、呕吐频繁、不能进食。严重时可发生体液失衡及新陈代谢障碍，甚至危及孕妇生命，表现为恶心、呕吐、体重减轻、电解质紊乱、脂质代谢紊乱、体内酮体浓度增加、尿酮体阳性等。往往因医生和患者对早孕期用药安全性的顾虑而延误就诊或治疗不足导致孕妇严重并发症甚至危及母亲生命，最终被迫终止妊娠。病因：hCG水平过高或持续过久。正常妊娠孕早期，HCG约48小时左右增加一倍；随着孕期推进，增长速度会逐渐下降。THHG患者hCG多＞20万mIU/ml。正常妊娠hCG最高峰不超过1周，而THHG患者高峰持续长。hCG与TSH的α亚单位相同，β亚单位有38%的同源性，因此hCG可以被看作为TSH受体的弱激动剂，在非孕期正常浓度时作用微弱，基本可以忽略不计，孕期高浓度时则对TSH受体产生了一定的激活作用，从而导致THHG的发生。PH值呈酸性的hCG异构体半衰期较长。妊娠剧吐患者hCG升高，主要集中在PH呈酸性的hCG异构体比例增加。有研究表明，PH呈酸性的hCG异构体半衰期较长，因而其TSH受体结合活性较高，导致甲状腺激素分泌增加，这也是THHG的另一重要原因。TSH受体对hCG的敏感性增高。一些病例报道中GTT患者的hCG在正常范围，与甲状腺TSH受体胞外区发生错义突变相关，这种突变是由于精氨酸替代了位于183位点的赖氨酸，使得TSH受体对hCG的敏感性增加，刺激cAMP产物增加从而导致甲状腺激素的增加。因此TSH受体的突变也是导致THHG的原因之一。其他影响因素。2017年Nature子刊发表的一项研究发现TPOAb阴性孕妇的甲状腺对hCG反应更明显，TPOAb阳性孕妇的甲状腺对hCG反应明显减弱，从这个角度看，TPOAb阳性反而是妊娠剧吐性甲亢的保护因素，TPOAb阴性孕妇更容易发生妊娠剧吐性甲亢。危害：甲亢对妊娠的结局有影响。显性甲亢（Grave’s病）可导致自然流产、早产、低出生体重、死产、心衰、先兆子痫。亚临床甲亢未发现明确不良妊娠结局。妊娠剧吐性甲亢（THHG）目前除了一些报道可引起胎儿体重下降外，对产科结局无明显影响，但缺乏前瞻性研究，日本东京国立妇幼健康中心在2004~2012年进行的一项回顾性研究发现，THHG者胎儿的出生体重/分娩孕周龄略偏小。妊娠剧吐性甲亢的诊断和鉴别诊断妊娠剧吐性甲亢的诊断：患者在妊娠早期，一般不超过妊娠16周出现剧烈的呕吐，尿酮体常阳性，体重下降超过5%，排除其他器质性疾病（如胆囊炎、肝炎、胰腺炎等），排除葡萄胎。患者既往多无甲亢病史，随着妊娠，出现妊娠剧吐后甲状腺功能逐渐异常，患者的hCG水平往往较正常妊娠妇女要高。患者不伴有甲亢相关的体征，如甲状腺肿、甲状腺突眼、甲亢相关皮肤、肌力的改变等患者甲状腺自身抗体阴性，尤其是TRAb抗体阴性。与妊娠期Grave’s甲亢的鉴别：此前有甲亢、甲状腺肿病史、临床甲亢症状更为明显着，提示为Grave’s病，抗TSH受体抗体存在的证明强力支持Grave’s病的诊断，大多数Grave’s病患者TRAb阳性。具体的鉴别诊断如下表（表1），实际临床中，需要对患者严密观察，主要靠临床判断。当妊娠剧吐性甲亢与Grave’s甲亢鉴别困难时，可以短期使用ATD密切观察，Graves病甲亢不易缓解，往往需要持续ATD治疗。表1.妊娠一过性甲状腺毒症（妊娠剧吐性甲亢）和妊娠期Graves甲亢鉴别诊断与葡萄胎或者绒癌导致的甲亢鉴别：罹患葡萄胎和绒癌的患者常合并甲亢，实验证实为异常hCG分泌所致。据报道，由葡萄胎引起的甲亢多于绒癌，也有男性生殖细胞瘤异常分泌引起甲亢的报道，在滋养细胞肿瘤引起的甲亢患者中，HCG甚至高达1931600IU/L。妊娠剧吐性甲亢的治疗THHG是自限性的疾病，一般甲状腺功能在18周左右恢复，往往妊娠剧吐还会持续一段时间，在甲功恢复正常前，要不断随访，复查甲功。THHG一般不需要药物治疗（每1~2周复查）。是否需要使用抗甲状腺药物？过度治疗是最大的风险。已有报道抗甲状腺药物（ATD）治疗有致畸作用，胚胎对致畸药物最敏感阶段为孕5~10周，恰好跟HCG高峰时间重叠。韩国一项针对288万次妊娠的大样本研究结果表明，不管是丙硫氧嘧啶还是他巴唑，抗甲药暴露特别是累积剂量跟胎儿发育异常密切相关，因此如果必须要用，要尽可能少、尽可能短地使用抗甲状腺药物。另外抗甲状腺药物的肝毒性也是需要关注的方面。由于缺乏相关前瞻性研究明确抗甲状腺药物应用对产科并发症有无影响，所以抗甲状腺药物目前并不推荐应用于THHG。国外很少有患者接受抗甲状腺药物治疗，少数使用抗甲状腺药物治疗的患者也没有明确从中受益。即使不给予抗甲状腺药物治疗，约70%的妊娠剧吐性甲亢患者在妊娠第一期末(平均为14.4周)时甲状腺功能恢复正常，而其余多在18周时恢复正常。小部分患者血清TSH在妊娠第二期末仍可被抑制。关于β阻断剂的使用：妊娠剧吐甲亢可在妇产科医师指导下考虑使用β受体阻断剂。但妊娠期长期使用β受体阻滞剂可引起胎儿各种问题，包括胎儿发育迟缓。β受体阻滞剂对胎儿和新生儿可产生不利影响，如心动过缓，尤其是阿替洛尔能透过胎盘。可慎用普萘洛尔或者美托洛尔。对症支持治疗：主要是针对妊娠剧吐，给予营养支持治疗，预防体液丢失和电解质紊乱。应尽量避免接触容易诱发呕吐的气味、食品或添加剂。避免早晨空腹，鼓励少量多餐，两餐之间饮水、进食清淡干燥及高蛋白的食物。止吐：维生素B6或维生素B-多西拉敏复合制剂、胃复安（孕期可安全使用）。持续性呕吐并酮症的妊娠剧吐孕妇需要住院治疗，包括静脉补液、补充多种维生素、纠正脱水及电解质紊乱、合理使用止吐药物、防治并发症。总结妊娠剧吐性甲亢在临床中并不罕见，除了一些报道指出可引起胎儿体重下降外，妊娠剧吐性甲亢对产科结局无明显影响，因此，妊娠剧吐性甲亢也被形象地称为“披着狼皮的羊”。

2022版「中国甲亢指南」重磅发布107条推荐意见《中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南》（以下简称指南）于《中华内分泌代谢杂志》重磅发布。指南结合该领域的科学证据及临床医生的经验，制

怀孕后发生甲状腺结节的概率有多少呢？这些甲状腺结节是否会在怀孕期间明显增大呢？这些结节是否在妊娠结束后会会到正常呢？这些问题在既往的国际研究中都有比较明确的结论。1.   国际相关的研究三项研究评估了