视神经脊髓炎

2023年10月26日，是“视神经脊髓炎”（NMO，2007年后也称为视神经脊髓炎谱系病NMOSD）命名129周年，但是，了解此疾病的人们并不多，能正确面对此疾病的患者及家属也很少。但此疾病亚洲人群高发，年轻女性更易发，有易复发、高致残性特点，可能会给家庭、社会带来较大负担。因此，需要有更多的人去了解它从而正确应对哦。NMOSD的前身，名为视神经脊髓炎（NMO），之前一直被认为是多发性硬化（MS）的一种亚型，随着AQP4抗体的被发现，在2004年被明确是一种独立疾病。到了2015年，国际上明确了成人NMOSD的诊断标准。终于，100多年后，此疾病可以被明确诊断了。它是一种罕见的神经免疫性疾病，因为免疫系统故障，会影响身体多个部位而出现视物模糊、肢体麻木乏力、大小便功能障碍、恶心呕吐等多种症状。它可能会像感冒一样，抵抗力减退时，会发作一次；但它又不像感冒那样简单，需要长疗程治疗。若应对不好，可能会导致残疾甚至死亡。因此，除了患者自己，NMOSD患者家属，也是一起战胜克服此疾病的主力军。1、和患者一起了解此疾病、共同面对此疾病。NMOSD是一种可能会复发，需要长期规范治疗的疾病，但它不是癌症，是可治的，积极面对、规范治疗，就可以克服疾病回归正常，不影响正常工作生活。2、与患者做好沟通。在疾病发作时，尽量不要过度询问症状恢复情况，安心陪护、适当关心，不引导焦虑情绪，要给予积极心态。要知道，患者本身已经很紧张焦虑了，但此疾病急不来，一起慢慢面对才是硬道理。3、与患者一起积极正确应对病痛。患者病情急性发作后，立即就医治疗，尽量早治疗早恢复。急性期治疗后，肢体功能障碍可能不会立即完全恢复，给予患者积极的心态早期康复锻炼，同时遵医嘱随访调整药物。4、特殊人群的特殊关怀。1）育龄期女性NMOSD易发病于年轻女性，但它并不是遗传性疾病，疾病本身对胎儿也没有影响，因此NMOSD患者可以怀孕。但是，作为家属，可不能太过着急哦。保小的同时，还需要保大。因此，育龄期NMOSD患者，若有备孕计划，需要与专业医生沟通，病情良好控制后再选择备孕。妊娠和产后可能有复发风险，但不要过于紧张，怀孕及产后注意休息，避免疲劳、情绪紧张及感染，在专业医生指导下，在不同阶段调整用药后，NMOSD患者同样能顺利怀孕生娃。2）老年患者NMOSD主要是因为免疫异常引起，而老年患者本身免疫力低下，可能有较多合并疾病，因此在长期用药及预防方面，需要有更多注意。比如，治疗与日常生活期间更需要注意预防感染、注意保暖；老年患者本身易骨质疏松，部分情况下需要使用激素，就可能更容易发生骨折等，因此，老年患者需要更注意补钙、避免摔跤等。另外，老年患者的功能残障恢复相对会慢些，家属更需要有耐心，选择规范的康复方式鼓励功能恢复，同时注意加强护理，预防比如感染、褥疮等并发症的发生。总之，认识疾病、正确面对、有效沟通、积极心态，我们一起努力，终能一起战胜病痛。最后，上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科一直是为NMOSD患者开辟诊疗绿色通道，长期规律随访，积极探索安全有效的治疗方式。一起积极面对，终能点亮你的生命色彩！

2023年9月欧洲视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）工作组在神经病学杂志上发表了NMOSD的最新治疗推荐。一、NMOSD急性发作时的治疗：急性发作时治疗越早越好；治疗方案①：甲泼尼龙1g/天静脉输注，3-5天；如果无明显恢复，及早进行血浆置换或免疫吸附治疗5-10次（每天或隔日一次）；如果有效，激素减量，口服维持3-6月；②既往发作甲泼尼龙效果不好患者、既往发作血浆置换或免疫吸附效果好的患者、或者严重脊髓炎患者可首选血浆置换或免疫吸附治疗5-10次；如果治疗有效，口服激素维持3-6月；如果治疗效果不好，甲泼尼龙1g/天静脉输注，3-5天，随后口服激素3-6月；③严重发作，联合甲泼尼龙和血浆置换/免疫吸附治疗；尽管静脉注射用免疫球蛋白可能有效，但并未推荐。二、预防复发的治疗①AQP4抗体阳性的NMOSD患者首次发作后应给与长期免疫抑制药物治疗预防复发；对患者既往使用免疫抑制药物病情稳定的患者，又无明显副作用，不需要改变治疗药物；传统的免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酸、口服激素可以使用，但作为非首选药物（二线药物）；不主张单独小剂量激素口服预防复发；单克隆抗体药物如依库利珠单抗、依库珠单抗、伊奈利珠单抗、利妥昔单抗、沙特利珠单抗治疗效果优于传统免疫抑制剂，均可作为AQP4抗体阳性NMOSD患者的一线预防药物。但需要根据患者个体情况如发作严重性、并存病、妊娠计划、家庭财政情况等选择；②AQP4抗体阴性的NMOSD患者首次严重发作或第二次发作后建议长期免疫抑制药物治疗预防复发；利妥昔单抗和经典传统免疫抑制剂（硫唑嘌呤吗替麦考酚酸）均可作为一线药物；三、治疗失败患者药物选择治疗失败定义：治疗过程中（有效药物剂量和有效作用时间内）仍出现严重发作或者发生药物严重副作用；①硫唑嘌呤、吗替麦考酚酸治疗失败患者应转换为单克隆抗体治疗；②单克隆抗体治疗失败可换为另一种作用机制不同的单抗药物；③转换药物过程中可给与小剂量激素口服等待新药物发挥作用；四、治疗疗程：AQP4抗体阳性NMOSD患者建议长期免疫治疗；AQP4抗体阴性NMOSD患者稳定至少5年；五、妊娠：妊娠期NMOSD患者应早期根据妊娠计划选择免疫治疗；不应因准备妊娠中断免疫治疗；硫唑嘌呤、利妥昔单抗、依库利珠单抗在妊娠期间可继续应用，但需要密切监测副作用；

杨先生，46岁，双下肢活动不利18年、双眼视力下降、二便障碍7月，诊断为视神经脊髓炎谱系疾病，饱受疾病痛苦但因各种原因未规范诊治随访，首次于我院就诊时，已因疾病反复发作、进行性加重，导致长期卧床，留置导尿，严重压疮感染。中青年男性，已生活无法自理、无法正常进入社会工作。 刘女士，43岁，同样得了视神经脊髓炎谱系疾病，同样经历了数年数次发作，后遗视力稍有下降、肢体麻木。期间经历过因为免疫抑制剂不耐受而感染高热等副反应，但患者及家属以积极心态应对疾病，定期规律复诊随访，遵医嘱调整预防复发药物，目前已3年未复发，生活不受影响，每次门诊随访乐观开朗，已与随访医生成为好朋友。同样经受了视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）这一高复发、高致残性的好发于中青年的神经系统疾患，两位患者却有截然相反的结局，其中只因刘女士坚持一件事，那就是正视疾病、定期规律随访、遵医嘱用药，因为坚持这件事，她不仅与医生成了好朋友，还与病痛说拜拜。什么是视神经脊髓炎谱系疾病？视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种中枢神经系统自身免疫性疾病，位列国家《第一批罕见病目录》。因为致病抗体水通道蛋白4(AQP4)特异性自身抗体分布的特殊性，可以累及视神经、脑、脊髓等多个部位损伤，主要有视力下降、肢体麻木、瘫痪、排尿困难、便秘、呃逆等症状。有高复发、高致残性，90%以上患者为多时相病程，60%患者在1年内复发，90%患者在3年内复发，多数患者遗留有一定程度的功能残疾，严重影响患友们的正常生活。不幸患病，不是我们自身能控制的，但正确对待、与疾病友好共处是我们可以自己来决定的。正视疾病，正确治疗随访，也可以有很好的预后。如何规范治疗，随访应该关注哪些指标？首先，一旦有上述可疑症状出现，应及时与医生取得联系、及时医院就诊。上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科由管阳太主任为领衔的神经免疫团队，有着丰富的临床诊治经验和专业的技术水平。一旦有急性发作的神经免疫性疾病患者就诊，比如视神经脊髓炎谱系疾病急性复发，会“绿色通道”优先收住院，及时诊断及治疗。以尽量尽早减少神经系统损伤、减少失明瘫痪等严重后果，改善预后。NMOSD的治疗分为急性期和缓解期治疗，急性期包括大剂量激素冲击、丙种球蛋白、血浆置换治疗，缓解期主要有吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔单抗等预防复发的药物。由于NMOSD疾病本身高复发性，预防复发用药起效时间不同、且患者有不同耐受性、部分患者可能有一定的副作用，因此，急性期治疗好转出院后，仍需定期规律复诊随访，主要关注的指标就是疗效和安全性。出院后，需要进行比如血常规、肝肾功能等副作用指标的定期监测、还有临床症状评分、淋巴细胞亚群、CD20、AQP4抗体等血免疫指标、磁共振影像等体现疗效的监测。随访期限根据不同患者特殊性决定，刚用药时需要短期两周左右频繁复诊复查，后期稳定后，仍需至少半年一次随访。根据疗效和安全性指标的监测，会调整用药剂量等，以达到最好的预后。我科专业医生会定期随访，更需要患者对随访重要性的高度认识及配合。希望更多的NMOSD患友，能够像刘女士一样，虽然得此严重罕见病，但并不可怕。与随访医生一起，以乐观积极心态正视疾病，定期规律随访，与疾病痛苦说拜拜！

中风神经疾病杂志 脱髓鞘及自免脑二三事 2023-05-2119:29 发表于浙江髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）是一种表达于中枢神经系统少突胶质细胞和髓鞘表面的糖蛋白。近年，研究发现在水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）患者中可检测出血清MOG抗体阳性，并认为该类患者的免疫和病理是不同于经典的多发性硬化和AQP4抗体阳性NMOSD。2018年，国际上提出了MOG抗体相关性脑脊髓炎的诊断和抗体检测专家共识，并建议把MOG抗体病定义为一种独立疾病谱。MOG抗体病的临床表型多样且在不断扩大，其中以视神经炎、横贯性脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）多见。11岁以下儿童以ADEM样临床表型多见，而青少年和成人则以视神经炎和长节段横贯性脊髓炎多见。其实，MOG抗体病还包括一些少见的临床表型，如无菌性脑膜炎、皮质脑炎等。本文对MOG抗体病的常见和少见临床表型进行综述，以期加深对该病的认识。01 MOG抗体病的常见临床表型1.1视神经炎（optic neuritis，ON）ON是青少年和成人MOG抗体病最常见的首发临床表现，其在儿童MOG抗体病中也十分常见。对比其他临床表型，ON患者复发率更高，近50%MOG抗体相关性ON患者会再发ON。起病阶段视力下降通常严重，高达80%患者出现双侧视神经受累。尽管急性期视力下降严重，但通常恢复较好，尤其是儿童患者。成人患者中有6%-14%患者遗留永久性视觉缺失。视盘水肿在多发性硬化和NMOSD中罕见，但在MOG抗体相关性ON中高达86%，严重者出现视乳头周围出血。由于严重视盘水肿，MOG阳性的双侧ON患者可因颅内压升高而被误诊为乳头水肿。急性期眼眶MRI示纵向广泛视神经强化，易累及视神经前部，而视交叉和视束较少受累。视神经周围炎MRI表现为视神经鞘和周围结构炎症，见于50%的MOG相关性ON患者。视神经周围强化有助于鉴别MOG抗体病与NMOSD和多发性硬化。除视神经外，近50%的MOG抗体病患者可出现中枢神经系统其他区域受累，可先于、继发于ON或与ON同时发生。当伴发脑干脑炎或ADEM样表现时应考虑MOG抗体病可能。1.2横贯性脊髓炎（transverse myelitis，TM）MOG抗体病常以脊髓炎为首发表现，可孤立发生或伴发视神经炎及颅内病灶。MOG抗体相关性TM（MOG-TM）在成人中相对常见，也可见于儿童。只有少数患者有前驱感染或疫苗接种史。MOG-TM可累及脊髓任何节段，但较其他中枢神经系统脱髓鞘疾病更易累及脊髓圆锥，其发生率为11%-14%。脊髓圆锥受累时易出现膀胱直肠功能障碍和勃起障碍。MOG-TM患者运动障碍也十分显著，1/3患者在疾病严重阶段依赖轮椅。MOG-TM影像学通常表现为长节段横贯性脊髓炎，长度跨越3-4个椎体节段，可同时累及脊髓灰质和白质。灰质受累时脊髓MRI可表现为脊髓中央管线样或H型T2加权像高信号。在这点上MOG-TM同AQP4抗体阳性脊髓炎类似。但相比AQP4抗体阳性脊髓炎而言，MOG-TM脊髓强化和水肿发生率低。此外，MOG-TM通常激素反应良好，约9%患者预后不良，5%患者出现复发性脊髓炎。1.3急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）儿童MOG抗体病常表现为ADEM或ADEM样综合征（ADEM伴视神经炎、多相性播散性脑脊髓炎），这类患者的MRI表现不同于MOG抗体阴性ADEM。典型MRI表现为大的、边界不清的双侧病灶，易累及皮质和深部灰质结构，亦可累及皮质下白质和胼胝体，常伴长节段横贯性脊髓炎。儿童MOG抗体阳性ADEM复发率高，持续存在的MOG抗体与疾病复发和不良预后相关，而短暂性MOG抗体往往表现为单相病程。因此，对于有可能复发的患者建议在发病后0.5y和1y复查MOG抗体。复发的ADEM或者ADEM伴再发视神经炎提示MOG抗体病可能。1.4脑干炎脑干受累见于30%的MOG抗体病患者，并且是长期随访中高度致残的危险因素之一。脑干病变常伴视神经、脊髓和小脑受累，也有部分报道MOG抗体病表现为孤立性脑干炎。脑干任何部位均可受累，以脑桥最为常见，其次是延髓、小脑脚和中脑。脑干病灶临床常表现为瘫痪、颅神经麻痹、共济失调、低通气综合征、意识障碍。极后区综合征是NMOSD的核心临床特征之一，也同样见于MOG抗体病。MOG抗体病可以极后区综合征为首发，临床表现为顽固性呃逆、恶心和呕吐。此外，MOG抗体病还可类似感染性菱脑炎，MRI表现为脑干病灶强化伴软脑膜强化。当出现脑干点状、曲线样强化时，影像上类似类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids，CLIPPERS）。02MOG抗体病的少见临床表型2.1皮质脑炎（cerebral cortical encephalitis，CCE）MOG抗体相关性CCE于2017年由Ogawa等首次描述，随后报道逐渐增多。MOG抗体相关性脑炎常累及幕上白质、皮质灰质旁白质、小脑、中脑、延髓和胼胝体，而CCE确十分少见。Budhram等系统性回顾了20例MOG相关性CCE，最常见的症状是癫痫发作（85%），其次是头痛（70%）、发热（65%）和皮质症状（55%）。绝大多数患者至少存在以上两种症状。在这些患者中，CCE常局限于一侧，而少见于双侧。此外，30%患者出现邻近脑沟T2Flair高信号和软脑膜强化。一侧CCE伴癫痫发作被认为是MOG抗体病的特异性临床表型。抗MOG抗体在CCE中是致病抗体还是旁观者一直存在争议。以往，MOG抗体相关性CCE的病理活检研究很少。脑活检可见蛛网膜下腔和脑实质淋巴细胞浸润和血管血管周围淋巴细胞浸润。然而，未见轴索、星形胶质细胞损伤及典型脱髓鞘病灶。此外，尽管广泛皮质受累但仍未见脑脊液髓鞘碱性蛋白增高。因此部分研究者认为抗MOG抗体在CCE中只是旁观者，而可能合并存在的针对神经元的抗体才是真正的致病抗体。2.2无菌性脑膜炎（aseptic meningitis）以往临床和病理研究证实NMOSD患者可出现软脑膜受累，部分伴有皮质病灶，尤其见于MOG抗体阳性患者。此外，动物研究发现CD28缺陷小鼠注入MOG抗体后可诱发无菌性脑膜炎。因此，无菌性脑膜炎可能是MOG抗体病的直接表现。目前，MOG抗体阳性无菌性脑膜炎文献报道少见，它可以是单相或者继发于视神经炎。无菌性脑膜炎患者临床表现为发热、头痛和颈强直，无直接感染证据且对免疫治疗有效。MRI增强扫描可见局灶性或弥漫性软脑膜强化，可伴多发结节样、点状或线样脑实质强化。软脑膜强化预示血脑屏障破坏。有学者推测前驱感染在血脑屏障通透性和功能改变中发挥重要作用。在血脑屏障破坏前提下MOG抗体进入中枢神经系统。2.3脱髓鞘假瘤（demyelinating pseudotumor）脱髓鞘假瘤是一种罕见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。MOG相关性脱髓鞘假瘤报道罕见。Shu等报道了2例右侧额叶和基底节脱髓鞘假瘤的MOG抗体阳性患者。临床表现颅高压症状（头痛、呕吐）、认知障碍和局灶性神经功能缺损。脑组织活检与多发性硬化样病理类似，可见T细胞、巨噬细胞浸润和补体介导的脱髓鞘等病理改变。2.4颅神经炎目前国外报道了5例表现为颅神经受累的MOG抗体病患者，包括前庭蜗神经和三叉神经。MOG抗体病颅神经受累的病理生理机制目前仍不清楚，共存的脑干病灶可能提示中枢神经系统炎症的延伸。MRI增强扫描可见颅神经根或脑池段强化。其中有2例患者并发脑干病灶，2例患者出现幕上和近皮质白质、小脑脚和脊髓病灶，另1例患者表现为孤立性动眼神经受累。03小结与展望随着MOG抗体病的报道增多，其临床表型也在不断拓宽。常见临床表型如ON、TM、ADEM、脑干炎等已受到广泛关注。然而，少见临床表型也在不断增多，其中以皮质脑炎和无菌性脑膜炎多见。认识MOG抗体病的不同临床表型及总结其临床特征有助于加深对该病的认识和理解。同时，期望有更多的基础研究致力于MOG抗体病的病理生理机制。中风与神经疾病杂志  2021年9月第38卷第9期作者：沈遥遥聂红兵（江西省人民医院）

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）主要表现为视神经炎、长节段横贯性脊髓炎、顽固性呃逆等症候。血水通道蛋白4抗体阳性可明确诊断。其治疗主要为急性期治疗及预防复发治疗。总结如下；1.急性期：（1）静脉甲强龙1.0g3-5天冲击，序贯减量，口服维持；（2）静脉免疫球蛋白0.4g/kg5天；（3）血浆置换/免疫吸附。2.预防复发：（1）口服硫唑嘌呤；（2）口服吗替麦考酚酯；（3）静脉利妥昔单抗，半年一次，须激素、苯海拉明、对乙酰氨基酚预处理。注：效果RTX>MMF>AZA3.循证新药：（1）萨特利珠单抗，IL-6受体拮抗剂；（2）伊奈利珠单抗，CD19单抗，B细胞耗竭剂；（3）依库珠单抗，补体抑制剂。

答案是肯定的。视神经脊髓炎是中枢神经系统自身免疫性炎症，复发率高，致残率高。这个病就想定时炸弹，时刻有再次引爆的风险。长期使用激素或其他免疫抑制剂，则面临免疫下降，感染和肿瘤风险增高。中药和针灸治疗不是在单一靶点抑制免疫，而是调节导致免疫失调的内在因素，促进免疫回归平衡状态。中医治疗视神经脊髓炎的目的是降低抗体水平，减少免疫抑制剂用量，预防复发。

天津医药 脱髓鞘及自免脑二三事 2023-03-1019:29 发表于浙江视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）是一种体液免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，多累及视神经和脊髓，具有高复发、高致残的特点，主要的致病抗体为抗水通道蛋白4（AQP4）抗体。约70%的NMOSD患者AQP4抗体阳性，女性较男性高发（9∶1），平均发病年龄为40岁。NMOSD急性期的治疗方法包括大剂量糖皮质激素、丙种球蛋白冲击治疗和血浆置换等。经典的缓解期预防复发药物包括口服糖皮质激素、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素等免疫抑制剂。虽然这些药物仍是当前不可替代的治疗NMOSD的常用药物，但部分患者难以忍受其带来的广泛的免疫抑制、骨髓抑制等不良反应，因此开发安全有效的药物，对早期治疗、预防复发以及提高NMOSD患者的生活质量尤为重要。近年来，已有多种单克隆抗体药物用于治疗NMOSD，因其靶点相对明确，作用效应较集中，不良反应相对较少，为该疾病的治疗带来新希望。为确定这些药物的中远期疗效、安全性和不良反应等，已开展了一系列临床试验。本文就单克隆抗体药物治疗NMOSD的作用机制和临床试验的最新进展进行综述。01 NMOSD的发病机制AQP4抗体在NMOSD的发生发展中起重要作用。AQP4是一种位于细胞膜的转运蛋白，可根据渗透压的变化控制水分子进出细胞，在整个中枢神经系统（包括脊髓、视神经和脑）的星形胶质细胞中表达。AQP4抗体主要由外周的B细胞产生。其在一定的条件下可通过血脑屏障（BBB）并与血管周围的星形胶质细胞足突表面的AQP4抗原结合，来诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；前者指AQP4抗体和抗原结合后激活补体经典途径，形成膜攻击复合物，对星型胶质细胞发挥裂解效应；ADCC是指AQP4抗体和抗原结合后，抗体的Fc段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表面的Fc受体结合，杀伤细胞通过释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质直接杀伤星型胶质细胞。以上均可导致原发性星形胶质细胞损伤和炎症反应。此外，AQP4抗体激活经典的补体途径后，还导致大量的炎性细胞通过BBB进入中枢神经系统，进一步引起少突胶质细胞损伤、脱髓鞘和神经元损伤。白细胞介素（IL）-6既可以直接促进B细胞向浆细胞分化，诱导产生致病性AQP4抗体；也可以诱导初始T细胞分化，进而为B细胞的活化提供支持。NMOSD患者的血液和脑脊液中IL-6含量升高，且IL-6含量与AQP4抗体滴度及疾病严重程度相关。体外实验显示IL-6可以促进AQP4抗体的分泌。IL-6还通过增加BBB的通透性，促进抗体和促炎细胞向中枢神经系统浸润，加重病变，以及调节炎症、免疫反应中相关蛋白的表达，调控细胞分化以及内环境稳定。因此，NMOSD患者IL-6含量的升高可以促进脱髓鞘，导致少突胶质细胞和轴突损伤。02 新型NMOSD治疗药物的临床试验研究进展    从NMOSD发病机制来看，减少AQP4抗体的生成或者抑制AQP4抗体和抗原结合后的下游反应是临床常用的2种治疗思路。前者有B细胞靶向治疗和阻断IL-6通路2种策略，后者可以通过抑制补体激活、抑制粒细胞活性等实现。目前，NMOSD的治疗大多以病例报道或指南共识为参考。2.1B细胞靶向治疗     B细胞不仅能生成自身抗体，还参与调节体液免疫应答，在调控T细胞活化和细胞因子的产生方面具有重要作用。因此删除B细胞可以减少AQP4抗体的分泌。现已将其作为靶标开发出多个药物，典型代表为靶向B细胞表面抗原CD19或CD20的单克隆抗体。2.1.1利妥昔单抗    利妥昔单抗是抗CD20单克隆抗体，可清除NMOSD患者外周血的部分B细胞（从晚期前B细胞到早期的浆母细胞的B细胞谱系）以及一些T细胞。已有一些回顾性研究肯定了利妥昔单抗治疗NMOSD的疗效。利妥昔单抗还被推荐纳入NMOSD的治疗指南。一项为期1年的开放性对照试验比较了利妥昔单抗和硫唑嘌呤对NMOSD的疗效，结果显示利妥昔单抗的疗效明显优于硫唑嘌呤，硫唑嘌呤组19例（54%）患者无复发，利妥昔单抗组26例（79%）患者无复发，且患者的年复发率和扩展残疾状态量表（EDSS）评分显著下降。RIN-1（rituximabinneuromyelitisopticaspectrumdisorders）是2014-2017年在日本8家医院进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（UMIN000013453），观察周期为72周，该研究招募了38例既往AQP4抗体阳性NMOSD成人患者，EDSS得分≤7.0分，参与者被随机1∶1分配到利妥昔单抗组或安慰剂组，利妥昔单抗组患者每周接受静脉注射利妥昔单抗（375mg/m2），连续治疗4周；之后的给药间隔为6个月，给药时间点为随机分组后24周和48周，给药剂量为2周内共注射1000mg，安慰剂组患者按同样的给药剂量静脉注射安慰剂，所有患者在该试验起始期可以口服类固醇（5-30mg/d），试验前2个月内类固醇剂量固定，之后类固醇剂量逐步减少（每次减少1-3mg，每4周减少10%）至2-5mg/d结束，该研究结果显示，安慰剂组有7例复发，而利妥昔单抗组无复发，2组间EDSS评分变化无差异，利妥昔单抗组有6例患者AQP4抗体滴度降低，安慰剂组抗体滴度均未下降。    RIN-1研究尚有局限性：首先，样本量小。第二，所有患者均为日本成年人，故结果不具有普遍性。第三，因入选的NMOSD患者AQP4抗体均为阳性，因此结果不能推广到所有的NMOSD患者。利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应。此外，由于B细胞在机体抵御外来病原体时起重要作用，所以利妥昔单抗删除B细胞会增加机体感染的风险。利妥昔单抗治疗NMOSD的最佳剂量尚未确定，各临床试验应用的治疗剂量仍各有不同，今后的研究需进一步探讨其最佳有效剂量。2.1.2伊比利珠单抗     比利珠单抗是一种人源化的靶向CD19的新型单克隆抗体。CD19是一种广泛表达于B细胞上的蛋白。与CD20不同的是，CD19在前B细胞、浆细胞和浆母细胞上均表达，但不在任何T细胞上表达。伊比利珠单抗的安全性已在多发性硬化（MS）的I期临床研究中被证实。NMomentum（Inebilizumabforthetreatmentofneuromyelitisopticaspectrumdisorder）是2015-2018年进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II/III期临床试验（NCT02200770），观察周期为197d，该研究从25个国家的99个诊所或医院招募了230例成年NMOSD患者，EDSS得分≤8.0分，参与者被随机分配（3∶1）到伊比利珠单抗组或安慰剂组中，伊比利珠单抗组的174例受试者在第1天和第15天静脉注射伊比利珠单抗（总剂量600mg），安慰剂组的56例受试者按同样的给药时间注射安慰剂，到观察期结束，2组均不再用药，所有患者在该试验起始期（第1-14天）可以口服类固醇（20mg/d），之后逐渐减量，到第21天停用，以降低B细胞删除后复发的风险，研究结果显示，伊比利珠单抗组有21例（12%）出现复发，而安慰剂组中22例（39%）复发；与安慰剂相比，伊比利珠单抗显著降低了NMOSD复发的风险，该临床试验中，伊比利珠单抗组有8例（5%）发生严重不良事件，而安慰剂组有5例（9%）发生严重不良事件，这些严重事件是否为药物不良反应有待进一步评估。    基于该临床研究的结果，2020年6月美国首次批准伊比利珠单抗用于治疗AQP4抗体血清阳性NMOSD成人患者。该研究亦存在局限性：首先，没有达到与视力相关的关键次要终点。第二，所包含的AQP4抗体血清阴性的NMOSD患者较少（7%），因此结果不具有普遍性。第三，样本量相对较小，观察期较短。    以上为靶向B细胞的疗法，其中利妥昔单抗应用最为广泛，伊比利珠单抗为新出现的CD19单克隆抗体。鉴于CD20表达谱的局限性，利妥昔单抗并不能直接杀伤不表达CD20的浆细胞和浆母细胞，抑制抗体生成能力有限，靶向CD19的伊比利珠单抗可直接杀伤产生抗体的浆细胞和浆母细胞，其抑制抗体的能力比利妥昔单抗更为全面。2.2IL-6受体（IL-6R）     靶向治疗IL-6由单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等多种细胞产生。IL-6R既可以在肝细胞和白细胞膜上表达，又可以在循环中以可溶性形式表达；而IL-6是引起NMOSD复发的重要细胞因子，阻断该通路能减少AQP4抗体的分泌，降低BBB的通透性和减轻病变部分的炎症反应，目前已经将其作为靶标开发出多种单抗。2.2.1托珠单抗    托珠单抗是人源化IL-6R的单克隆抗体，可抑制促炎性IL-6信号通路，阻止外周B细胞异常活化。一些研究显示该药可以减少NMOSD患者的复发次数、延缓残疾进展、缓解疼痛和疲劳。一项纳入7例NMOSD患者的试验性研究证实，静脉注射托珠单抗后的平均年复发率（ARR）从2.9下降到0.4。另一项纳入12例NMOSD患者的研究也报道了类似的结果。TANGO（tocilizumabversusazathioprineinhighlyrelapsingneuromyelitisopticaspectrumdisorder）是2017-2019年在我国6家医院进行的一项开放、多中心、随机、Ⅱ期临床试验（NCT03350633），观察周期为60周，该研究比较了托珠单抗和硫唑嘌呤对NMOSD的治疗效果，共招募118例成年NMOSD患者，EDSS得分≤7.5分，患者被随机（1∶1）分配静脉注射托珠单抗（每4周8mg/kg）或口服硫唑嘌呤（每日2-3mg/kg）；托珠单抗组患者在试验开始的前12周内允许接受联合免疫抑制剂治疗，此后接受托珠单抗单药治疗，该试验结果显示，托珠单抗组首次复发的中位时间较硫唑嘌呤组长，分别为78.9（58.3-90.6）周和56.7（32.9，81.7）周（P=0.0026）；在试验结束时，59例托珠单抗组中8例（14%）复发，而59例硫唑嘌呤组有28例（47%）复发，该研究表明，与硫唑嘌呤相比，托珠单抗单药治疗显著延长了从随机分组开始到疾病复发之间的时间间隔，降低了复发风险；但该试验不是双盲且数据仅来源于国人，其中大多数NMOSD患者为AQP4抗体血清阳性，故该结果不具有普遍性。    托珠单抗已经在临床实践中应用较长时间，多联合甲氨蝶呤用于类风湿性关节炎（RA）的治疗，因此在RA中安全性研究比较成熟。托珠单抗有轻度升高脂蛋白、降低中性粒细胞和增加细菌感染的风险，与甲氨蝶呤联合使用时最为明显。英国RA注册中心的结果显示托珠单抗的严重感染风险往往高于利妥昔单抗；而丹麦和瑞典RA注册中心的结果则相反。2.2.2沙妥珠单抗    沙妥珠单抗也是一种针对IL-6R的人源化IgG2单克隆抗体，它是在托珠单抗的基础上进行了结构修饰和改造，具体来说，是在CDR结构域、可变区域和恒定区用氨基酸序列进行了修饰。这种改变降低了其与IL-6R在低pH值环境下的结合亲和力，因此可使该单抗循环时间更长，延长了给药间隔时间。与托珠单抗需要静脉给药不同，沙妥珠单抗可以皮下注射给药，给药途径方便。SAkuraSky（NCT02028884）和SAkuraStar（NCT02073279）是沙妥珠单抗用于治疗NMOSD的2个随机、安慰剂对照、多中心、双盲III期临床试验    SAkuraSky试验纳入了来自11个国家的83例成年NMOSD患者，EDSS得分≤6.5分，其中55例患者的AQP4抗体阳性，将患者按1∶1的比例随机分为2组，分别接受120mg沙妥珠单抗或安慰剂治疗，2组均同时维持硫唑嘌呤、霉酚酸酯或皮质类固醇药物等基线治疗，沙妥珠单抗组在第0周、第2周和第4周接受皮下注射沙妥珠单抗，之后每4周注射1次，同时继续维持基线治疗，观察期为96周，该研究结果显示，41例沙妥珠单抗组患者中8例（20%）复发，42例安慰剂组患者中18例（43%）复发。由此可见，与安慰剂组相比，沙妥珠单抗联合免疫抑制剂治疗NMOSD可降低复发的风险，但该研究样本量比较小且无活性药物作为对照组。    SAkuraStar是一项以沙妥珠单抗为单一疗法的临床试验，观察期为96周，该研究共纳入来自13个国家的95例NMOSD患者，EDSS得分≤6.5分，其中64例患者AQP4抗体为阳性；将患者按2∶1的比例随机分为2组，分别接受120mg沙妥珠单抗（63例或安慰剂（32例）治疗，在第0周、第2周和第4周进行皮下注射，之后每4周注射1次，结果显示，仅以沙妥珠单治疗的患者中，有19例（30%）复发；而安慰剂组中有16例（50%）复发，2组之间严重不良事件的发生率相似。可见沙妥珠单抗单药治疗也降低了NMOSD复发率，且具有良好的安全性。该研究的局限性包括样本量相对较小，且招募的患者病情比较轻，其复发率原本就较低。可见，沙妥珠单抗无论是单药治疗还是与基线免疫抑制剂治疗联用，均显著降低了NMOSD患者的复发风险。    上述临床试验为抗IL-6R抗体治疗AQP4抗体血清阳性的NMOSD患者的有效性和安全性提供了证据。2020年8月15日美国食品药品监督管理局（FDA）已批准沙妥珠单抗作为首个和唯一的皮下治疗AQP4抗体阳性的NMOSD成人患者的药物。与托珠单抗静脉给药相比，沙妥珠单抗采取每4周皮下注射1次的治疗方式，极大地提高了用药的依从性和便捷性，患者可以居家自行注射，但治疗费用较托珠单抗要高。2.3补体靶向治疗    AQP4抗体和抗原结合后激活补体，该过程不仅能引起原发性星形胶质细胞损伤和炎症反应，还能进一步造成少突胶质细胞损伤、脱髓鞘和神经元损伤，所以抑制补体激活可以减轻AQP4抗体和抗原结合后的下游反应。依库珠单抗是末端补体成分5（C5）的单克隆抗体，可以结合C5并抑制其裂解成C5a和C5b，其中C5a既是一种促炎因子又是趋化因子，C5b参与组成膜攻击复合物。因此，依库珠单抗既可通过减少C5a来减轻病灶区域的免疫炎性损伤，又可通过下调C5b减少对星形胶质细胞的攻击。    在一项使用依库珠单抗治疗NMOSD的开放性II期试验中，14例AQP4抗体阳性的NMOSD患者中12例在12个月的治疗过程中无复发，5例在停药后5个月内复发，1例患者在治疗期间发生脑膜炎球菌败血症和无菌性脑膜炎。PREVENT（PreventionofRelapsesinNeuromyelitisOptica）是一项关于依库珠单抗的随机双盲III期临床试验（NCT01892345），观察期为91周，该研究纳入来自18个国家的143例AQP4抗体阳性的NMOSD患者，均为成年人，随机（2∶1）分入依库珠单抗组或安慰剂组，依库珠单抗组的患者在前4周按每周900mg的剂量服用，此后每2周服用1200mg，结果显示，96例依库珠单抗组患者中3例（3%）复发，而47例安慰剂组的患者中20例复发（43%），2组间EDSS评分没有显著差异。可见，在AQP4抗体阳性的NMOSD患者中，接受依库珠单抗治疗的患者复发的风险明显低于接受安慰剂治疗的患者。2019年，美国FDA批准依库珠单抗治疗成人AQP4抗体阳性的NMOSD，这是FDA批准的第一种治疗NMOSD的单克隆抗体药物。由于补体系统在对抗感染性疾病时起重要作用，依库珠单抗会增加感染的风险，如常见的上呼吸道感染、腹泻，甚至脑膜炎球菌感染。此外，依库珠单抗价格昂贵，定期用药给患者带来了极大的经济负担。目前，针对补体途径的不同组成部分的药物正在进行临床试验，期待未来会有更多有效的药物投入临床治疗中。03 结论     目前单克隆抗体药物多针对AQP4抗体阳性的NMOSD开发。但是，由于AQP4抗体阴性与AQP4抗体阳性的NMOSD有不同的临床与免疫学特征，因此针对AQP4抗体阴性患者还需要重新开发、设计、试验新型免疫靶向药物。    尽管单克隆抗体药物治疗NMOSD的临床试验已取得较大进展，有望成为治疗该疾病的潜力药物，但是单抗药物价格昂贵，且安全性仍需进一步考察。随着对NMOSD发病机制的研究不断深入，潜在的治疗靶点和候选药物的数量也在不断增加，包括分泌致病性AQP4抗体的免疫细胞、AQP4抗体本身、调控补体和细胞毒性相关成分、免疫效应分子等的调节剂，以及下游的髓鞘再生和神经保护机制。未来的目标是结合临床研究基础理论，探索合适的治疗靶点，通过临床随机对照试验，将目前的经验性治疗建议转化为基于循证医学证据的标准化治疗。天津医药  2021年11月第49卷第11期作者：刘晔 杨贵莉孙莉（天津医科大学总医院神经内科天津市神经病学研究所教育部“中枢神经系统创伤修复与再生”重点实验室天津市“神经损伤变异与再生”重点实验室）孟德旺（天津市胸科医院病案质检科）