视网膜母细胞瘤

作者：郭向峰申刚【基本信息】女、2岁【疾病类型】视网膜母细胞瘤【就诊时间】2023-10【治疗医院】首都儿科研究所附属儿童医院（三甲医院）【治疗方案】介入治疗【推荐理由】介入微创治疗，术后眼内肿物明显

视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma,Rb）在婴幼儿眼病中，是性质最严重、危害性最大的一种恶性肿瘤，是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，对视力和生命有严重危险。视网膜母细胞瘤是儿童期长在眼睛里面最常

2019年某日产科病房里传出一阵从抽泣变成嚎哭的声音。原来是小乔治的妈妈知道了出生第三天的宝宝，右眼白瞳（图1），并疑为双眼视网膜母细胞瘤。如果不及早发现并进行治疗，肿瘤会长大，晚期可向眼外扩展到眼睑、眶内（图2）及视神经、颅内，也可以经淋巴或血液转移到全身，肝、肾、骨骼等处，危及生命......妈妈哀鸣着用力抱紧儿子，生怕他现在就离她而去。慢慢地，小乔治的妈妈收起眼泪，强打精神，与小乔治的爸爸联系上。马上前往当地的眼科医院找专家，然而眼科的一位副主任医生看了后，眉头紧皱地说现在孩子才3天，年龄太小，无法做眼球摘除术，全身化疗的风险也很高。他想了想，建议去广州儿童医院找介入科张靖主任看看，不知道他有没有办法。你还别说他把病人推走了，他倒是很知道医学内的行情，介绍你去找介入行家。小乔治的爸爸妈妈带着小乔治一头就闯进了广州儿童医院眼科，找了一位主治医生，他建议要做磁共振检查，或者找介入科张靖主任，让他会诊。他能做就有救，不能做就这样了，说了一大堆无助的话。可是放射科医生不敢给新生儿用镇静药，磁共振也就做不起来。从介入科门诊出来，一家人都已哭成了泪人，感觉太无望了（虽然医生只是尽责，根据自己的知识，告诉他们此病的最坏结果是：保不住视力、保不住眼球、保不了性命，触发第二癌症、遗传下一代……），最终也很可能人财两空，只能放弃。然而，在回家的路上，正遇上下班高峰堵车，这堵车的关键一小时让小乔治的父母亲冷静了下来。是呀！他们还没见到真正的专家！于是马上掉头。宁可多等两天，一定要见到专家，即使是死刑，也应该由最高院判决呀，当时的家属太悲伤了，才忘记了还没见到真正的专家。终于等到了张靖主任，张主任认真看了CT、B超、眼底，用他一贯轻松的语气，告诉病人家属说：“嗯，你家孩子确实是双眼视网膜母细胞瘤，可以通过我们的介入治疗，他的保命机率可以达到99%，作为医生我不会跟你说保证100%（这言下之意可以达到100%的）；保住眼球的机率分别为右眼70-80%、左眼为80-90%；保住视力的机率分别为右眼50-60%、左眼90%。”主任的自信话语，犹如黑暗中的一盏明灯，给了小乔治生命的希望，作为小乔治的父母，就像落水后抓到了救命的稻草，更何况这不是一根稻草，而是一个救生圈。那一刻，小乔治得救了小乔治的妈妈喜笑颜开，马上就要求住院治疗。张靖主任准备做的介入治疗，是经眼动脉灌注化疗药物。他要把一根极细的微导管从股动脉插到眼动脉，通过微导管将化疗药物直接灌注到眼球（图3），从而有效地杀死肿瘤细胞，使肿瘤缩小或消失，还能不伤害其他器官。这种治疗你告诉其他任何一位介入医生，他们都懂的，都会做，但是他们可能从来没有想到过，尤其是不会在小孩身上下手，更何况这个小病人才出生后几天，有谁敢做？除了张靖主任，你在全国找不到几个。在张主任的精心安排下（配合着激光治疗），小乔治眼球上的肿瘤终于被全部杀灭，现在已经小乔治3岁啦！眼睛的视力和外观都非常好（图4），你看了都会喜欢他。（注：1.眼动脉2.插管的图3.颅内动脉4.微导管5.注入药物6.眼球7.白瞳）

视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是一种起源于原始视网膜干细胞或视锥细胞前体细胞的原发性眼内恶性肿瘤，常见于婴幼儿，可分为遗传型与非遗传型。其中约45%的RB患者属于遗传型，临床上属于常染色体显性遗传，主要为双眼患者或有家族史者(约占RB患者的10%)，也有部分单眼患者以及三侧性RB患者；大多数单眼患者都属于非遗传型。RB主要发生于婴幼儿期，在新生儿中发病率为1/1.5万~1/1.8万，全世界每年约有9000例新增患者，我国每年新增患者为1100人，并且大多数(约84%)为晚期高风险患者。RB的病因视网膜母细胞瘤主要是由RB1基因纯合或复合杂合突变所致。①遗传型RB的RB1基因首次突变发生于生殖细胞，所有体细胞均携带突变；第二次突变发生于视网膜细胞，从而导致肿瘤的发生。②非遗传型RB的RB1基因两次突变均发生于视网膜细胞。RB1基因定位于13q14,全长180kb，包含27个外显子，编码RB蛋白参与细胞周期调控，抑制细胞异常增殖，如果在胚胎期RB1突变导致视网膜细胞缺少RB蛋白，便会出现细胞增生而最终发生视网膜母细胞瘤。RB的症状RB多发于婴幼儿，95%的患者发生于5岁以下，单侧发病中位年龄约2-3岁，占75%；双侧RB平均年龄9个月；三侧RB是指双侧伴有原发颅内中线胚胎性肿瘤，约占总患者的0.4%，颅内肿瘤发生在松果体(75%)和鞍区(25%)。临床上最常见的症状为白瞳症(约60%~80%，俗称“猫眼”)，表现为瞳孔可见白色反光，此外还有斜视(约25%)、眼睛红肿、眼睑肿胀、视力低下、眼球突出等症状，病情严重可致失明，危机生命健康。生殖细胞性RB基因突变的病人发生成骨肉瘤、软组织瘤、黑色素瘤、实质器官恶性肿瘤等危险性高。偶尔有RB自行停止生长变成良性视网膜细胞瘤。RB相关检查01CT检查可发现眼内高密度肿块、肿块内钙化灶、视神经增粗、视神经孔扩大等。CT检查对于眶骨受侵更敏感。当视网膜脱离时，CT有助于鉴别RB或其它非肿瘤病变。02B超检查可发现视网膜肿瘤呈实性占位，并可显示肿瘤钙化影像及视网膜受累的状态。03MRI检查对于软组织病变检查的分辨率明显高于CT，在评价视神经、眶内转移、以及发现松果体肿瘤方面比CT更精确。头部和眼眶的核磁共振还可以评估三侧性视网膜母细胞瘤。头部和眼眶的MRI可以评估是否有视神经和眼外受累，以及“三侧性RB”。04病理检查病理检查多为术中冰冻切片或术后肿块病检，通常不主张眼内穿刺检查，避免造成肿瘤细胞的播散转移。RB的生长方式分为内生型、外生型和混合型。RB肉眼观为单个或多个视网膜内白色小球。镜下可见肿瘤细胞体积小，胞浆比高，HE染色呈蓝色。肿瘤细胞轮辐状排列，成为视网膜母细胞瘤菊花团。05免疫组织化学染色RB无特异性免疫组织化学诊断抗体，神经元特异性性烯醇化酶(NSE)及突触素是较敏感的抗体.呈肿瘤细胞胞膜、胞质阳性，可以协助评估肿瘤累犯范围。06基因检测对RB1基因进行一代测序，可以确定70%~75%的RB患者，此外还有8%~16%的RB患者为RB1基因中、大片段插入或缺失导致，利用qPCR、MLPA及FISH等技术可以确定。如果通过以上检测均未发现致病基因变异时，可进行全外显子测序或全基因组测序。RB诊断与鉴别诊断B超和CT检查是重要的诊断和鉴别诊断方法，诊断根据RB的眼底表现和辅助检查，眼底镜下观察到肿瘤组织结构，大多可以做出明确的诊断。鉴别诊断①与其他肿瘤(如视网膜血管瘤、睫状体间质瘤等)鉴别；②与Coats需要相互鉴别，与眼内炎症、早产儿视网膜病变、原始玻璃体持续增生症这类可出现白瞳症的疾病鉴别；③增殖性玻璃体视网膜病变、Norrie氏病等表现与不典型的RB相似的疾病鉴别。RB相关治疗因为RB不仅危及患儿生命健康，还会引起失明，所以治疗的首要目的是挽救生命，其次还需尽可能保留眼球、保存视力，从而提高患儿的生活质量，实行个体化治疗方案。主要治疗包括局部治疗、化疗、放疗和眼球摘除。在肿瘤早期及时干预，生存率几乎达到100%。01主要治疗局部治疗或化学治疗联合局部治疗方式。①化学治疗：静脉化学和动脉化学治疗是一线方法，此外还有眼周注射化疗、玻璃体腔内注射化疗以及前房注射化疗等。②局部治疗：激光治疗可用于后极部病灶，冷凝治疗适用于周边部病灶。③放射治疗：是用放射线来阻止肿瘤细胞生长，灭杀肿瘤细胞。02手术治疗①眼球摘除术用于无法保眼治疗的患者，手术切除神经尽可能长些，防止残端有囊肿残留，影响预后问题。眼摘除后存在组织高危因素(HRF)的患者接受联合化疗后转移风险为4%，未接受化疗的患者转移风险为24%。HRF包括脉络膜广泛受累、巩膜受累、筛板后视神经受累、肿瘤侵犯至眼球外(视神经断端、视神经周围鞘、巩膜全层并巩膜外受累、眼外软组织、结膜、眼睑)。②眼眶内容物剜除术用于肿瘤组织已经穿破眼球向眶内生长、视神经增粗等情况。术后需要结合化学治疗等。对于转移瘤可以先进行化学治疗，再进行手术。03免疫治疗近年来，免疫治疗作为一种新治疗策略，广泛地应用于各种肿瘤治疗。①免疫检查点抑制剂这是针对相应免疫检查点研发出的一系列药物，有研究发现在原发性ＲＢ中程序性细胞死亡配体1(PD-L1)表达明显升高，程序性细胞死亡1(PD-1)表达明显降低，且在化学治疗后的ＲＢ中同时表达PD１和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的患者的总生存率明显低于非表达者。这表明免疫检查点抑制剂对于治疗RB应具有良好的效果。②过继免疫疗法过继免疫疗法是在体外培养抗肿瘤淋巴细胞或外周血单核细胞胞等一系列对肿瘤敏感的高度个性化的免疫细胞，有研究表明在体外临床预测试中，CD171和GD２是CAR-T细胞治疗ＲＢ的有效靶点，对CD171和GD２具有特异性的CAR-T细胞能够有效靶向ＲＢ细胞，杀死原发肿瘤和转移的肿瘤细胞，并降低化学治疗相关的晚期副作用，从而改善目前对转移性ＲＢ有限的治疗策略。③细胞周期蛋白依赖激酶4/6抑制剂细胞周期蛋白Ｄ细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）4/6INK4-RB通路的失调是抗激素替代治疗的重要因素。有研究表明，三叶因子1(TFF1)高表达的RB细胞株能够选择性下调CDK6，外源给药TFF1可降低两种RB细胞系(Y-79和WERI-Rb1)的生存能力，所以应用CDK4/6抑制剂是一种很有前途的限制细胞增殖和肿瘤生长的策略。④抗血管内皮生长因子药物血管内皮生长因子(VEGF)由于促进血管生成的功能经常成为治疗癌症的分子靶标。VEGF在RB组织中存在过度表达的情况，且分化不良的RB中VEGF的表达高于分化良好的RB中。有研究证实VEGF过度表达与中国人群RB的风险增加有关，应用抗VEGF药物治疗这一策略是可行的。⑤溶瘤病毒溶瘤病毒是一种具有复制能力的病毒，在保留正常细胞和组织的同时，能够选择性地感染和杀死体内外的肿瘤细胞，增强肿瘤的免疫原性并诱导抗肿瘤免疫反应，有效对抗肿瘤免疫失调。目前溶瘤腺病毒和复制缺陷腺病毒的联合治疗在原位RB小鼠模型中显示了良好的溶瘤作用，为此疗法的应用提供了一定的理论依据。⑥免疫治疗相关的疫苗雷妥莫单抗是一种靶向糖基GM3的抗个体基因型疫苗，对于神经母细胞瘤和RB的疗效在目前的临床试验中进行了测试，显示此疫苗在0.4MG剂量下具有良好的治疗效果，多数患者都会引起相应的免疫应答反应，为免疫相关疫苗治疗RB提高了新的证据。相关药物卡铂、长春新碱、依托泊苷、马法兰、托普替康部分相关诊疗机构北京同仁医院马建民主任医师、教授、研究生导师擅长：擅长各种疑难眼肿瘤眼眶病的诊治及手术。尤其擅长视网膜母细胞瘤、眼眶炎性假瘤、甲状腺相关眼病、良性淋巴上皮病等各类眼肿瘤的手术及治疗。出诊科室：眼肿瘤科出诊时间：周二全天周四上午具体时间以实际挂号为准上海交通大学医学院附属第九人民医院韩明磊副主任医师、医学博士擅长：儿童眼肿瘤及儿童眼底病变特别是视网膜母细胞瘤（Rb）、早产儿视网膜病变（ROP）、Coats、FEVR等，成人玻璃体视网膜病变，斜视、弱视、屈光不正、泪道疾病、眼表疾病。出诊科室：眼科出诊时间：周一全天周四下午具体时间以实际挂号为准北京儿童医院马晓莉主任医师、教授、博士生导师擅长：儿童肿瘤的化疗、管理以及长期随访。主要诊治病种包括神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、其他软组织肿瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚叶肿瘤、恶性生殖细胞瘤、各种中枢神经系统肿瘤、胸膜肺母细胞瘤和胰母细胞瘤等少见肿瘤。出诊科室：肿瘤内科出诊时间：周二上午周五上午具体时间以实际挂号为准病友组织视网膜母细胞瘤关爱联盟视网膜母细胞瘤关爱联盟是由RB患者家属于2011年自发成立的非营利性民间互助公益组织（前身为“视网膜母细胞瘤互助联盟”），旨在服务全国的RB群体，建立患者及家属间的互助机制，提高社会对RB及其他罕见病的认知，推动RB的科研进展并建立更完善的疾病预防、检测体系。联系方式视网膜母细胞瘤关爱联盟微信公众号：视网膜母细胞瘤关爱联盟

本指南刊登在中华眼科杂志，作为目前视网膜母细胞瘤（RB）最新的诊疗规范。内容较为复杂，之后会总结列出关键要点。原文图片不多，补充了视网膜母细胞瘤的国际分期ABCDE期眼底图片资料以下为视网膜母细胞瘤国

小孩放假了，家长跟孩子相处的时间多了，除了关心学习成绩以外，家长要多关注一下小孩的身体，一旦出现这些状况，要警惕恶性肿瘤的可能。持续低烧：出现不明原因的发烧持续两周以上还不好，特别是经抗感染治疗无效的，要警惕白血病或淋巴瘤的可能。淋巴结肿大：脖子、腋窝或者耳朵后有很多肿大的淋巴结，而且越来越大，摸起来比较硬，要警惕白血病、淋巴瘤或者淋巴转移瘤的可能。贫血和出血：有不明原因的面色苍白或牙龈出血、皮肤有出血点或瘀斑，要警惕白血病的可能。消瘦、体重下降、夜间多汗：消瘦、体重下降、夜间多汗，要警惕淋巴瘤的可能。无痛性肿块：在前胸、后背、腰部、四肢、眼眶摸到肿块，但不痛，要警惕横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤或其他软组织肿瘤的可能。四肢肿痛：四肢出现肿块，伴较长期的持续性或间歇性的疼痛，要警惕骨肉瘤或者骨的尤文氏肉瘤的可能。腹部肿块：腹部摸到肿块，如果伴有血尿，要警惕肾母细胞瘤的可能。如果伴有发烧、肢体痛，要警惕神经母细胞瘤的可能。头痛、呕吐、走路不稳：头痛、呕吐，走路不稳，要警惕脑瘤的可能。眼睛反光：在黑暗中眼睛反光，像猫眼，要警惕视网膜母细胞瘤的可能。腹胀、大小便困难：腹胀、大小便困难，要警惕腹盆腔的淋巴瘤、肉瘤、生殖细胞瘤的可能。因此，家长要多关爱孩子，出现这些症状要及时去医院就诊。儿童肿瘤早发现、早治疗，效果非常好。

首先我们要了解一下儿童眼眶发育的特点，1岁之前眼眶发育最快，5岁前眼眶发育较快，5岁以后发育逐渐缓慢。对于视网膜母细胞瘤（RB）患儿更为特殊，因为视网膜母细胞瘤发病年龄一般在5岁以下，因此肿瘤对于眼球及眼眶发育影响较大。由于肿瘤及治疗的影响，孩子可能出现眼球发育缓慢、停止发育甚至萎缩的情况，继而眼眶发育、面部发育都会受到影响，因此如果出现以上几种情况，必须及时进行指导及干预。措施包括：1.选择合适的治疗方案，如果选择保眼治疗，应充分考虑到后期眼眶发育的因素。2.如果没有保眼可能，及时进行眼球摘除及佩戴合适的义眼片，有些情况眼摘时可以同时植入眼座（台）。3.如果保眼成功，应定期随诊，一旦发现眼球发育迟缓或者萎缩的情况，给予对应的治疗方案。