噬血细胞综合征

徐某（Y），女，41岁（出生时间：1981-），武汉人1例（男/3岁3月）复发难治性噬血细胞综合征（HPS）骨髓移植前-TBI/全身照射-TOMO放疗EBV-HPS(EBV病毒相关性噬血细胞综合症)＆淋巴瘤待排TBI/4套方案（Dt6Gy/3F)放疗计划展示：治疗时间轴：2022-11-21（周一入院），2022-11-24（周四/感恩节）放疗，2022-11-25进移植仓

本文内容主要参考“中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)”噬血细胞综合征，即噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一种

病案：某男，57岁。初诊：2021年7月17日11时。主诉∶反复低热2年余，发现外周血细胞三系减少半月。现病史∶患者于2019年4月无明显诱因下开始出现午后发热，上午、夜间无发热，体温介于37.5-38℃，持续10余天，于湛江市中心医院、中山大学附属第一医院住院诊治，未能明确病因。2019年发病两次，2020年发病4次，仍未能确诊。2021年于南方医院确诊马尾综合症，因发热未能行手术治疗，经PET/CT检查怀疑结核病，后于广州市胸科医院排除了结核诊断。2021年7月于广州医科大学附属第一医院血液科住院，查验WBC10.31×109/L，HB74g/L,PLT96×109/L，白蛋白26g/L，LDH899u/L，凝血功能正常，乙肝表面抗原(+)，自身免疫抗体系列正常，Coombs试验（-），血清铁蛋白4938.72ng/ml，2021年7月6日骨髓细胞形态学∶多个分类不明细胞团，考虑肿瘤细胞侵犯。骨髓流式细胞免疫分型未检测到明显急性白血病、非霍奇金淋巴瘤和高危MDS免疫表型。骨髓染色体核型分析正常。增强CT：肝脾轻度弥漫增大，间质性肺炎。2021年7月15日复查骨髓细胞形态学∶涂片可见较多噬血细胞，注意噬血细胞综合征，可见几个分类不明细胞团。骨髓活检病理∶未见明确肿瘤细胞。刻下症见：夜间发热，体温38-39℃，消瘦，面色萎黄，腰酸乏力，夜间腿痛，纳可。舌质淡白，苔白少，脉沉细。既往史∶马尾综合症，乙肝小三阳。中医诊断∶内伤发热—阴虚火旺证;虚劳—阴血亏虚西医诊断∶噬血细胞综合征。处理过程∶处方∶青蒿（后下）15g地骨皮30g醋鳖甲（先煎）40g秦艽15g知母30g牡丹皮30g生地黄30g冬凌草30g猫爪草30g关黄柏15g柴胡15g当归15g乌梅30g虎杖15g熟地黄30g紫河车10g玄参（元参）30g炒麦芽20g白花蛇舌草307剂，隔日一剂，水煎内服，日2次服用。二诊，就诊时间∶2021年7月31日09时现病史∶口服上述中药后，夜间无发热，消瘦，面色萎黄，腰酸乏力，腿部刺痛感，纳可，舌质淡，苔白，脉沉细。肝功∶ALT173U/L，白蛋白31g/L，现口服恩替卡韦片。处方∶1.中药汤剂：青蒿（后下）10g地骨皮20g醋鳖甲（先煎）30g秦艽10g知母20g牡丹皮15g生地黄15g关黄柏10g柴胡15g当归15g乌梅15g虎杖15g熟地黄30g紫河车10g玄参（元参）20g炒麦芽20g7剂，隔日一剂，水煎内服，日2次服用。2.中成药及西药再造生血胶囊1.60gtid口服14天归脾丸8.00丸tid口服14天葡醛内酯片200mgtid口服14天多烯磷脂酰胆碱胶囊2粒tid口服14天2021年8月14日廉江市人民医院查验WBC3.49×109/L，HB110g/L,PLT242×109/L，白蛋白33.6g/L，ALT9.3U/L,LDH899U/L，2021年10月31日B超：肝脾大小正常。三诊，就诊时间∶2021年11月9日现病史∶8月15日停止中药治疗后一直无发热。但近20天来再次出现反复发热，体温最高39℃，胃胀反酸，口干口苦，消瘦，腿部刺痛感，纳可，小便黄。肝功∶ALT∶173U/L，白蛋白31g/L，近期血象∶WBC2.2×109/LHb100g/LPLT346109/L，B超提示脾囊肿处理：收入住院病房治疗，经噬血国际治疗方案，诱导化疗和巩固治疗，目前病情稳定，无复发。按：本案患者起病缓慢，反复、长期午后或夜间发热，无明显恶寒、寒战，体温最高39℃，无明显外感证候和感染中毒症状，属于中医“内伤发热”范畴，且经过前期现代医学排查、治疗，基本否定了感染性发热。随内伤发热疾病进展，继发了全身性阴精气血亏损之证，并发“虚劳”之疾。内伤发热的基本病因病机在于情志不舒、饮食失调、劳倦过度、久病伤正导致脏腑功能失衡，阴阳气血失调。基本病机可据虚实分为三端，一者实者也，为气机阻滞、血瘀内停、痰湿郁结、毒蕴内伏，壅遏化热；二者虚也，为精、气、血、阴、阳亏虚，气火阴阳失和所为；三者虚实夹杂，兼有前述虚实两端见证是也。虚劳之病因病机在于先天不足、重病久病、误治失治、烦劳过度、饮食不节，引起机体脏腑亏损、精气血阴阳虚衰，久虚不复。根据患者病史、证候、舌、脉综合推断，本案例病因应属于久病失治伤正，热毒内伏，虚实夹杂。辩证方面，根据午后或夜间发热，消瘦，面色萎黄，腰酸乏力，夜间腿痛，舌质淡红，苔白少，脉沉细，考虑为阴血亏虚，阴不配阳，水火失济，阴火亢盛，热毒内伏而发热；阴火热毒内伏，日久伤及精血，血气不足，遂成虚劳；两者互为因果，恶性循环，病势日进。基于以上认识，治疗上应遵《内径》“诸寒之而热者取之阴”和“甚者独行，兼者并行”之旨意，滋补阴血治其本，清降火毒治其标，如是则重在治本，标本兼顾，切断病势之恶性循环。处方取双鳖甲汤（秦艽鳖甲汤合青蒿鳖甲汤）加减，加玄参、黄柏、虎杖增强清热凉血，滋阴降火之力，冬凌草、猫抓草、白花蛇舌草清热解毒泻火；熟地黄、紫河车补血益气，滋阴填精；炒麦芽促进消导，加速药物吸收。服药后14天，患者阴火热毒亢盛之证大减，未再发热，遂去清热解毒泻火之品，减清降火热之品之剂量，以免大剂苦寒劫阴损血，伤阳败胃。维持原方补血益气，滋阴填精之药，酌加再造生血胶囊及归脾丸，以求长图久治，巩固根本。确如所料，患者随后虚劳之证得治，血象稳定上升，趋于正常。但终因患者在服用一月汤剂后自行停药，疾病再次复发发热，随后收治入院，以现代医学治疗结合上述中医药治疗，目前病情稳定未复发。由此可见，对于久病之中医药治疗，医患均不得贸然停药，应强调维持治疗之必要性，如此才能长治久安。需要探究的是：双鳖甲汤是否能抑制全身性细胞因子风暴？答案是肯定的（该患者短期内疾病控制）。是否能长期或根本性抑制全身性细胞因子风暴？尚无法回答（患者未坚持较长期服药，我等医生亦未强调让患者坚持较长期服药）。是否能治愈某些噬血细胞综合征？我期待！

这周门诊，2个移植后的噬血宝宝来复查，恢复都不错。 2个宝宝是病友，左边小男孩是院外移植失败的，在我们医院做的二次移植，成功植入，完全嵌合。右边的小姑娘是带着肺部感染来的，当时肺部情况很重，我们给了抗感染和肺泡灌洗液后她病情相对稳定后让她进仓了，也是冒着极大的风险做的移植，结果都是挺好的。 门诊复查的时候发现俩娃娃穿的特喜庆，很可爱，特拍照留念。 男宝宝出仓视频 女宝宝在仓里的视频

这几年临床上收治了很多嗜血细胞综合征的患者。这些患者的突出临床表现就是持续高热，肝脾肿大，全血细胞减少及凝血功能异常，消耗非常明显，甚至很多患者情况急转直下，很快就出现循环衰竭。 嗜血细胞综合征是一类原发或继发性免疫异常，导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要是淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。 嗜血细胞综合征有原发性，有继发性。原发性多见于小孩子，我们科收住的是成人，基本都是继发性。继发性嗜血细胞综合征，可能是感染相关（结核、EB病毒、巨细胞病毒、马尔尼菲青霉菌、黑热病、组织胞浆菌病等），可能是风湿免疫病相关（成人STILL、系统性红斑狼疮等），也可以是肿瘤相关（淋巴瘤最常见，其次是白血病）。 嗜血细胞综合征的治疗分为两部，一、控制住嗜血 二、控制住原发病。根据我们的临床实践，需要先控制嗜血，防治病情进展，才能够进入下一阶段，很多患者因为嗜血没有控制住，即使查清了原发病（比如淋巴瘤或者慢性活动性EB病毒感染），也还是遗憾的离开了我们。 嗜血细胞综合征临床表现可以是肝功能明显异常，甚至肝功能衰竭；嗜血可以发生在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结，需要引起临床医生的高度重视。 我们科成功诊治了多例嗜血细胞综合征，有的患者使用地塞米松和环孢素有效，有些患者使用VP16疗效不错，还有一些患者使用CRRT清除炎性细胞因子取得效果。 相信随着大家对这个疾病的认识加深，更多诊断为嗜血细胞综合征的患者能够从中“胜利大逃亡”！

4年后，患者女儿给我发微信：郭大夫，能否把我爸的病例整理出来发表，以帮助到别的患者？ 我能感受到她的难过、和希望帮助到别人的爱心。那么坚强的患者当年咬牙坚持，病情短暂好转后再次恶化，最后遗憾离世。作为主诊医生，将当年患者在北京协和医院感染科住院期间对曲折诊治过程整理出来，发表在中华内科杂志2020年12月第59卷第12期。具体见附件，供大家一起学习进步，希望能给大家提供一个诊治思路。也非常感谢患者和他的家人，陪我们度过的那段难忘的时光。 这是1例以发热、皮疹为主要表现的病例，皮疹为多形 性。住院初期主要表现为肺部感染，顺着“慢性活动性EBV感染继发噬血细胞综合征诊断明确”这一条主线，正在联系 血液科和病理科是否可诊断淋巴瘤的时候，皮肤组织培养 为马尔尼菲蓝状菌。至此诊断明确:基础病为慢性活动性EBV感染、继发噬血细胞综合征，在细胞免疫功能低下的基 础上，出现马尔尼菲蓝状菌感染。最终诊断为急性白血 病M5。 此例患者由慢性活动性EBV感染进 展为白血病，提示我们在诊治过程中需要不断根据病情变化调整临床诊断。仔细追问患者病史，在入我院前患者曾 接受1周的伏立康唑治疗，故真菌感染的提示线索很少，让 病情更加错综复杂。

噬血细胞综合征(Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) ，是巨噬细胞激活综合征的一种危重病，死亡率高（文献报道约40%），常继发于感染（主要为EB病毒感染）或者恶性肿瘤(淋巴瘤等)、自身免疫性疾病、药物、获得性免疫缺陷（如移植）等。目前缺乏特异性诊断方法。现广泛使用国际组织细胞协会制定的2004年诊断标准，满足以下2条之一便可诊断：1.符合HLH的分子诊断PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变；2.满足以下5/8条诊断标准①发热；②脾大；③血细胞减少（2或3系）：血红蛋白<90g/L，血小板<100×10/L，中性粒细胞<1.0×10/L；④高甘油三酯血症≥3.0mmol/L（≥2.65g/L）和（或）低纤维蛋白原血症≤1.5g/L；⑤骨髓、脾或淋巴结发现噬血细胞，而非恶变；⑥NK细胞活性减低或缺乏；⑦铁蛋白≥500μg/L；⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL。治疗主要是激素地塞米松加化疗药vp16，效果不好的可以考虑骨髓移植。2020年的nejm报告 emapalumab (ainterferon-γ单克隆抗体) 对原发性HLH有效。

小张出现了发热，到医院检查发现白细胞、红细胞和血小板都有下降，还伴有脾脏增大，医生怀疑他是血液病，在血液科门诊检查后进行了骨髓穿刺，结果告知他是患的是一种要命的血液病——“噬血细胞综合征”。听说血液病大多都需要化疗，这可把小张吓坏了，那么到底啥是噬血细胞综合征呢？噬血细胞综合征通俗的讲就是机体部分白细胞功能受损，引起另外一些白细胞过度的活化，将自身的红细胞、血小板等血细胞进行吞噬的过程。这个过程停不下来，患者本身就会不停的发热，白细胞、红细胞和血小板不断的下降，有些患者还会出现甘油三酯显著升高、细胞因子的大量表达等等……在骨髓的细胞涂片可以发现吞噬了自身白细胞、红细胞或者血小板的吞噬细胞（图1）。图1 小张骨髓图片中的吞噬细胞（瑞氏-吉姆萨染色，1000×）小张听到此处心头一紧，心想自己的血细胞快被吞噬了，非常沮丧，也很想知道是啥原因引起了这个“恶性”的血液病呢？向医生打听后小张才知道，这病分为原发和继发两大类，原发就是人体染色体基因出现了突变导致的，多见的患者是2岁以下的婴幼儿；而继发的原因主要有感染、风湿病和其他肿瘤这三个原因。在感染的因素中，病毒、细菌、支原体、衣原体、立克次体、真菌和寄生虫都可能引起噬血细胞综合征。在小张的骨髓细胞涂片中，医生发现了一些不认识的结构，建议患者到北京友谊医院进一步检查，在友谊医院医院检查时大夫告诉他这些结构是利什曼原虫的无鞭毛体（图2），小张患了利什曼病！图2 小张骨髓图片中可见利什曼原虫（A 骨髓图片中的利什曼原虫无鞭毛体；B 骨髓经NNN培养基培养后可见利什曼原虫的前鞭毛体）（瑞氏-吉姆萨染色，1000×）那么问题来了，啥是利什曼病？噬血细胞综合征和利什曼病有啥关系？利什曼病又称黑热病，是由利什曼原虫引起的人畜共患病，可引起人类皮肤及内脏黑热病。临床特征主要表现为长期不规则的发热、脾脏肿大、贫血、消瘦、白细胞计数减少和血清球蛋白的增加，如不予合适的治疗，患者大都在得病后1～2年内因并发其他疾病而死亡。图3 利什曼病患者核磁共振扫描出现肝脾肿大表现有文献表明，儿童的内脏利什曼病患者若未经及时诊治有41%的患者会出现噬血细胞综合征。欧洲的一项研究表明，成人噬血细胞综合征患者中约有 0.77% 患者的诱发因素是利什曼原虫的感染。因此，可以说利什曼病是导致噬血细胞综合征的一个重要因素。那么问题又来了，小张是咋得的利什曼病呢？图4 传播利什曼原虫的中华白蛉（上）和亚历山大白蛉（下）原来，利什曼病的传播需要白蛉（比蚊小的一种昆虫）（图4）的叮咬，感染的犬只和干燥的环境。一般来说，自然情况下犬只先感染的利什曼原虫，白蛉叮咬犬只后利什曼原虫进入白蛉体内，待白蛉再叮咬人的时候，利什曼原虫就进入人体了（图5）。至于干燥的环境，这是因为白蛉主要的栖息地一般比较干燥，这也就是我国的利什曼病主要来自山西、陕西、甘肃、四川（西北藏区）、内蒙古（额济纳旗）和新疆等地的原因了。由于目前感染的白蛉活动范围的扩大，近年来利什曼病的流行区域有逐渐扩大的趋势。图5利什曼原虫的生活史示意图（选自人民卫生出版社《人体寄生虫学（第八版）》42页）正是这样的原因，给小张带来的巨大的困扰，抽丝剥茧查明真相，针对利什曼原虫的恰当治疗后，小张噬血细胞综合征的症状逐渐消失了，各项检查指标也逐渐恢复了正常，还有一个好消息就是在复查骨髓细胞学的时候，再也没发现能吃掉自己血细胞的元凶——吞噬细胞。像这样，每一位疾病患者诊治的背后都有一个曲折的故事。有时候每一个故事就像是破案，时而蜿蜒曲折，时而豁然开朗，要想阅读更多像小张一样的故事，请参考《首都医科大学附属北京友谊医院——热带病病例精解》，了解一个个病例，以及病例背后的故事！参考文献[1]王昭，王天有.噬血细胞综合征诊治中国专家共识[J].中华医学杂志,2018,98(02):91-95.[2]袁宏，唐红，张跃新.中国利什曼原虫感染诊断和治疗专家共识[J].中华传染病杂志,2017,35(09):513-518.[3]王非，黄敏君，田小军，等. 6例利什曼原虫感染所致噬血细胞综合征的临床特点[J].传染病信息,2019,32(01):45-48.[4] Mantadakis E, Alexiadou S,Totikidis G, Grapsa A, Chatzimichael A. A Brief Report and Mini-Review of Visceral Leishmaniasis-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children. J Pediatr Hematol Oncol,2020.

近期门诊上有些再生障碍性贫血和噬血细胞综合症的孩子存在口服环孢素的一些问题，在此说明几点：1. 环孢素（CsA）作为较为强效的免疫抑制剂，在儿童血液及免疫系统疾病中的应用广泛，包括非重型再生障碍性贫血，噬血细胞综合症，免疫性血小板减少症的二线治疗及干细胞移植后的预防排斥反应等等，通过抑制T细胞增殖分化，达到免疫抑制的作用。2. 口服剂型：包括水剂和胶囊，更换时应准确计算剂量，避免血药浓度过大波动。3. 初始口服剂量为5mg/(kg·d)，服用时需要避开就餐时间，一般推荐在餐前1小时以上或餐后2小时以上服用药物，避免食物代谢对血药浓度的影响，因其亲脂性较强，故脂溶性食物会影响CsA的生物利用度。4. 开始口服环孢素2周后监测血药浓度，监测血药浓度须在清晨服药前进行采血，即为谷浓度，采血之后再服药，建议外周血谷浓度维持在100-200ug/L，并尽量将峰浓度维持在300-400 ug/L。5. 待疗效稳定后12个月逐渐开始减量，请遵医嘱，同时应注意监测治疗相关的指标。6. 不良反应：主要包括消化道反应、齿龈增生、色素沉着、肝肾功能损害等，在保证疗效的同时尽量减轻药物不良反应，可给予相应对症处理，但不应自行减停，使血药浓度骤然下降。7. 用药期间需定期监测其血药浓度。CsA的血药浓度受许多因素影响，其中联合用药为主要因素。CsA主要经肝脏的CYP3A酶系统代谢，因此其他经 CYP3A 酶系统代谢的药物均可与之产生潜在的相互作用。对CYP3A酶活性产生诱导作用的药物可加快CsA的代谢，降低CsA的血浓度，如抗癫痫药（卡马西平、苯巴比妥）；而对CYP3A 酶活性产生抑制作用的药物则可以减慢 CsA 的代谢，提高 CsA的血浓度，如抗真菌药（氟康唑、伏立康唑）、H2受体阻断剂（西米替丁）、性激素类（达那唑）、大环内酯类抗生素（红霉素、阿奇霉素）等。8. 同其他免疫抑制剂一样，在接受环孢素治疗期间和停药半年内，不能够接种疫苗，待免疫功能恢复，可逐步接受必要的灭活和减毒疫苗。