小儿肌营养不良

氧化应激增加是杜氏肌营养不良的常见特征。营养不良患者存在与高活性氧自由基。CoQ10治疗能够降低氧化应激标志物的水平，并减少营养不良肌肉细胞中异常细胞内钙流入。CoQ10为重要的内源性抗氧化剂和线粒体呼吸链的关键成分。CoQ10可以间接调节线粒体外部的代谢途径。补充CoQ10的疾病包括先天性CoQ10缺乏症、酯基CoA脱水酶缺乏症、杜氏肌营养不良症、偏头痛、唐氏综合症、注意力缺陷多动障碍、特发性心肌病和弗里德赖希共济失调。使用一日1-2次，一次10毫克可以满足日常的需要。上述疾病状态下还是需要高剂量。要识别剂型的差异。我们的药师发现有的剂型只含有极少量的药物，有的剂型标注100毫克，就是100毫克药物。帕金森病患者一天要用2600毫克，显然不是10毫克一片。

女性DMD基因携带者可以无症状，也可以出现不同程度的肢体无力或心肌病，如何判断三者之间的差异是临床工作的难点，我们最近在国际神经肌肉病杂志发表了最新的研究结果。对140名女性DMD基因变异携带者进行分析，包括104名无症状携带者和36名有症状携带者。对53名携带者进行了肌肉病理学分析，并对19名携带者进行了X染色体失活分析。无症状携带者中，中位年龄为35.0岁，血清CK水平为131IU/L。有症状携带者的发病年龄分别为6.3岁，血清CK水平为6659IU/L。其中4名X-常染色体错位女性携带者均表现出DMD表型，70.0%的症状携带者存在性染色体失活。可以看出症状者发病都比较早。过来这个年龄段肌肉就没事了。与BMD基因携带者相比，DMD基因携带者更有可能出现早发、快速进行性肌无力、行走延迟、CK水平升高、肌营养不良蛋白严重减少和X染色体失活，后者影响更大。孩子母亲在照顾孩子的时候，也注意自己的身体状态。血清CK水平、肌肉力量、肌肉核磁共振和肌肉蛋白丢失程度决定了女性患者的疾病严重程度，也要注意观察心脏功能和肢体的力量，而严重者需要进行药物治疗。无力达到什么程度需要治疗，需要参考DMD的治疗方案。LiuC,MaJ,LuY,LuY,MaiJ,BaiL,WangY,ZhengY,YuM,ZhengY,DengJ,MengL,ZhangW,WangZ,YuanY,XieZ.Clinical,pathological,andgeneticcharacterizationinalargeChinesecohortwithfemaledystrophinopathy.NeuromusculDisord.2023;33(10):728-736.

肢带型肌营养不良2D基因研究进展昨天上午我们研究团队召开了一次面对面的肢带型肌营养不良2D基因治疗会议，总结了过去一年的工作进展情况，目前已完成了动物研究，基因治疗的效果非常明显，可以把动物的肌酸激酶完全下降到正常范围，这个病的基因比较小，治疗难度比DMD要小。下一步进行该病的大动物毒性试验，而后通过医院的伦理委员会批准，如果工作顺利，预计2025年的年中可以开展临床研究，我们会选择10名4-8岁的小患者进行基因治疗的1➕2期临床研究。我们目前已经有了40多个患者的队列，有意愿参加该研究的患者可以联系谢志颖博士或卢彦宇博士。我们的研究为全球患者带来活的希望。也非常感谢资助者给予该研究的资助，让我们的团队放开干。这个研究也说明只要有足够的资金支持，基因治疗完全在国内可以干起来，我们也为其他遗传性疾病策划基因治疗，用肖萧教授的一句话讲出目前国内基因治疗研究的困境，巧妇难为无米之炊，从动物研究到人体研究，都需要大量的人力和物力，希望看到此文的朋友思考一下，让我们这些替你们和病魔搏斗的战士，赤手空拳行吗？

肌肉活检提供了坏死/再生损伤的上游证据，可以看到分叶纤维相。蛋白质印迹法检测钙蛋白酶3对诊断钙化症很有帮助，当该蛋白缺失或严重减少时具有很高的特异性，大约三分之二的人Calpin蛋白3完全丢失或严重减少。剩下的20%-30%的人蛋白质含量正常，但功能丧失。肌肉MRI通常显示一种高度特异性的纤维-脂肪替代模式，主要累及髋内收肌和小腿肌。脊柱的伸肌比脊柱的旋转肌受到的影响更严重，脊柱前凸的发生率更高。其次是基因检查。治疗：这种治疗神经肌肉疾病的策略依赖于腺相关病毒(AVV)载体介导的基因转移。这样的方法正在Genethon开发。2006年获得了第一个原理证据，表明在特定肌肉启动子的依赖下，表达Calain3的AAV1载体的有效性，能够在肌肉内或局部注射后恢复Calain-3缺陷小鼠的表型。转基因在肌节水平得到了令人满意的定位，并伴随着蛋白分解活性的恢复、肌肉萎缩的纠正和力量的提高。全身注射这种基因治疗产品会导致心脏毒性。第二代病毒载体在不影响骨骼肌治疗效果的情况下消除心脏毒性。一种与Calain3附着的肌肉弹性有关的蛋白质，会在抑制酶活性方面发挥作用，蛋白酶抑制剂可以发挥作用，减少蛋白的分解。改善内质网应急和减少肌肉脂肪化也有治疗作用。

LGMD2B是一种常见的近端-远端肌病，由dysferlin基因突变导致。在20岁以后迅速发病。加重因素可能是体育锻炼和炎症。根据Gardner-Medwin和Walton分级，进行运动超过1000小时的患者达到4级无力的时间要快两年。对肌肉炎症的免疫抑制治疗在研究中，包括针对细胞因子和补体的治疗研究，目前没有结论，防止剧烈的体力活动可以延缓发展。AMP激活的蛋白激酶γ-1结合在位于第三和第四个C2结构域之间的一个区域。通过体外激光损伤实验，证明了AMPK复合体在骨骼肌纤维肌膜损伤修复中起着至关重要的作用。损伤诱导的AMPK复合体的积累依赖于钙离子的存。AMPKα的磷酸化对于质膜修复是必不可少，用AMPK激动剂处理人肌管观察到的膜修复损伤，AMPK激活剂二甲双胍的治疗改善了斑马鱼和dysferlin缺乏症小鼠模型的肌肉表型。患者用二甲双胍治疗也是可行的方法。

1.什么表现？包括从严重的1A型先天性肌营养不良到较轻的迟发性LAMA2-肢带型肌营养不良。前者典型特征是新生儿严重肌张力下降、运动能力差和呼吸衰竭。生长不良、胃食道返流、吸入和反复的胸部感染。随着疾病的发展，出现面部肌肉无力、颞下颌关节痉挛和巨舌症，损害进食，并可能影响言语。在迟发性LAMA2肌营养不良，从儿童早期到成年发病，表现出肌肉肥大、脊柱强直、关节痉挛，最突出的是肘部。进行性呼吸功能不全、脊柱侧弯和心肌病。2.是什么病？LAMA2基因突变影响层粘连蛋白-211的α2亚单位的产生，并导致部分或完全的层粘连蛋白-211缺乏，出现肌营养不良表现。3.怎样确诊？LAMA2肌营养不良症的诊断是依据提示性临床表现，并经分子遗传学检测确定LAMA2致病变异为双等位基因(纯合子或复合杂合子)。4.怎么治疗？避免使用的药物包括：琥珀胆碱在麻醉诱导中有高钾血症和心脏传导异常的风险；他汀类药物、降胆固醇药物，因为有肌肉损伤的风险。维生素C治疗有一定效果。抗氧化治疗以及促进肌纤维再生的药物可以使用。改善线粒体的药物可以使用。层粘连蛋白-111具有治疗LAMA2肌营养不良的潜力。通过CRISPR激活Lama1上调可以补偿Lama2缺乏，上调人类LAMA1作为潜在治疗策略，CRISPRA介导的LAMA1上调可能是MDC1A的一种突变非依赖性治疗方法。5.找谁看病？看到这里，请不要对号入座，自作主张进行治疗，要找肌肉病领域的大夫看病。我院儿科有熊晖大夫，神经内科包括俞萌、张巍、王朝霞、袁云。通过以下方式预约：①“北京大学第一医院服务号”微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com，实名注册后预约；④电话预约：(010)114。

肢带型肌营养不良R9就是以前说的肢带型肌营养不良2I，是第三种最常见的肢带型肌营养不良，由福田相关蛋白(FKRP)基因突变引起。亚洲相对少见，我们在2011年首次报道亚洲的患者，此后亚洲各国也分别有报道，进行了相关治疗研究。该病康复治疗主要是维持肢体活动，活动不会有负面影响。药物治疗除糖皮质激素治疗有效之外，可以使用选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬和雷洛昔芬因其抗炎、抗纤维化、防止骨丢失和肌肉生成作用而被广泛用于肌营养不良的治疗研究。研究他莫昔芬和雷洛昔芬对FKRPP448L突变小鼠严重营养不良表型的治疗价值。小鼠每日灌胃给药1年，显著改善了疾病的进展，包括增加握力产生，延长跑步机测试的跑步时间和距离，以及增强心脏和呼吸功能。肌肉病理的显著减少纤维化和肌纤维变性。他莫昔芬和雷洛昔芬也显著减轻了骨丢失。他莫昔芬对男性生殖器官造成了严重的不良影响，雷洛昔芬没有。他莫昔芬和雷洛昔芬具有治疗FKRP相关性肌营养不良症和其他肌营养不良症的显著潜力。要注意性别相关的差异效应，在男性和女性患者群体中应当仔细考虑药物和剂量的选择。看到这里，请不要对号入座，自作主张进行治疗，要找肌肉病领域的大夫看病，具体如何用药还需要大夫结合患者的具体情况确定。我院神经内科可以挂俞萌、张巍、王朝霞、袁云的号，通过以下方式预约：①“北京大学第一医院服务号”微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com，实名注册后预约；④电话预约：(010)114。

任何所谓的灵丹妙药如果真有效，对晚期患者都没有多大意义，可及的、能够拿到手的治疗是最好的治疗。假肥大肌营养不良的中晚期包括早期非独走期和晚期非独走期，除肢体无力之外，还在早期非独走期出现脊柱侧弯和跟腱挛缩，晚期非独走期出现呼吸功能下降和心肌病，其评估和治疗是一个跨学科多团队的工作，包括物理康复医生、神经科医生、骨科医生、呼吸内科医师和心脏病学医师参与其中。基于这样的国际惯例，北大医院的多学科团队目前加强了DMD晚期的管理，成立了多学科会诊治疗团队。复诊的患者可以直接联系我的医疗助理，她会提前安排你的复诊早期非独走期规律激素治疗后大概在15-18岁年龄段，没有治疗的患者在10-14岁之间，这个时间主要是注意马蹄内翻足的足部和踝关节挛缩问题，这些问题出现加速孩子的行走能力丧失。足踝微创手术可以纠正跟腱挛缩，需要住院2-3天，白天需要使用踝足矫形器，以防止挛缩复发。对于丧失行走能力的孩子，手术有助于孩子的站立，有助于脚部在轮椅上的定位，但通常只有在患者要求时才进行。对于坐姿脊柱弯曲度大于20-30°的孩子可以进行手术纠正，也是住院2-3天。主要用于尚未进入青春期，且由于脊柱弯曲预计会进展，未接受皮质类固醇治疗的非卧床患者。接受皮质类固醇治疗的患者仍可能发生脊柱侧凸，但其进展可能不快。骨盆倾角大于15°的患者稳定骨盆并融合，以协助就座和定位。脊柱外科治疗的目的是防止脊柱侧凸的进一步发展，提高坐姿耐力，减少疼痛。晚期非独走期激素可以延缓心肌病的发展，到了这个时期要频繁测血氧和心率，主要是进行辅助呼吸，特别是夜间给予无创通气，心肌病患者给予心肌病治疗的药物，脊柱融合术可以减缓呼吸功能下降的进程。

文章发表在中华神经科杂志作者：赵亚雯1，尧正雄2，王怡康1，王朝霞1，张巍1，袁云11.北京大学第一医院神经内科，北京1000342.重庆医科大学附属儿童医院神经内科，重庆400014目的：抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）肌病在成年人比较常见，而儿童患者少有报道，本研究报道一组儿童患者的临床、病理和影像学特征。方法：收集10例儿童抗HMGCR肌病患者的临床表现资料以及和肌肉活组织检查的组织学、酶组织化学和免疫组织化学染色结果。结果：10例患者的男女性别比例为6:4，起病年龄为3~16（8.3±3.7）岁，2例发病呈亚急性发病，8例发病呈慢性进行性发病。均表现为颈部和肢体近端无力，2例有皮疹。血清肌酸激酶998~27981U/L（25~175IU/L），6例行肌电图检查的患者均为肌源性损害。5例行大腿肌肉磁共振检查均存在后群水肿，其中2例伴肌肉轻度脂肪浸润。7例曾经诊断为肌营养不良而后续基因检查均未发现致病突变。肌肉活检均发现分散出现的肌纤维坏死、再生，伴随非坏死肌纤维膜补体沉积以及个别淋巴细胞浸润，其中9例出现肌纤维膜主要组织相容性抗原复合物-Ⅰ阳性，在8例出现肌内衣结缔组织增生、4例出现肌纤维肥大、2例出现空泡。结论：儿童抗HMGCR肌病常误诊为肌营养不良，在基因未证实的儿童肌营养不良中应当考虑到抗HMGCR肌病并检测肌炎特异性抗体。赵亚雯,尧正雄,王怡康,等.儿童抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶肌病的临床、病理和影像学特征[J].中华神经科杂志,2022,55(9):979-984.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20211202-00854.