血友病

获得性血友病（AcquiredHemophilia,AH）为自身免疫性获得性出血性疾病，见于既往无出血史、无阳性家族史的非先天性血友病患者。患者体内自发性产生中和或灭活FVIII/FIX活性的自身免疫性抗体。获得性血友病A(AHA)是最常见的一种类型，由于患者体内产生了抗FVIII抗体而发病。可见于任何年龄段，以老年人为主，男女比例相似，80%患者>65岁，约8.4%为妊娠或产后女性。约50%为特发性，常见基础疾病有自身免疫性疾病、肿瘤、妊娠、皮肤病和感染。常见皮下和肌肉出血，约60%出血事件严重，出血是最主要的死亡原因。急性或近期出血伴不能解释的单纯APTT延长要考虑到AH的可能，治疗原则为止血+清除抑制物。

我院血液科连续确诊几例血友病的孩子：10岁的男孩因为头部外伤，外院检查发现凝血功能异常，我院血液科进一步检查，提示凝血因子Ⅷ4.6%，确诊甲型血友病（中间型）；11岁男孩，因为反复鼻出血，我院检查发现凝血功能异常，血液科进一步检查，提示凝血因子Ⅺ0.4%，确诊丙型血友病（重型）。孩子在生活学习中，出现鼻出血、外伤出血、身上淤青很常见，但怎样排除孩子是否有凝血功能异常，有血友病可能呢？爸妈们先学习以下相关科普知识：凝血功能：人体凝血机制是一个复杂的过程，任何一个凝血因子的减少或缺乏，都可能引起凝血功能异常，导致皮肤、黏膜、关节等容易出血不止。血友病概念：血友病是一种X染色体连锁(甲型、乙型血友病)或者常染色体隐性遗传（丙型血友病）性出血性疾病，分别是凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅺ缺乏或减少，引起凝血功能异常。由于原先血友病的治疗需要定期输血（输血目的是补充凝血因子），以血为友，故名“血友病”。血友病遗传方式：甲型、乙型血友病遗传模式见图：血友病的临床表现：以自发性、轻微外伤后出血难止住或创伤、手术后严重出血多见。出血部位常见于：血友病治疗方法：血液科医师建议：预防治疗是儿童血友病首选治疗方案，预防肌肉关节出血，避免关节畸形，预防皮肤黏膜、内脏出血风险。如果你家孩子有反复皮肤、粘膜，肌肉或关节出血表现，需要血液科就诊，完善血常规、凝血功能检查；若发现存在凝血功能明显异常，需要进一步完善凝血因子、血友病相关基因检查，对孩子病情的准确判断、正规治疗、有效预防都是非常关键。

2022年4月17日是世界血友病日，今年世界血友病日的主题是：汇聚力量，筑梦未来。血友病是遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，血友病患者在其一生中，哪怕是轻微损伤或碰撞后也可能发生长时间的出血，严重影响患者的生活质量，如果是重要器官的出血甚至可能引起患者死亡。西安市中医医院针灸推拿康复科安军明主任医师介绍到，血友病患者常见的症状是出血：（一）皮肤、黏膜出血：由于皮肤、口腔、牙龈、鼻腔易于受伤，故为出血的好发部位，表现为出血部位皮肤淤青、肿胀。（二）关节出血：膝关节是最常见出血部位，其次为踝、髋、肘、肩关节，关节最初表现为红肿热痛，功能障碍，局部波动感，后期会出现关节僵硬、畸形、功能丧失。（三）肌肉出血：肌肉创伤后，会出现肿痛、活动受限，如前臂肌肉出血可引起手挛缩，小腿肌肉可引起跟腱短缩，腰肌出血可引起肌肉痉挛，下腹部的疼痛。（四）创伤或手术后止血困难：撞击、磕碰或拔牙、扁桃体摘除、肌肉注射等均可引起严重的出血，止血困难。（五）血尿、血便：不明原因的尿血、大便带血。（六）颅内出血：头部创伤后或突发头痛、呕吐、意识不清、肢体活动不能、瞳孔缩小等应警惕颅内出血。安军明主任医师指出，血友病患者日常生活中应养成良好的生活习惯，减少和避免创伤性出血。保持生活规律，保证充足的睡眠，不熬夜，避免过度疲劳。注意保暖，避风寒。随时注意观察大小便的颜色，皮肤、关节有无淤青、肿胀。平常多吃含富含维生素C的蔬果，避免吃鱼、骨头等粗糙、坚硬的食物，以免刺破消化道黏膜，引起出血。不暴饮暴食，不吃辛辣、刺激性强的食物。可骑自行车、散步锻炼，避免攀爬、跳跃、踢球、长跑等剧烈运动。用柔软棉球刷牙，以免损坏牙龈，造成出血。避免服用阿司匹林等易引起出血的药物。最后，安军明主任医师特别强调指出，由于针灸可能引起血友病患者严重的出血，导致止血困难，所以血友病患者禁忌针灸治疗。稿件来源：针灸推拿康复科 赵婉妮稿件审核：针灸推拿康复科安军明

根据血友病管理指南推荐，在科学的管理下，血友病儿童在相应年龄都需要完成跟其他孩子一样的疫苗接种。近期，我国正在推进3-11岁儿童新冠疫苗接种工作。每一位血友病儿童家长希望积极响应疫苗接种号召，但由于孩子患有血友病，所以也存在许多的担心和疑虑——孩子由于疾病是否存在新冠疫苗接种禁忌？如果要完成新冠疫苗接种需要注意什么？ 第一个问题：血友病是否为新冠疫苗接种禁忌？ 2021年9月发表于中华实用儿科杂志的《儿童新型冠状病毒疫苗接种专家共识》[1]及《儿童新型冠状病毒疫苗预防接种20问》[2]指出： 儿童禁忌接种对象为：（1）对新冠病毒疫苗所含相关成分有过敏反应者。（2）既往发生过疫苗严重过敏反应者（如急性过敏反应、血管性水肿、呼吸困难等）。（3）曾接种新冠病毒疫苗发生不良反应者（不包括低热、局部肿痛等一般反应）。 儿童暂缓接种对象为：(1)各种疾病的急性期，慢性疾病的活动期。急性病康复后，慢性病稳定3个月后可考虑接种。(2)部分免疫抑制药物（包括免疫相关的生物制剂）使用期。①大剂量糖皮质激素［泼尼松≥20mg/ｄ或 ＞2mg/(kg·d）］治疗结束后１个月；②利妥昔单抗治疗的患者，末次剂量5个月内或B细胞数量恢复正常前。（3）白血病化疗患者化疗结束6个月内。(4)造血干细胞移植患者。移植后１年内暂缓接种，１年后须检测免疫功能正常后才可接种。 可见，当前血友病并非儿童新冠疫苗接种的禁忌症。由于新冠疫苗为肌肉注射，跟孩子接种别的疫苗一样，需要我们做好出血的防护工作才能让孩子安全地接种新冠疫苗。 第二个问题：如何让孩子安全地完成新冠疫苗接种？ 根据世界血友病联盟（WFH）第三版血友病管理指南[3]的建议，不能皮下注射，只能肌肉注射接种的疫苗，需要做好出血的防护才能保证疫苗接种的安全。目前新冠疫苗均为肌肉注射，而且不能在注射时更换针头，所以建议如下： 1、 中/重型血友病患者，无论当前是规律预防治疗还是按需治疗，均应在疫苗接种前接受因子替代治疗。因子水平低于10%的轻型血友病患者可能需要接种前接受因子替代治疗，建议接种前咨询血友病中心[4]。 2、 因子水平大于10%的轻型血友病患者及常规接受艾美赛珠治疗的患者，接种前不要求必须接受因子注射[4]。 3、 所有的血友病患者在注射后需要对注射部位进行至少10分钟的局部压迫，保证止血。其后的数分钟到数小时均需反复查看注射部位，确认是否发生迟发性的出血。随后的1-2天，注射局部可能存在不适。在此过程中，如果注射部位出现肿胀、瘀青范围扩大等出血表现或可疑出血表现，立即到血友病中心或附近可以获到因子治疗的正规医疗单位就诊。 4、 接种前局部冷敷5分钟可能有助于减少接种后的出血（注意不可长时间冷敷，使用冰块需毛巾包裹，避免局部冻伤）。 5、 合并抑制物的患者存在更大的出血风险，一些病人可能正在接受诱导免疫耐受（ITI）治疗和免疫抑制治疗，情况比无抑制物的病人更为复杂。故合并抑制物的病人必须先咨询血友病中心专病医生，得到专业指导和建议后再决定是否接种及如何完成接种。 6、 由于血友病患者肌肉注射后可能需要延长局部压迫时间，建议自带有效期内的消毒棉签或棉球，便于进行压迫止血。 7、 同时须遵循一般儿童新冠疫苗接种的禁忌症和暂缓接种条件。 当前全球疫情还在不断变化中，接种遵守疫苗有助于保护个体和降低人群的感染率。希望每一位血友病孩子都能安全地完成新冠疫苗接种，平平安安。 参考文献 [1] 郑跃杰, et al., 儿童新型冠状病毒疫苗接种专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(18): 1361-1367. [2] 徐保平, et al., 儿童新型冠状病毒疫苗预防接种20问[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(18): 1368-1372. [3] Srivastava, A., et al., WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition[J]. Haemophilia, 2020, 26 Suppl 6: 1-158.DOI: 10.1111/hae.14046. [4] Kaczmarek, R., et al., Vaccination against COVID‐19: Rationale, modalities and precautions for patients with haemophilia and other inherited bleeding disorders[J]. Haemophilia, 2021, 27(4): 515-518.DOI: 10.1111/hae.14271.

血友病是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，共同特征为活性凝血酶生成障碍、凝血时间延长、轻微创伤后出血倾向，分为甲型血友病（凝血因子VIII缺乏，发生率约占85%）、乙型血友病（凝血因子IX缺乏，发生率约占15%）和丙型血友病（凝血因子XI缺乏，罕见）[1,2]。流行病学研究发现，中国内地血友病的患病率为0.0027%，与日本接近，均低于西方国家[3]。甲型血友病为X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性为携带者，多数血友病患者从小就有自发出血或轻伤后出血不止的病史。虽然血友病患者骨折的治疗原则与非血友病患者类似，但是血友病患者凝血功能差，若围手术期处理不当，会引起大出血、伤口愈合不良、伤口感染、休克、术后局部血肿、骨折延迟愈合、甚至死亡等并发症。目前，骨折合并血友病的文献多为个案报道，本文旨在总结骨折合并血友病患者的诊疗经验，为降低围手术期并发症提供借鉴。1.骨折特点在血友病患者中，骨折可以发生在任何部位，其中股骨骨折发生率最高[4]。Caviglia H等[5]的报道中，股骨骨折占比31.8%（48/151），远高于占比第二的胫骨骨折（11.9%）。虽然骨折合并血友病较少见，但是血友病患者存在较高的骨折发生率[4]。原因在于：第一，由于血友病患儿甲状旁腺素水平升高及25-羟维生素D3、骨钙蛋白浓度降低，破骨细胞活性增加而成骨细胞活性降低[6]，使得骨破坏增加而骨重塑能力降低，故骨密度普遍偏低(骨小梁体积骨密度降低，骨皮质体积骨密度增高)。儿童时期骨密度降低是成年时出现骨质疏松的重要危险因素[7]。第二，血友病患者活动量较同龄人少，容易引起骨密度峰值降低，表现为废用性骨质疏松，从而易于发生骨折[8]；血友病患者常合并HIV、HCV感染，也可导致骨密度降低[9,10]。第三，由于关节和肌肉反复出血，同一关节反复出血时所含的铁催化氧化反应，激发血铁黄蛋白引起炎性改变，作用于滑膜导致炎性滑膜肥厚，导致关节纤维化而引发血友病性关节病，表现为关节活动度及肌肉协调能力降低[11]。综上所述，合并血友病的骨折患者骨密度较同龄者低，四肢骨折均可发生，以股骨最为多见。2.诊断要点对于骨折患者，结合血友病病史作出诊断并非难事。病史收集不详（昏迷患者）或故意隐瞒血友病病史，将会影响下一步的手术治疗，若漏诊而采取非血友病患者的切开复位措施，可能发生严重的并发症[12]。一般成人股骨干骨折的治疗主要采取切开复位内固定，优点在于骨折复位理想且愈合快，但对于合并血友病者，切开将导致更大的创伤，术后出血较难控制，易出现休克甚至危及生命[13]。周开颜等曾报道一例胫骨陈旧骨折患者术前隐瞒血友病病情，术前检查凝血时间和生化未见异常，切开复位内固定术围手术期未采取特殊止血措施，术后出现死亡的病例[14]。骨折合并血友病的诊断要点：第一，血友病病史（昏迷患者或故意隐瞒病情者除外）；第二，开放伤缝合后渗血不止，提示凝血机制异常；第三，早期出现休克，反复发生；第四，实验室检查，血友病的常规凝血检查中仅部分凝血活酶时间延长，结合血浆内凝血因子VIII / IX水平测定就可基本明确诊断。血友病被分为重型( FVIII/IX水平小于1%) 、中 型( FVIII/IX水平1%-5%) 和轻型( FVIII/IX水平5%-40%)[15]。3.治疗原则血友病患者骨折的治疗原则类似于非血友病患者[5]，但围手术期需纠正患者凝血障碍。在手术治疗骨折或脱位的同时，替代治疗仍是血友病目前最有效的的止血措施[16]。甲型血友病患者采用重组凝血八因子(FVIII) 进行替代; 乙型血友病患者采用活化凝血酶原复合物( activated prothrombin complex concentrates，APCC) 进行替代。经术前、术中和术后的充分准备，骨折合并血友病患者可以通过手术获得良好的骨折复位融合。甲型血友病最直接的替代治疗是直接补充人基因重组FVIII制剂或者病毒灭活的血源性FVIII制剂。在新鲜全血、血浆或新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物等血制品中也含FVIII，在FVIII浓缩剂不足时可配合应用[17]。FVIII的半衰期为8-12h，要维持止血效果，至少每12h输注1次。发热和感染可以加快FVIII在体内的代谢速度，须适当增加输注剂量、缩短输注间隔时间[18]。甲型血友病患者合并骨折需手术时，需将血浆内因子VIII的水平提高到正常的50%以上。由于凝血因子输入体内后迅速向组织弥散，所以甲型血友病的替代治疗应在术前l0h开始[12]。术前、术中、术后监测APTT及血浆凝血因子VIII水平，根据病人血浆凝血因子水平，在围手术期给予足够的凝血因子替代治疗，以满足手术及术后伤口愈合的需要。对于甲型血友病患者手术当日维持凝血因子在80%-100%，术后第1-3天维持在60%- 80%，术后第4-7天维持在40%-60%，术后第8-14天维持在20%-40%，直至术后伤口愈合拆线。FVIII的用量(U) =患者体重(kg) ×[输后需要达到的FVIII水平(%) -输前检测的FVIII水平(%) ]×0.5。对于乙型血友病患者手术当日维持凝血因子60%-80%，术后第1-3天维持在40%-60%，术后第4-7天维持在30%-50%，术后第8-14天维持在20%-30%，直至术后伤口愈合拆线。APCC的用量( U) =患者体重(kg) ×[输后需要达到的FIX水平(%) -输前检测的FIX水平(%) ]。FIX的半衰期在24h，因此对于无活动性出血患者24 h输注1次，同时根据出血量、术后伤口引流量以及凝血因子活动度检查结果，及时调整APCC的用量及频率[19]。由于长期输入FVIII会在体内产生FVIII抑制物，抗体浓度很快升高，且可能存在免疫记忆反应，干扰有效的替代治疗，降低替代治疗的效果，FVIII替代治疗一般推荐使用4-10天，因此手术治疗应尽早实施[20,21 ]。因血友病的替代治疗可引起严重并发症，且经常输血的患者可能患病毒性肝炎、巨细胞病毒感染甚至艾滋病等，应在围手术期进行相关检查。凝血因子及血浆制品不仅价格昂贵且不能长期保存，术前应做好充分估计与准备[8]。对于拒绝手术或存在手术禁忌的骨折合并血友病患者，非手术治疗的主要措施包括皮肤牵引和支具固定。在周颖等[15]报道的病例中，一例右股骨髁上骨折经髋“人”字支具固定2个月复查X线示连续性骨痂生成，骨折断端成角已塑形改善；一例左髖脱位经髋“人”字支具固定3个月复查X线示左髋半脱位改善明显。目前，骨折合并血友病患者非手术治疗的文献报道较为有限，有待于今后大样本病例的随访观察。4.手术并发症骨折合并血友病手术的常见并发症包括伤口愈合不良、伤口延迟愈合、伤口血肿、窦道形成、急性骨筋膜室综合症、多器官功能衰竭等[14,19,22-24]。周开颜等[14]报道1例胫骨陈旧骨折患者术前隐瞒血友病病情，术前检查凝血时间和生化未见异常，切开复位内固定术围手术期未采取特殊止血措施，术后因脏器多功能衰竭死亡。黄伟等[19]报道8例甲型血友病合并骨折患者中，1例胫腓骨骨折切开复位钢板固定术后和肱骨髁间骨折肘关节置换术后发生伤口愈合不良，经对症处理后好转，所有病例均取得满意骨折复位融合。李连欣等[22]报道的11例甲型血友病合并骨折患者中，1例因经济原因术后5d后停用FVIII，结果出现伤口血肿，经补充血浆及FVIII、伤口穿刺引流、加压包扎等措施治疗后，顺利愈合出院。翟吉良等[23]报道3例骨折伴甲型血友病合并抗体阳性患者中，1例术后2个月出现窦道形成，持续换药。Reynolds JM等[24]报道1例乙型血友病尺骨鹰嘴骨折接受切开复位内固定患者，术后6小时因前臂骨筋膜室综合症行前臂筋膜切开减压以避免肌肉坏死，并接受凝血因子置换后症状减轻，历经三次清创冲洗，最终植皮后伤口愈合。上述并发症的发生多数与替代治疗不及时、不充分有关，经对症补充凝血因子后取得良好的临床效果，提示围手术期纠正凝血障碍的重要性。5.围手术期注意事项第一，重视骨折患者入院凝血分析检查，尤其是休克昏迷患者；对于血友病诊断明确者，需凝血因子活动度检查，明确血友病严重程度，多学科协作（血液科、血库）共同制定围手术期替代治疗方案[25]。第二，血友病合并骨折进行手术应力求简单、有效，术中需微创操作，仔细止血严密缝合，术后采用弹力绷带包扎。由于此类患者使用外固定架易发生针道出血、感染等并发症，因此一般不推荐使用[11]。第三，在手术的过程中，应密切监测创面的渗出情况，在使用钢板固定骨折时，肌肉内的出血应及时结扎，预防术后继发性血肿的发生[14]。第四，应用血浆或全血时应注意避免过量，否则会导致循环负荷过重和肺水肿，最好输注血浆冷沉淀及多种凝血因子的浓缩制剂[21]。第五，围手术期应避免应用阿司匹林等非甾体类抗炎镇痛药，以免干扰血小板聚集，增加出血倾向[21]。第六，围手术期护理工作的作用不容忽视，各种创伤性穿刺完毕后，穿刺部位应予以指压3-5min，以防皮下出血。应用静脉留置针，液体输入完毕后禁用肝素等抗凝液体进行封管[10]。综上所述，血友病并非骨折患者手术的绝对禁忌，在替代治疗维持凝血因子活性的基础上，可以安全地进行手术，多学科协作对于降低围手术期并发症具有积极意义。

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致[1]。为了规范国内同行的诊疗行为以及为有关部门提供政策制定依据，我们先后制订了相关血友病中国专家共识/指南[1,2,3,4,5]。近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经在我国上市。因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。本指南仅讨论血友病的治疗，着重讨论非手术治疗，关于血友病的诊断、骨科手术等请参见文献[1]和文献[5]。另外，各种长效凝血因子产品由于国内尚未上市，本指南也暂时不涉及。一、治疗原则血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行[1]。血友病患者应避免肌肉注射和外伤。原则上禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板功能的药物。若有出血应及时给予足量的替代治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗[1]。二、替代治疗的药物选择和给药方法血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg体重的FⅧ可使体内FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2%。FⅧ在体内的半衰期8~12 h，要使体内FⅧ保持在一定水平需每8~12 h输注1次。血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物（PCC），无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg体重的FⅨ可使体内FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1%，FⅨ在体内的半衰期为18~24 h，要使体内FⅨ保持在一定水平需每天输注1次[1]。三、替代治疗的实施（一）按需治疗和围手术期替代治疗按需治疗是指有明显出血时给予的替代治疗，目的在于及时止血。及时充分的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。但按需治疗只是出血后治疗，无法阻止重型血友病患者反复出血导致关节残疾的发生。围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗，目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。具体替代治疗方案见表1和表2[1]。表1 获取凝血因子不受限时的替代治疗方案[1]表2 获取凝血因子受限时的替代治疗方案[1]（二）预防治疗预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗，通常分为以下三种：（1）初级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第2次关节出血前及年龄小于3岁且无明确证据（查体或影像学检查）证实存在关节病变；（2）次级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于关节有2次或多次出血后，但查体和（或）影像学检查没有发现关节病变；（3）三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持续替代治疗[1]。我们建议在发生第一次关节出血或者严重肌肉出血或颅内出血或其他危及生命的出血即应开始预防治疗[1,6]。随着医疗保险和药品供应条件的改善，我国已具备血友病预防治疗的基本条件，应积极推行预防治疗，以便降低我国血友病患者的致残率，提高生活质量。关于预防治疗，国际上没有统一的标准方案。最低剂量为英国1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1次[7]。目前欧美常用以下三种预防治疗方案：（1）瑞典Malm方案（大剂量方案）[1]：每剂25~40 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（2）荷兰Utrecht方案（中剂量方案）[1]：每剂15~30 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（3）加拿大升阶梯方案（仅限血友病A）[8]：每剂50 IU/kg每周1次→每剂30 IU/kg每周2次→每剂25 IU/kg隔日1次。有比较研究[9]显示：虽然荷兰的中剂量方案临床结局（包括5年出血次数和关节评分）稍差于瑞典的大剂量组，但社会参与度和生活质量两组结果相似，而且中剂量方案明显减少治疗费用，且并未增加骨关节病变发生，因此从长远来看，其效价比优于大剂量方案。基于我国实际情况，目前仍普遍采用的是以下低剂量方案：血友病A：FⅧ制剂10 IU/kg体重每周2~3次；血友病B：FⅨ制剂20 IU/kg体重每周1次[1,10]。临床实践表明，与按需治疗相比，此低剂量方案虽然可以明显减少血友病患儿出血，但并不能减少关节病变的发生。随着我国经济和医疗条件的改善，建议在经济条件允许的血友病患儿中开始实施中剂量预防治疗方案，或根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血因子制剂供应情况，制定最佳的个体化方案。例如，针对较年幼（1~3岁）儿童先开始进行每周1次的预防治疗，再根据出血和静脉通路情况逐步增加频次和（或）剂量。成年患者是否坚持预防治疗尚无共识，但国内外的经验都已证明短期三级预防治疗即可减少出血次数并改善生活质量[11,12]。此外，对于近期出血加重，尤其是靶关节出血频率增加的患者，建议进行4~8周的短期预防治疗以阻断出血-关节损伤这种恶性循环。这种治疗可以结合强化物理治疗或放射性滑膜切除术[1]。非因子类产品的上市彻底改变了血友病A替代治疗模式。艾美赛珠单抗是一种双特异性单克隆抗体，通过模拟FⅧa的辅因子功能，可同时桥接FⅨa和FⅩ，使FⅩ在没有FⅧ的情况下得以继续激活，重新恢复天然的凝血通路[13,14]。该药在美国和欧盟获批用于合并或不合并FⅧ抑制物的血友病A患者的常规预防治疗，国内已获批用于血友病A合并FⅧ抑制物患者的常规预防治疗。推荐的给药方案为前4周给予负荷剂量3 mg/kg每周1次皮下注射，以快速达到目标血药浓度，第5周起给予维持剂量1.5 mg/kg每周1次[13,14]。四、并发症的处理（一）抑制物的处理抑制物的处理包括控制出血和清除抑制物。1．控制出血：出血包括急性出血、诱导免疫耐受治疗（ITI）中或失败后的出血以及艾美赛珠单抗治疗中的突破性出血。（1）大剂量FⅧ/FⅨ：仅限用于低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反应型抑制物（再次输注FⅧ/FⅨ后抑制物滴度>5 BU/ml）的患者。按1 BU/ml可中和20 U/kg外源性FⅧ/FⅨ计算中和体内抗体所需的FⅧ/FⅨ剂量，再加上达到预期因子水平需额外增加的FⅧ/FⅨ剂量[4,15,16]。如果输注后因免疫记忆致抗体滴度升高，达到高反应型抑制物标准，应改用旁路制剂止血。（2）旁路制剂：适用于高滴度抑制物（>5 BU/ml）的患者或ITI失败或ITI治疗中出血的患者。可供选择的"旁路途径"药物包括基因重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及PCC。rFⅦa的使用方法为静脉注射90 μg/kg每2~4 h 1次或270 μg/kg单次给药[4,15,16,17,18]。国外采用活化凝血酶原复合物（aPCC）50~70 IU/kg每12~24 h 1次，止血效果与rFⅦa大致相同。目前，国内尚无aPCC供应，建议用PCC替代，例如国产血源性四因子PCC 50~100 IU·kg-1·d-1。rFⅦa和aPCC都没有获批用于预防治疗。西班牙的指南建议rF Ⅶa 90~120 μg/kg每周3次或aPCC（85±15）IU/kg每周3次[17]。（3）艾美赛珠单抗：相比旁路制剂按需或预防治疗，艾美赛珠单抗预防治疗在控制出血、恢复靶关节、提高血友病患者生活质量上都有显著改善。用药方案与前述一致。安全性方面，需要在艾美赛珠单抗用药前24 h停止使用旁路制剂。在预防治疗期间如发生突破性出血，应首选使用rFⅦa进行治疗，初始剂量应≤90 μg/kg，重复给药时，治疗间隔应大于2 h。同时应尽量避免使用aPCC，因研究证实大剂量的aPCC在艾美赛珠单抗存在的情况下会导致过量的凝血酶产生，从而导致发生血栓或血栓性微血管病事件的风险增加[14,16,19]。考虑到aPCC与PCC之间潜在类似的作用机制，也需要避免在艾美赛珠单抗预防期间使用PCC类药物。对于低滴度抑制物患者，也可采用FⅧ治疗突破性出血。2．清除抑制物：ITI是指抑制物阳性患者长期规律性频繁接受凝血因子制剂治疗，从而达到外周免疫耐受[1]。ITI是目前清除血友病伴抑制物的主要治疗方案[20]。血友病A抑制物阳性患者的ITI成功率约为70%，血友病B抑制物阳性患者的ITI成功率仅为30%且有过敏反应及不可逆性肾损伤风险，因此血友病B抑制物患者在实施ITI时应慎重[1]。由于进行ITI意味着患者必须频繁接受静脉穿刺和大量使用凝血因子，无论是治疗费用还是依从性都会影响ITI的成功率。（1）ITI治疗方案：目前血友病A合并抑制物常用的ITI方案主要有以下三种：Bonn方案（大剂量方案）、Van Creveld方案（低剂量方案）和Malm方案（主要用于难治的患者）[1,4]。以上三种方案都是在重组FⅧ（rFⅧ）制剂上市前基于血浆源性FⅧ制剂的ITI结果提出的。国际ITI研究组大剂量（200 IU·kg-1·d-1）和低剂量（50 IU/kg每周3次）方案的随机对照研究表明：在90%（102/115）使用rFⅧ制剂的患者中，25.8%的患者未获得免疫耐受。虽然在ITI成功前低剂量组出血更频繁而提前终止了该试验，但两组的ITI成功率没有显著差别，当然低剂量组获得成功所需时间更长[21]。一旦开始ITI，不宜随便中止，以免影响后续ITI的疗效。开始ITI后，应该每周检测1次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年内抑制物滴度下降幅度小于20%，应该逐步增加ITI剂量直至200 IU·kg-1·d-1；如果剂量已经达到200 IU·kg-1·d-1，建议改为二线方案[4,18,20]。关于ITI的二线方案，目前国际上无共识。可以考虑使用不同凝血因子产品或者使用人源CD20单抗以选择性清除B细胞以达到免疫抑制作用，但是人源CD20单抗的近期疗效和远期并发症发生情况还需要更多的临床研究加以阐明[4,18,20]。需要指出的是，由于血友病B伴抑制物发生率低，目前尚无统一治疗方案，多采用类似血友病A合并抑制物的治疗方案，且无特定因子产品的推荐。治疗效果不佳者可选择联合应用免疫抑制剂（如利妥昔单抗）。我们对一例血友病B合并抑制物的儿童患者使用PCC 50 IU/kg每3天1次，半年未获成功，将剂量增加至60 IU/kg每3天1次，3个月仍然未能成功，加用利妥昔单抗100 mg每周1次共4次，2个月后获得成功[22]。（2）ITI的疗效标准[4,18,20]：目前国际上比较公认的ITI疗效标准如下：1）完全耐受：抑制物持续阴性（<0.6 BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h；2）部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，虽然FⅧ回收率小于66%和（或）半衰期小于6 h，但是使用FⅧ治疗可以阻止出血；3）无效：不能达到完全或部分耐受。一般来说，在3~6个月内抑制物滴度下降不足20%或经过3~5年的ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml提示ITI无效。（3）ITI疗效的预测[4,18,20]：目前认为有如下指标的患者ITI疗效可能较好：①开始ITI之前抑制物滴度<10 BU/ml；②抑制物滴度历史峰值<200 BU/ml；③ITI期间抑制物滴度峰值<100 BU/ml；④从诊断到开始ITI的时间<5年；⑤ITI开始后没有间断。而有如下指标的患者ITI疗效可能较差：①开始ITI之前抑制物滴度≥10 BU/ml；②抑制物滴度历史峰值≥200 BU/ml；③ITI期间抑制物滴度峰值>100 BU/ml；④从诊断到开始ITI的时间>5年；⑤ITI开始后间断>2周。（4）ITI的开始时间与制剂选择：国际上关于ITI的开始时间与制剂选择并没有共识，既往建议等待患者的抑制物滴度降至10 BU/ml以下后再开始ITI。近年来则建议如果条件允许，一旦确诊，无论抑制物滴度高低都要立即开始ITI[4,20]。至于制剂的选择，德国学者认为含有血管性血友病因子（VWF）血浆源性FⅧ制剂的ITI成功率高于rFⅧ制剂，但文献荟萃分析结果显示两种FⅧ制剂的ITI成功率并无差别[15]。（5）非因子替代治疗时代如何进行ITI：既往纠结于大剂量方案需要消耗大量凝血因子产品，低剂量获得ITI成功所需时间过长。随着艾美赛珠单抗的上市，国外学者建议低剂量ITI与艾美赛珠单抗联合应用，这样既可大大减少凝血因子用量，又避免了频繁发生出血的情况[16]。对于低龄儿童血友病患者，艾美赛珠单抗皮下注射可减少静脉穿刺的负担。可以预期血友病A合并抑制物患者的ITI治疗策略将发生根本性变化。随着其他非因子替代治疗产品的问世，血友病B合并抑制物患者的ITI治疗策略亦将发生根本性变化。（二）血友病性关节病的处理血友病性关节病是指由于反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形。对于病变严重且康复治疗无法缓解者，在患者及其家庭经济条件和认知能力较好的情况下可以考虑关节置换等矫形手术。如果要进行手术，必须要有经验的血液科专科医生、骨科专科医生、出凝血实验室技术人员以及康复科医师等组成综合关怀团队，以保障患者围手术期的各项指标评估、手术方案的确定与顺利实施以及术后的康复等[5]。慢性关节滑膜炎伴反复关节出血的患者可采用放射性核素或化学制剂"切除"滑膜，但必须在有条件的医院由有经验的医生进行操作。（三）血友病性假肿瘤的处理[5,23]血友病性假肿瘤是血友病一种少见但致命的并发症，其本质是发生在肌肉或骨骼的一种囊性包裹的血肿，通常是发生出血后凝血因子替代治疗不充分而长期慢性出血的结果。目前认为血友病假肿瘤包含两种不同的病理类型：第一种发生在周围长骨，尤其是生长发育中的儿童长骨，主要是在骨内形成并扩展，可以突破骨皮质扩展；第二种是发生于骨盆周围区域，通常是由软组织血肿逐渐发展而来，可以变得巨大，侵蚀破坏临近的骨骼及脏器。通过必要的影像学检查，容易了解假肿瘤的范围及与周围组织的解剖关系，从而制定治疗方案。血友病性假肿瘤的治疗目标应该是彻底清除假肿瘤、尽可能重建正常解剖结构。清除假肿瘤最理想的方法是完整切除，通常从囊壁的周围开始，但是某些重要器官（如输尿管）往往包含在假肿瘤之内，很容易造成损伤。为了减少重要脏器的损伤，可以将临近重要器官的囊壁保留。在进行任何侵入性检查或手术时，应该由血液科医师进行评估，需要检测凝血因子抑制物及回收率。围手术期及术后需要综合关怀团队合作，以防止并发症的发生和假肿瘤复发。（四）血液传播性感染[1]目前常见的血液传播性病毒为人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。这些病毒感染后，除了可能导致免疫缺陷和肝硬化外，还可导致肿瘤的发生率增加。建议定期进行病毒血清学筛查，一旦罹患有关感染，建议患者在血友病综合关怀团队的指导下进行相应抗病毒治疗。五、其他药物治疗[1]（一）1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）此药主要用于轻型血友病A的治疗，少数中间型血友病A患者可能也有效。每次剂量一般为0.3 μg/kg体重（用50 ml生理盐水稀释后静脉滴注，至少30 min滴完），每12 h 1次，1~3 d为1个疗程。该药多次使用后疗效差，如效果不佳时应及时补充FⅧ制剂。用药期间应监测FVIII∶C。不良反应包括暂时性面色潮红、水钠潴留等。由于水钠潴留等不良反应，此药慎用于幼儿，2岁以下儿童禁用。（二）抗纤溶药物常用药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、止血芳酸等（泌尿系统出血时禁用，避免与PCC同时使用）。六、物理治疗和康复[1]物理治疗与康复可以预防、减轻、减少肌肉关节的功能障碍，提升日常活动能力和生活质量，是综合治疗的重要组成部分。在进行康复治疗之前，康复医师/康复治疗师应对患者进行包括肢体功能、个体活动性和社会参与能力的全面细致的评估，依据评估结果，通过应用物理因子、物理治疗、作业治疗及矫形支具，促进肌肉血肿和关节积血吸收、减轻和消除滑膜炎症、维持正常肌纤维长度、维持和增强肌肉力量、维持和改善关节活动范围及提高本体感觉和平衡功能。鼓励患者在非出血期进行适当的、安全的有氧运动（游泳、功率车、慢跑、快走等），配合适宜负荷的抗阻力量训练和自我牵伸，以预防和减少出血的反复发生。功能评估、物理治疗和康复训练均应由经过培训的康复医生/治疗师负责实施。七、血友病关节功能评估定期给血友病患者进行关节功能评估可以为制定或调整预防治疗方案以及处理关节病变提供依据。血友病性关节病的影像学评估是监测血友病预防治疗、关节病进展和防止严重关节并发症的主要手段。检查方法包括X线、磁共振检查（MRI）和超声。其中，超声检查经济、简便和实时，能够探测血友病性关节病的关节积液、滑膜增生和关节浅表部位软骨破坏，Doppler超声能够显示急性期滑膜血流信号增加，适合筛查和疾病进展监测[24]。缺点是检查结果对操作者个人技术具有依赖性，未经过标准化培训的操作者间一致性差，不能全面观察骨和软骨的病变。建议普及血友病性关节病的超声检查，制定超声检查操作规范。MRI是目前公认的诊断血友病性关节病的最敏感方法，具有多参数、多序列、多方位成像和软组织分辨率高的特点，不仅能显示关节积液不同时期的出血改变、滑膜增生和含铁血黄素沉积，而且能早期显示软骨异常[1]。缺点是费用高、设备不普及、检查时间长、年幼儿检查需要镇静剂等，含铁血黄素大量沉积等疾病本身因素还可导致磁敏感伪影产生。近年来开发的各种评估量表为关节功能评估和生活质量提供了可以量化的工具，建议采用经过验证的量表如HJHS中文版、CHO-KLAT中文版等进行评估[25,26]。转自中华血液学杂志, 2020,41(04): 265-271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.001

对于血友病患儿及其家长来说，血友病的护理常识是他们需要掌握的一门额外的功课。 1、首先要注意的是，患者或家长需要充分了解病情，包括：确定的诊断名称——血友病甲型（A型）、乙型（B型）还是其他罕见的凝血因子缺乏，程度（轻、中、重度），缺乏哪种凝血因子（因子8、9还是其他），以及凝血因子的活性。要牢记这几项内容，最好保留报告备用。需要告知幼儿园、学校或其他照料者，并说明需留意的症状和如何处理出血。当孩子懂事以后，也应该让孩子了解自己的状况并学习相关知识，以便更好地保护自己。 2、无论因为何种情况就诊，都要第一时间告诉接诊的医务人员所患的血友病及类型。不要想当然认为可能跟血友病无关。尽量避免肌内注射或深部组织穿刺。必需肌注时，应采用细小针头、注射后延长按压时间。尽量避免使用阿司匹林和非甾体类抗炎药(简称NSAID)，常见的NSAID包括布洛芬和萘普生； 3、避免外伤，减少出血：活动时注意安全，避免那些容易冲撞、导致外伤的运动项目，譬如足球、搏击之类。采用适当的护具，譬如头盔、护腕、护膝、保护脚踝的鞋子等等。 4、保持适当的体育运动：与一些陈旧的观念相反，适当的体育运动对血友病患者大有好处。运动可以增加肌肉力量和关节韧带的强度，从而保护关节更加稳定，减少出血；维持适当的体重，避免肥胖，可以减轻关节负担；通过运动，保持身体的机敏，也有利于减少外伤机会；对于儿童患者来说，更是有利于促进身心健康发育，提升患儿的自信心，更好地融入社会。适宜的运动项目包括：慢跑、散步、游泳、跳舞、太极等等。重型血友病患者采用预防性输注的，可以在输注因子后当日从事体育运动。 5、学会识别出血：了解出血的体征和症状。有一些体内的出血并不容易早期发现，血友病的出血往往表现为缓慢持续的渗血，当出现症状时，可能出血已经达到一定的量；尽早发现出血，及时治疗，对于减少出血带来的并发症及其重要。 任何部位的肿胀、疼痛或者关节活动异常，都要考虑到出血的可能；对于婴幼儿来说，突然的面色苍白、哭闹、拒绝家长抱等异常表现，都有可能是出血；任何的头颅外伤都要考虑到颅内出血的风险；年长的孩子通常会慢慢积累经验，一旦关节出血，自己也能察觉，应尽快采取有效的治疗措施； 要了解什么是需要紧急处理的特殊部位出血：颅内出血是血友病患者最常见的死亡原因，存活者约50%会留下后遗症；关节出血是导致血友病患儿关节畸形和功能障碍的主要原因。肌肉出血可导致严重疼痛，肌肉血肿还可压迫神经和血供，造成永久性神经损伤和畸形；咽喉部和颈部的出血可导致局部肿胀呼吸困难和吞咽困难。这些都是需要立即采取有效治疗。 6、出血后的紧急处理：记住外伤后的紧急处理原则，RICE原则——休息、冷敷、压迫、抬高。出血肢体或关节应立即休息和制动；局部进行冷敷（可以用一个装有冰块和水的塑料袋压在出血部位），如皮肤出血可行包扎加压止血；鼻出血时的第一个动作是按压鼻翼根部（鼻中隔的利氏区是最常见的出血部位），而不是往鼻子里塞纸团；关节出血可用弹性绷带加压包扎出血关节，并抬高患肢保持在功能位。 补充凝血因子是最有效的治疗，对于中性血友病患者，如果没有采取预防性因子输注的话，也应该常备凝血因子，及时用药，至少要知道最近的能获得凝血因子的医院或血友病防治中心，及早接受凝血因子输注；需要注意的是，治疗后要观察止血效果，警惕凝血因子抑制物出现导致的治疗失效； 7、保持口腔卫生，护理好牙齿，有利于减少牙龈出血。不要因为担心出血而不刷牙，建议定期到牙科就诊。