药物性皮炎

药物性皮肤不良反应（CutaneousAdverseDrugReactions,CADRs）是药物使用过程中常见的副作用。近年来，随着药物种类的不断增加和临床用药的复杂化，CADRs的发病率也呈现上升趋势。因此，深入研究CADRs的发病机制并探索有效的治疗干预措施具有重要的临床意义。CADRs的分类与特点CADRs种类繁多，根据临床表现和严重程度，可分为以下几类：轻微反应：红斑、丘疹、瘙痒等，通常可自行缓解或经简单处理后好转。中度反应：麻疹样药疹（MaculopapularRash,MPR）、固定性药疹等，可能需要一定的治疗措施才能恢复。重度反应：药物超敏反应综合征（DrugReactionwithEosinophiliaandSystemicSymptoms,DRESS）、Stevens-Johnson综合征（SJS）及毒性表皮坏死松解症（ToxicEpidermalNecrolysis,TEN）等，这些反应病情严重，可危及患者生命。其中，TEN是最严重的CADR之一，其特点为表皮大面积坏死、剥脱，伴有高热、内脏受累及多器官功能衰竭等。组学手段发现TEN 的关键致病驱动因素 01 、CADRs 的角质形成细胞具有各自的疾病相关蛋白质表达特征研究者们采集了轻度（MPR）患者、重度（TEN和DRESS）患者以及健康个体的皮肤活检样本，进行了深度可变蛋白质组学分析（DVP）。通过对比分析，他们发现TEN患者的角质形成细胞蛋白质组呈现出与其他CADRs（如DRESS和MPR）不同的独特疾病相关蛋白表达特征。这些特征主要涉及钙稳态调节和细胞应激反应等方面的蛋白质，其中信号传导及转录激活因子3（STAT3）被确认为区分TEN与其他类型CADRs的关键因素。图一：皮肤药物反应中角质形成细胞的DVP工作流程和细胞类型特异性蛋白质组CADRs的免疫细胞浸润模式也存在显著差异在免疫细胞的蛋白质组分析中，TEN表现出以STAT1为主要驱动因素的显著干扰素特征。尽管没有什么蛋白质是某些的CADR亚群所特有的，但是I型和II型干扰素信号传导相关的蛋白质在TEN中明显过表达，而在MPR和DRESS中表达仅略有增加。图二：病变免疫细胞的细胞类型特异性蛋白质组 03、 TEN中巨噬细胞显著参与、角质形成细胞炎症通路活跃研究者试图探究是哪种免疫细胞亚型导致了TEN这种严重的CADRs。结果发现，巨噬细胞中干扰素途径相关的蛋白质表达最高，并且干扰素信号传导介质STAT1在巨噬细胞中的含量始终高于来自同一个体的CD4+和CD8+T细胞。鉴于干扰素途径在TEN中发挥着重要作用，这提示我们巨噬细胞在TEN中的关键作用。此外，驱动TEN的炎症途径在水疱皮肤邻近的角质形成细胞中表现出活跃状态。与炎症途径相关的多种蛋白质表达，在健康角质形成细胞、水疱附近角质形成细胞至脱落角质形成细胞之间，呈现出逐级递增的趋势。图三：TEN中免疫细胞亚型的空间蛋白质组学分析JAK/STAT通路的激活是TEN的关键驱动因素与健康对照组相比，TEN的角质形成细胞和免疫细胞中有六种蛋白质（WARS1、STAT1、S100A9、LYZ、GBP1和APOL2）的表达至少上调了四倍。相比之下，DRESS只有一种（STAT1），而MPR没有这样的重叠蛋白质。值得注意的是，所有这六种蛋白质都位于干扰素途径中，负责信号转导（通过STAT1）或由其触发。所有的干扰素信号都会通过JAK-STAT信号通路，这是由受体经Janus家族激酶（JAK和TYK）和STAT，最终诱导干扰素刺激基因ISG的转录激活。该通路中的分子：STAT1和STAT3在免疫细胞和角质形成细胞中均上调，STAT2仅在角质形成细胞中上调，STAT5在免疫细胞中上调。图四：JAK/STAT通路在TEN中被有效激活体内外试验证实JAK 抑制剂在TEN中的作用研究者们通过抑制JAK/STAT通路来评估其作为潜在治疗靶点的效果。体外模型中，托法替布（JAK1和JAK3抑制剂）可剂量依赖性地抑制外周血单个核细胞对角质形成细胞的毒性。体内小鼠模型中，口服托法替布、巴瑞替尼（JAK1和JAK2抑制剂）、阿布昔替尼（JAK1选择性抑制剂）或乌帕替尼（JAK1选择性抑制剂）均能有效改善疾病的临床和组织学表现，缩短病程并促进表皮愈合。结果证实，使用JAK抑制剂治疗可显著减轻TEN的严重程度，表现为皮肤炎症减轻、表皮脱落减少以及组织学特征的改善。图五：JAK/STAT抑制可在体外和体内降低TEN的严重程度在TEN患者的临床案例中，提前使用JAK抑制剂进行预处理也显著降低了由再次暴露于致敏药物所触发的TEN复发风险。并且其他接受JAK抑制剂治疗的TEN患者，皮肤磷酸化STAT1水平均显着降低。这些临床数据均显示了JAK1或泛JAK抑制在治疗TEN方面的潜力。图六：JAK/STAT抑制对TEN患者的有益作用小结CADRs作为药物使用过程中常见的副作用，其发病机制复杂多样。未来，随着分子生物学、免疫学、遗传学等学科的不断发展，CADRs的发病机制有望得到更清晰的阐释，同时，新的治疗方法和手段也将不断涌现。在治疗过程中，需根据患者的具体病情和个体差异进行个体化的治疗干预措施选择。此外，加强药物监管、提高患者的用药安全意识，也是预防CADRs发生的重要措施之一。通过持续深入研究CADRs的发病机制并探索有效的治疗干预措施，我们有望为CADRs患者提供更加优质的治疗和更良好的预后。

重症药疹(severecutaneousadversedrugreactions，SCAＲs)是严重的药物不良反应，包括重症多形红斑型药疹(Steven－Johnsonsyndrome，SJS)、大疱性表皮坏死松解型药疹又名中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis，TEN)、急性泛发性发疹型脓疱病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)、药物超敏反应综合征(drughypersensitivitysyndromeordrugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DＲESS)。近年来，又将泛发性大疱性固定型药疹(generalizedbullousfixeddrugeruptions，GBFDE)归为重症药疹的一个类型。 重症药疹虽然发病率较低，但重症药疹患者往往病情重、进展快，死亡率较高，尤其是TEN和DＲESS的死亡率极高，其中TEN的死亡率高达20%～30%。除常见的药物外，一些新的致敏药物被报道，如降压药物(大麻二酚、氢氯噻嗪)，抗真菌药物(灰黄霉素、特比萘芬)，非甾体抗芳香化酶(来曲唑)等。重症药疹的治疗：1停用可疑致敏药物和对症支持治疗 所有的药疹疑似患者，一经诊断，应立即停用可疑致敏药物，同时加强营养等支持疗法。由于重症药疹患者皮损面积较大，导致水分散失快，蛋白大量流失，易继发皮肤感染，因此在治疗时应注意水电解质平衡、皮损护理、防治继发感染，特别要注意加强腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外阴的护理，避免感染和局部粘连。除皮肤损害之外，因重症药疹可累及各个内脏系统，临床应密切关注患者相关检验、检查结果，防治并发症。 2糖皮质激素 糖皮质激素仍然是治疗重症药疹的一线用药。 一方面，糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性细胞引起的炎性反应;能抑制转录因子(NF－κB)活化，从而抑制免疫反应、嗜酸细胞增殖、炎性因子的产生、释放及抗体的产生。另一方面，大剂量糖皮质激素能够抑制T细胞诱导的角质形成细胞的凋亡。因此，早期足量系统使用糖皮质激素，对病情的转归和预后有益，是目前治疗重症药疹最重要的方法之一。然而，糖皮质激素的使用剂量及使用时机仍存在争议。鉴于长期使用糖皮质激素会产生多种不良反应，因此使用激素时应监测血糖、血压等指标的变化、调节胃肠道功能、纠正水电解质紊乱，并根据病情选择是否使用糖皮质激素及最佳使用剂量。 3静脉注射免疫球蛋白(IVIg) 当患者使用了较大量糖皮质激素仍不能满意控制病情或出现激素不良反应时，可同时使用静脉注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通过阻断Fas－FasL结合，中断细胞凋亡的信号传导，从而阻止药物诱导的角质形成细胞坏死。另外，Ig还可与循环免疫复合物结合成不溶性复合物，从而被网状内皮及时清除;并结合特异性B细胞受体，使其功能下调，减少致病性抗体合成。在疾病的初期大剂量糖皮质激素能快速控制病情。但单纯应用大剂量糖皮质激素不会减少疾病的恢复时间，联合免疫球蛋白治疗则能够减低糖皮质激素用量，缩短住院时间，显著提高治愈率。 4血液净化 常用于治疗重症药疹的血浆净化疗法为血浆置换、血液灌流。辅助血浆置换治疗后对重症药疹患者有较好的疗效，血浆置换后，患者血清的白细胞介素(2、6)、TNF－α、INF－γ，FasL和毒素降低。患者的血常规、肝肾功能均会有改善，明显降低了最大糖皮质激素的控制用量。一项前瞻性研究结果显示与糖皮质激素和(或)IVIg相比，血浆置换作为一线治疗策略在降低TEN患者的死亡率及缩短重症监护病房住院时间方面具有明显优势。然而，他们同时发现与单独血浆置换的效果相比，血浆置换联合IVIg和(或)糖皮质激素可能并没有优势。血液净化可有效清除致病因子，加快皮肤和多个器官愈合和恢复，改善预后。因此，早期连续性血液净化治疗重症药疹是一种安全而有效的临床方法。但由于治疗费用昂贵，目前难以在医院大规模推广这种疗法，并且血液净化是单独使用还是联合IVIg和(或)糖皮质激素更有益于重症药疹患者还需更多随机对照研究的支持。 5生物制剂 5．1TNF因子拮抗剂 TNF－α引起重症药疹爆发的发生机制有以下几个方面: ①当药物被吸收到体内，激活特异性T淋巴细胞分泌TNF－α，刺激角质细胞和内皮细胞并介导了皮肤、黏膜的免疫反应; ②TNF－α介导IV型变态反应; ③在TEN中，TNF－α可以通过激活诱导型一氧化氮合酶在FasL介导的角化细胞凋亡过程中发挥作用。并且创伤越重，TNF－α水平越高，因此可以通过抑制TNF－α来控制损伤。国内外均有使用TNF－α拮抗剂成功治疗重症药疹的报道。最近的研究发现SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一种特异性T细胞)相关细胞因子，趋化因子或细胞毒性蛋白，包括TNF－α和颗粒溶素。虽然使用依那西普和糖皮质激素治疗SJS/TEN患者有类似的死亡率，但经依那西普治疗的患者的皮肤愈合时间比糖皮质激素短。TNF－α、颗粒溶素、调节性T细胞、可诱导的一氧化氮及TNF－α介导的IV型变态反应均在SJS/TEN发病过程中起了至关重要的作用，直接或间接诱导角质细胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF－α拮抗剂后颗粒溶素、TNF－α的浓度显著降低。与传统的系统应用糖皮质激素疗法相比，TNF－α拮抗剂对中度至重度CTL介导的SCAＲ患者的皮肤愈合时间较短，胃肠道不良反应的发生率较低。皮肤完全愈合的时间越长，感染的风险越高，这是导致死亡的常见原因，并且会增加总住院时间。因此，TNF－α拮抗剂在缩短皮肤愈合时间这一获益上显得尤为重要。此外，系统应用糖皮质激素的常见不良反应如上消化道出血，而依那西普则很少见。但依那西普也可能发生其他不良反应，由于TNF－α抑制剂的免疫抑制功能，因此认为继发感染是较严重的。但是，尚无任何随机对照试验证实对SJS/TEN患者使用TNF－α抑制剂会增加感染风险。另外，高血压、高血糖、恶性肿瘤等也是能否使用TNF－α抑制剂的重要问题。由于TNF－α在SJS/TEN的发病过程中发挥了重要作用，所以目前关于TNF－α拮抗剂应用于重症药疹的治疗的报道主要集中在对SJS/TEN的疗效上。 目前来看，TNF－α抑制剂是一种安全有效的SJS/TEN治疗药物，抗TNF－α生物制剂将来可能会作为CTL介导的SCAＲ的一种有效药物。 5．2美泊利单抗 美泊利单抗(抗IL－5抗体)已被证明可用于其他嗜酸粒细胞疾病，例如嗜酸性粒细胞增多综合征，严重嗜酸性粒细胞性哮喘等。而DＲESS患者常伴有嗜酸细胞的增高或异常淋巴细胞的出现。因此美泊利单抗用于治疗嗜酸细胞增多的DＲESS可能具有较好的疗效。 5．3奥马珠单抗 一例应用奥马珠单抗(抗IgE抗体)治疗TEN的研究监测了患者使用奥马珠单抗前后免疫球蛋白(Ig)的变化，在使用奥马珠单抗后CＲP、ECP(嗜酸性阳离子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明显降低。并且患者的红斑、水肿和黏膜症状减轻，因此，猜测ECP在TEN的免疫反应中可能起着重要作用。但目前缺乏更多的证据证明奥马珠单抗对重症药疹患者的治疗有积极作用。 6免疫抑制剂 6．1环孢素A 环孢素能干预Fas－FasL结合、抑制TNF－α分泌、抑制CD8+细胞毒性T细胞发挥抗凋亡作用。环孢素A能否作为重症药疹的治疗手段之一，还需大量的临床证据支持。 6．2环磷酰胺 环磷酰胺(CTX)是一种细胞周期非特异性免疫抑制药，对机体的细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。有研究表明大剂量环磷酰胺冲击治疗既能抑制KT4细胞，又能降低OKT8的活性，并抑制抗体产生，通过抑制细胞介导的毒性及抑制核因子(NF)－kB的下调阻止角质形成细胞凋亡，这可能是它治疗重症药疹的重要机制之一。但应用环磷酰胺治疗重症药疹的案例并不多。7预防 经多年的研究发现，人类白细胞抗原基因的表达与某些药物引起的重症药疹的发病有关。据报道，卡马西平诱导的DＲESS与HLA－B15∶02等位基因有关。美国食品药品管理局(FDA)于2007年12月12日发布通知，“HLA－B1502等位基因阳性者服用卡马西平可能发生严重的皮肤不良反应”，建议临床医生在应用卡马西平之前，对患者进行HLA－B1502等位基因筛查，这将有助于提高卡马西平用药安全性，降低DＲESS的发生率。此外，氨苯砜和别嘌醇诱发DＲESS分别与HLA－B13:01和HLA－B58∶01等位基因有关，奥卡西平诱发重症药疹可能与HLA－A31:01有关，HLAB62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起药物不良反应的危险因素等。因此，用药前对患者进行相关基因检测可能有助于预防重症药疹的发生。

一、什么是药物超敏反应综合征？  药物超敏反应综合征又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应，是一种少见且可危及生命的药品不良反应，其特征是潜伏期较长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害。发病率不详，致死率较高。二、可能引起药物超敏反应综合征常见药物有哪些？  可引起药物超敏反应综合征的常见致敏药物包括抗癫痫药物（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪）、抗生素（β内酰胺类、磺胺类、抗结核病药、四环素、氨苯砜、米诺环素）、阿巴卡韦、奈韦拉平、解热镇痛药（布洛芬）、别嘌醇和柳氮磺吡啶等。三、发生药物超敏反应综合征药物，常见表现有哪些？  潜伏期长是药物超敏反应综合征特征之一，皮肤症状一般于服用致敏药物后2～6周出现。早期皮损多为泛发的麻疹样斑疹或斑丘疹，也可为湿疹样或荨麻疹样，少数可出现无菌性脓疱和紫癜等损害，严重者可出现类似剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等皮损。约25%的患者可出现面部、眼睑和/或手部水肿。还可能出现发热、淋巴结肿大等。四、怀疑发生药物超敏反应综合征，怎么办？  患者遇到服药后出现发热、面颈部或手足部特征性水肿性红斑、淋巴结肿大、内脏器官受累和嗜酸性粒细胞升高时，应高度怀疑药物超敏反应综合征。  及时就医，早期诊断和停用致敏药物对改善患者的预后至关重要。特别注意的是避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药，因为药物间交叉反应可能加重临床症状或使其复杂化。 

每年的7月8日是世界过敏性疾病日，由世界变态反应组织（WAO）联合各国变态反应机构共同发起，旨在提高公众对过敏性疾病的认识，并促进预防措施的实施。过敏性疾病在全球范围内影响着大量人口，据WAO的流行病学调查显示，30个国家的总人口中有22%的人患有过敏性疾病，包括过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、湿疹、食物过敏、药物过敏等。重症药疹是一种特别严重的药物反应，其特点是病情发展迅速、皮损广泛，并伴有全身中毒症状及内脏受累。重症药疹包括Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）、药物超敏反应综合征（DIHS或DRESS）和急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）等亚型。在世界过敏性疾病日之际，得码学苑特别介绍SJS/TEN和DRESS这两种重症药疹的异同点，以增进公众对这些严重药物反应的理解和认识。01 定义SJS/TEN是由药物引起的皮肤黏膜反应，表现为水疱、泛发性表皮松解，可伴有多系统受累，超过90％患者累及黏膜，且通常累及≥2处不同部位[1]。SJS/TEN代表一组疾病谱，SJS为轻型（表皮松解面积＜10％体表面积），TEN为重型（表皮松解面积＞30％体表面积），介于两者间为重叠型SJS-TEN。药物超敏反应综合征（DIHS/DRESS)是一种罕见致命的全身性药物过敏反应，表现为广泛皮疹伴内脏器官受损、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞和异型淋巴细胞增多[2]。临床表现多样，病程迁延，停用致病药物后病情仍可继续加重。02 病因及发病机制SJS/TEN发病与药物和机体遗传背景相关，25％～33％病例不能明确归因于某一药物，常见药物包括抗惊厥药、抗抑郁药、磺胺类药、非甾体抗炎药、抗感染药物及靶向药物，此外感染、疫苗接种、全身疾病、造影剂、植物和食物等因素与疾病发生发展也有一定的相关性[3]。SJS/TEN是由药物特异性的细胞毒性T细胞介导的反应,目前认为主要组织相容性复合体(MHC)I类分子将药物提呈给CD8+T淋巴细胞，皮肤内T细胞被激活并大量增殖,最终导致角质形成细胞凋亡[4]。Fas配体(FasL)、穿孔素、颗粒酶、肿瘤坏死因子α(TNF-α)，干扰素γ(IFN-γ)及一氧化氮合酶等分子均与SJS/TEN的发生发展高度相关。图1.SJS/TEN中T细胞活化模型[4]DRESS是由CD8+T细胞介导、针对药物及其活性代谢物的迟发性超敏反应。80％病例存在明确致病药物，常见药物包括抗癫痫药、别嘌醇、磺胺类、抗生素、美西律等。发病机制涉及药物代谢过程中相关酶缺陷、药物理化特性、遗传易感性、影响药物代谢或排泄的基础疾病、机体免疫状态、潜伏感染病毒再激活等因素，其中核心环节是嗜酸性粒细胞浸润皮肤并导致组织损伤[5]。与其他类型药疹相比，DRESS急性期IL-5、嗜酸性粒细胞趋化因子-1和TARC水平明显升高，IL-5与IL-5受体(IL-5R)结合激活下游的细胞内信号通路，包括JAK/STAT、Ras/MAPK和PI3K，进而驱动激活嗜酸性粒细胞。03 临床表现SJS/TEN通常在最初持续用药后4天～4周发病，发病前期出现发热和类似上呼吸道感染的前驱症状，临床表现为面部和躯干部位疼痛性靶形红斑，并蔓延至四肢及其他部位，头皮通常不受累，手掌和足底也极少受累[6]。随着疾病进展，可形成水疱和大疱，数日内皮肤开始坏死脱落，尼氏征阳性。几乎所有患者均出现眼、口和生殖器黏膜损害，病情严重者可累及系统多器官。DRESS症状通常发生在用药后2～8周，前驱期常表现为发热、淋巴结肿大等非特异性症状。皮疹初始时为斑丘疹，逐渐进展融合成红斑，还可表现为紫癜、浸润性斑块、脓疱、剥脱性皮炎和靶形皮损等，皮损常对称分布于躯干和四肢，面部水肿明显[7]。DRESS患者黏膜受损较少且通常为轻度，还可累及多器官，其中肝损伤最常见。疾病急性期缓解后常会出现复发或急性加重，激素减量过快、再次致敏、疱疹病毒6激活是常见的可能原因。图3.DRESS皮肤表现（图源网络）04 实验室检查和组织病理SJS/TEN患者常有贫血和淋巴细胞减少，嗜酸性粒细胞增多不常见，约1/3患者存在中性粒细胞减少，与预后不良有关，SJS/TEN患者可能出现低白蛋白血症、电解质失衡、转氨酶升高和血糖增高等情况。血清尿素氮＞10mmol/L、血糖＞14mmol/L、血清碳酸氢盐水平＜20mmol/L是重症SJS/TEN的标志。完善组织病理对SJS/TEN诊断及鉴别诊断至关重要，组织病理表现为角质形成细胞凋亡到大面积表皮坏死等不同程度的表皮损伤[8]。表皮改变与基底细胞空泡变性及表皮下大疱形成有关，较少累及皮肤附属器，真皮可见部分血管周围淋巴细胞、组织细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润。图4.SJS/TEN组织病理表现（图源网络）多数DRESS患者可出现外周血白细胞增多、嗜酸性粒细胞计数和比例升高，但部分患者嗜酸性粒细胞改变在早期并不显著，在发病后1～2周才出现，外周血非典型淋巴细胞比例增加对疾病诊断有一定价值。DRESS组织病理表现为真皮浅层血管周围炎，可出现一定数目的嗜酸性粒细胞和非典型淋巴细胞，受累淋巴结组织病理表现为良性淋巴样增生或假性淋巴瘤样组织学模式[9]。图5.DRESS组织病理表现（图源网络）05 疾病严重程度评分和诊断标准SCORTEN评分是Bastuji-Garin等在2000年制订的SJS/TEN进展期评分体系，该评分通过7项与SJS/TEN死亡率相关因素来对患者死亡率进行评估，推荐所有SJS/TEN患者入院24小时内进行SCORTEN评分[10]。表1.DRESS临床诊断标准图6.DRESS严重程度评估（图源网络）06 治疗方案SJS/TEN致死率高，尽早识别并立即停用任何可能致敏药物是治疗中关键步骤，支持治疗是主要治疗手段，包括创面治疗、液体和电解质管理、营养支持、眼部治疗、体温管理、疼痛控制、监测防治二重感染等。临床上可系统应用糖皮质激素，中重度SJS/TEN患者推荐使用1.5～2mg/kg/d起始量，疗程一般为7～10天，控制病情后可逐渐减量；静脉注射免疫球蛋白也被证实有效，推荐剂量为400mg/kg/d，连用3～5d；此外环孢素、TNF-α拮抗剂(英夫利昔单抗、依那西普)及血浆置换也被证实有效；大规模临床试验证实治疗前检测风险HLA基因对预防SJS/TEN至关重要[11,12]。早期诊断和停用致敏药物对改善DRESS患者预后至关重要。由于药物间交叉反应可能加重临床症状或使其复杂化，急性期应避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药；糖皮质激素为首选治疗，推荐成人剂量为1.0mg/kg/d，儿童1.5mg/kg/d，临床病情和实验室指标稳定后逐渐减量，8～12周或更长时间缓慢逐渐减量至停药；此外静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制剂和单克隆抗体(TNF-α拮抗剂)等系统治疗也被应用到DRESS患者临床治疗中；若证实有病毒再激活且有病毒导致器官损伤的证据，或怀疑病毒再激活是重症并发症的促进因素，则需要应用更昔洛韦进行抗病毒治疗[13,14]。图7.IL-5靶向单抗的结构和作用机制[15]SJS/TEN和DRESS均属于重症药疹，皮疹严重且通常累及多系统，对生命健康造成巨大威胁。两者在病因、发病机制、临床表现和治疗等各方面有一定相似之处，但也存在很大差异，厘清两者间的异同点对临床挽救患者生命至关重要。

临床病例患者，男，56岁。以“发热13天，周身红斑12天”为主诉入院。13天前，患者着凉后出现发热，体温最高39.5℃，伴寒战，咳嗽，自行服用罗红霉素及扑热息痛。1天后双上肢出现红斑丘疹，渐增多至颈部、躯干、双下肢，伴头颈部淋巴结肿大，于当地诊所静滴氨曲南治疗无好转。遂就诊于我院急诊，诊断“药物超敏综合征”，予甲泼尼龙60mg日一次静点治疗后周身皮疹部分消退、面部肿胀减轻，收入院进一步诊治。专科查体：周身皮肤干燥、潮红、脱皮，伴有大量皮屑，躯干、四肢散在针尖大红斑丘疹，面部可见大量细碎薄屑，无黏膜损害，皮温稍高。皮肤病理：真皮浅层血管周围较为致密淋巴细胞浸润，表皮轻度银屑病样增生，基底层完整，灶性角化不全。非特异性皮炎，可见药物性皮炎，请结合临床。HE染色（40×）HE染色（40×）根据患者服药史、症状、体征及辅助检查，该患者目前考虑诊断为药物超敏反应综合征（druginducedhyper-sensitivitysyndrome，DIHS）。药物作用于机体，除了发挥治疗的功效外，还会由于种种原因而产生某些与药物治疗目的无关而对人体有损害的反应，其中药物超敏反应就是一种人体接触药物后引发的严重、可致人死亡的过高免疫应答反应。药物超敏反应综合征(DIHS)是一种由有限特定药物引起、累及多器官系统、威胁生命的药物不良反应，其特征是潜伏期较长，伴发热、皮疹、内脏损害特别是肝炎的三联症状。本病的确切发病率不详（最常见的致敏药物是抗惊厥药和磺胺药，发病率约为1/10000），致死率可达10%。临床上具有发病延迟、症状迁延、双峰表现、多种不同结构药物交叉过敏及病毒感染等独特的复合特征，呈现多样化表现，易误诊误治。病因及发病机制DIHS的发病机制尚未完全阐明，一般认为是由CD8+T细胞介导、针对药物及其活性代谢物的迟发性超敏反应（通常＞3周）。引起DIHS的药物种类比较有限，不同药物诱发的DIHS在临床特征上有区别。常见致敏药物包括抗癫痫药物（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪）、抗生素（β内酰胺类、磺胺类、抗结核病药、四环素、氨苯砜、米诺环素）、阿巴卡韦、奈韦拉平、解热镇痛药（布洛芬）、别嘌醇和柳氮磺吡啶等。临床特征潜伏期长是本病特征之一，皮肤症状一般于服用致敏药物后2～6周（平均3周）出现。患者皮疹出现数天前，常出现瘙痒和发热的前驱症状，体温可波动在38~40℃，持续数周。主要表现为皮肤损伤、全身反应、器官反应等多方面。临床上遇到患者服药后出现发热、面颈部和/或手足部特征性水肿性红斑、淋巴结肿大、内脏器官受累和嗜酸性粒细胞升高时，应高度怀疑DIHS。与普通型药疹不同的是，停止使用致敏药物后皮疹不会很快消退，可出现再次加重（双峰）或多次加重（多峰）现象，这可能与药物交叉反应、药物诱导的免疫抑制及病毒再激活有关。1、药物引起的皮肤损伤：皮疹呈多形性，早期皮损多为泛发的麻疹样斑疹或斑丘疹，也可为湿疹样或荨麻疹样，少数可出现无菌性脓疱和紫癜等损害，严重者可出现类似剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等皮损。2、药物引起的全身性反应：淋巴结病、肝炎、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多等3、药物引起的器官反应：内脏损害多迟于皮肤损害，也有部分患者发生在皮损之前。DIHS可累及多个不同的脏器系统，最常累及血液系统和肝脏。同时可累及肾、肺、心脏、神经系统、胃肠道和内分泌系统等，造成不同程度的脏器损伤4、DIHS的死亡率可达10%，最常见的致死原因是暴发性肝炎和肝坏死诊断标准应进行病史采集、全面体检和必要的实验室检查，包括服药种类、皮疹出现时间和演变特点、内脏受累的实验室指标等，并积极排除其他潜在的严重疾病，包括感染、肿瘤、自身免疫性疾病等。组织病理学：DIHS皮损组织病理改变大多为非特异性。表皮可有散在坏死的角质形成细胞，真皮有较多的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，还可伴有真皮水肿。如果真皮浸润细胞具有向表皮性倾向时需与皮肤淋巴瘤及假性淋巴瘤鉴别。鉴别诊断1、发疹性药疹：DIHS的早期症状与之相似，但前者有4点可供鉴别：发病较迟；发热；面部和(或)手足部特征性水肿；多发性淋巴结增大。2、红皮病：常可找出红皮病发病原因，皮损组织病理活检有助提示原发皮肤病。3、药物性假性淋巴瘤：起病慢，进展亦慢，皮损常为孤立的结节或斑片。4、急性泛发性发疹性脓疱性皮病(AGEP)：DIHS的脓疱数量少，AGEP好发于褶皱部位，其脓疱出现早、痊愈快、通常嗜酸性粒细胞计数为1.5×109／L。5、Stevens-Johnson综合征(SJS)：两者的临床与皮损组织病理表现不同，SJS大疱在表皮，而DIHS大疱是真皮水肿所致，DIHS无黏膜损害或很轻。6嗜酸性粒细胞增多综合征：该病与药物致敏无关。皮损常为皮炎、湿疹样改变，也可为风团样斑块。外周血嗜酸性粒细胞绝对计数>1.5xl09／L，持续6个月以上。皮损组织病理检查示真皮血管周围常有较多嗜酸性粒细胞浸润。临床治疗早期诊断和停用致敏药物对改善患者的预后至关重要，系统应用糖皮质激素是目前DIHS的主要治疗手段。DIHS的临床变异较大，治疗应注意个体化原则，治疗方案应根据内脏器官受累的严重程度选择。应根据患者病史、服用药物的理化特性、潜伏期以及既往报道来判断药物与本病的相关性。对症治疗包括降温、外用糖皮质激素软膏减轻皮肤症状。不宜采用糖皮质激素冲击疗法以及糖皮质激素冲击治疗无效的重症DIHS患者，可考虑使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。急性期应避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药，药物间交叉反应可能加重临床症状或使其复杂化。多数DIHS患者停止致敏药物后可完全康复，临床病程和预后在个体间存在较大差异。皮肤方面的主要后遗症是慢性剥脱性皮炎，也可出现色素改变和瘢痕。患者在数月到数年后出现自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病样移植物抗宿主病样皮损、红斑狼疮和白癜风等，称为免疫重建综合征，其中以甲状腺疾病最为常见。

前言：关于这个话题，想写很久了，却迟迟没有完成。去年下半年，有好几个患者服用卡马西平后出现药疹，有的轻，有的重，所幸发现得早，早早处理，患者很快就完全恢复了。昨天会诊了一个病人，经过仔细询问病史，也是考虑止痛药物所致重症药疹，病人很重，全身多器官功能受损，曾命悬一线，特地120救护车从福建送到上海来救治，这么严重的病情，如果能早发现，早处理，那患者也就不用吃这么多苦头了，预后也会大有不同。因此，乘今天，也就是2024年新年第一天值班的机会，赶紧完成多年前一直拖欠的这件事情。皮肤受累的药物不良反应俗称“药疹”，亦称“药物性皮炎”，指药物通过口服、注射、吸入等各种途径进入人体后引起的皮肤黏膜炎症性皮损。大多数药疹是一个良性病程，然而有2%的药疹却是严重而致命的，可累及机体的其它系统，称为“重症药疹”（severecutaneousadversereactions，SCARs）。SCARs主要包括以下3种类型：Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）/中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis，TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性泛发性发疹性脓疱病（acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）。Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis，TEN）(简称SJS/TEN)是以表皮剥脱和黏膜损害为特征的可危及生命的严重皮肤不良反应（Severecutaneousadversereactions，SCARs)。1922年，由Stevens和Johnson对本病进行了详细描述。SJS和TEN是同一疾病谱的不同致病阶段，根据其所累及皮肤粘膜面积分类：表皮剥脱面积<10%时被定义为SJS，表皮剥脱面积在10%-30%时定义为SJS/TEN并存，表皮剥脱面积≥30%时被定于为TEN。SJS和TEN通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现，也可能延迟至治疗数月后，通常发生在药物暴露后的4-28天。SJS临床表现为非特异性斑丘疹、水疱、表皮坏死剥脱，主要累及躯干，可出现黏膜和生殖器溃疡。皮损的类型及受累情况差异较大，早期皮损多初发于躯干上部、四肢近端和面部，为靶型或紫癜样表现，逐渐扩散至躯干和四肢远端，严重者可出现水疱、大疱甚至大面积融合成片的表皮松解。大面积表皮松解可导致真皮外露形成大片糜烂、渗出，易导致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜损伤是SJS/TEN的临床特征之一，可出现黏膜侵蚀、糜烂和出血。可伴有发热、咽痛、关节痛或腹痛。临床上，SJS/TEN需与表现为皮肤或黏膜水疱、溃疡的疾病相鉴别。有报道显示SJS/TEN发病率较低（1.58-2.26例/百万人），但其死亡率较高(SJS：4.8%；TEN：14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由药物导致，感染、自身免疫性疾病、放射线治疗和恶性肿瘤等也可诱发。发病机制为细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞和巨噬细胞活化参与的皮肤免疫反应。SJS病理显示为角质形成细胞凋亡，真皮淋巴细胞浸润和表皮分离。TEN病理表现为界面皮炎，真表皮交界处T淋巴细胞浸润和角质形成细胞凋亡以及表皮坏死伴少量T淋巴细胞浸润。最常见的致敏药物包括抗癫痫药、抗生素、非甾体类抗炎药和别嘌醇等，有报道PD-1也可能诱发本病。常见的致敏危险因素：抗癫痫药：卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、拉莫三嗪；抗生素：复方新诺明大牛股磺胺类药物、青霉素类、头孢菌素类；非甾体抗炎药：对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛；其他药物：别嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中药、减肥药；感染：支原体肺炎、单纯疱疹病毒或腺病毒感染卡马西平是神经内科常用于治疗癫痫、三叉神经痛和中枢神经系统脱髓鞘病变痛性痉挛等的药物，是我们神经内科的“神”药之一，但因其副作用而常不作为一线首选。卡马西平引起的可能具有已知剂量或浓度依赖性的不良反应包括头晕、共济失调和眼球震颤，其他不良反应，如再生障碍性贫血、低钠血症、白细胞减少、骨质疏松症、肝损伤和超敏反应（如MPE、DRESS、SJS/TEN）具有复杂的剂量反应关系，难以描述明确的线性剂量反应关系。奥卡西平是卡马西平的衍生物，安全性、耐受性更佳，但卡马西平价格便宜，更容易买到，且效果较奥卡西平更强，临床应用仍较广泛。卡马西平是亚洲人中引起药物性SJS/TEN最常见的药物，占病例的25%至33%，在白种人中占5%至6%。有研究显示人白细胞抗原（HLA）基因与SJS/TEN等重症药物不良反应的发生风险有关：HLA-B1502—卡马西平；HLA-A3101—奥卡西平；HLA-B5801—别嘌呤醇；HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和复方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的汉族，在白种人只有1-2%。但将SJS/TEN与HLA-B1502等位基因联系起来的证据非常有限，另在临床使用中发现，患者用药的方法，尤其加量方法可能对SJS/TEN的发生有关系，因此在临床中并没有强行对使用卡马西平的病人进行HLAB1502基因检测，而是告知患者用药过程中缓慢加量，并注意监测药物副作用，尤其是观察有无皮疹、皮肤发痒等症状，如果出现，则立刻停药，并及时到医院就诊，如皮损严重，需要到皮肤科专科就诊。我们在临床也会遇到有的患者因停用卡马西平后痛性痉挛无法忍受，自行加药后皮疹再增加的。处理：SJS/TEN是由遗传、环境、免疫等多种因素参与的一种全身性的危重症疾病，如何行之有效的治疗目前仍存在着各种异议。初步确定诱发SJS/TEN的药物并尽快停止服用是控制病情发展的重要因素。越早停用诱发药物，预后越好。注意创面局部处理，重症患者加强补液和营养、对症、支持以及防治感染等综合治疗。参考文献：Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症诊疗专家共识部分资料来源于网络

一般来说，病情较轻的药物过敏红疹，3到5天就可以自愈。​药物过敏红疹是药物不良反应的一种表现形式。如果只是皮肤上有红斑、丘疹，伴有一些瘙痒，停用致敏药物后3到5天，红疹会逐渐消退。红疹自然褪去后，可能会遗留色素沉着，或者有糠状脱屑。如果克制不住挠抓皮肤，我们可以口服氯雷他定片或者西替利嗪片等抗组胺药，来缓解皮肤瘙痒。为了减少炎症的色素沉着，我们可以外涂具有消炎、抗过敏的糠酸莫米松乳膏。单纯出现过敏红疹，一般不用太担心。如果不仅仅是皮肤上有红疹，还出现了水肿、发热、关节疼痛等情况，就不要在家等着自行恢复，立马去医院就诊，这时极有可能出现过敏性休克，危及生命。

病毒疹即病毒感染引发的皮疹，也较多见，而且经常需要与药物不良反应引起的皮疹（下面简称“药疹”）相鉴别。一些细节有助于鉴别诊断，列举3点：一般来说药疹会痒，病毒疹一般不痒或者轻微痒；有的病毒疹发疹会有顺序，比如麻疹从面部到四肢，而药疹没有这样的规律；再有，药疹嗜酸性粒细胞可以增高，而病毒疹往往降低等等。事实上二者的鉴别比较困难，需要皮肤科医生针对具体情况进行分析判断。

新型冠状病毒致病力下降，国家适时调整防疫政策，让国家、社会及个人防控压力得到很好地缓解，每个人得以继续更好地发展；但是新冠病毒传播力极强，感染后部分同胞仍有比较明显的症状（发热、头痛、咽痛、关节痛、味觉下降及皮疹等），给大家带来了痛苦的经历！特别是儿童，尤为需要重视！在疫情放开的这二周的门诊工作中，发现2/3的患儿为新冠病毒感染后发生皮疹，但是儿童面诊的难度大，皮疹的特点复杂，宝宝的用药特殊，导致了很多新冠有皮疹的宝宝不能得到及时有效地就诊或咨询；结合我个人直接承担北京儿童医院的防疫工作及大量皮肤门诊工作的经验，特总结儿童感染新冠病毒后皮疹，分类如下（按发生地几率，由高及低依次排列）：1、感染反应疹（类似于发热后出疹子）：感染新冠病毒后，机体会做出积极的作战反应。首先利用自身的抵抗力杀死病毒，最先表现的是发热，机体想通过升高温度（发烧）杀死病毒；此外，还会动用呼吸系统、消化系统来对抗病毒，比如出现咳嗽、呕吐等方式排除病毒；还会调整人体血液分布（聚集于头部及上身部），就会出现头痛、烦躁等；通过一段时间的正邪抗争后，机体打败了病毒，体温下降。除了呼吸道、消化道外，皮肤也是重要的排毒器官。一旦出现这些皮疹，提示机体快要战胜病毒。从临床表现看这类皮疹有自身特点：①多数从头面开始，然后累及躯干、再到四肢，多数比较快，1-2天全身受累；②皮疹颜色比较淡，触之表浅（病理表现为真皮浅中层血管周围炎），大多数是对称，融合不明显或部分融合（疹间皮肤其实也是有病变的）；③瘙痒不明显，多数孩子没有什么症状；④因为机体经历了邪正相交的这场抗争，所有大多数孩子表现为的比较疲惫，如精神状态略差，吃奶不好、夜间睡眠不踏实；此时需要予以宝宝充分休息，逐渐补充（食欲恢复后切忌暴饮暴食，以免发生余毒未消，再次发热，家长朋友一定要注意）。建议饮食清淡、避免受风着凉；皮肤方面可以温水清洁后润肤；一般数日即可缓解；皮疹也可以在数日内消退，多数不需要过度干预。在我们门诊当中，很多宝宝是这类皮疹，提醒家长和医生朋友，遇到这类皮疹不要紧张，勿需过度治疗干预。儿童与成人不同，因为儿童的脏器比较柔弱，对抗病邪的能力较成人差，所以常常通过皮肤这个器官来排毒，这个也是儿童比较特有，而在成人很少见。2、过敏反应疹（多数为药物过敏出疹）：在治疗发热过程中，可能会使用很多药物治疗相应的症状。药物在发挥治疗作用的同时，对于机体来说也是一种外来物。机体在抵抗外界病毒感染的同时，各个器官还需要适应不同的药物进入体内的这一过程。这个过程可能就会出现过敏反应。在很多药物过敏反应的病例中，很多宝宝有过敏体质（或以前有过敏性疾病或过敏性家族史），这类小朋友的药物过敏的几率更高一些。因此这类小朋友在用药过程中需要小心一些，尽量简化用药；在允许的情况下，尽量避免多种药物同时使用。这类皮疹不像第一种皮疹比较单一，这类皮疹可以表现多样。大致有以下特点：①没有出疹顺序，可以任何部位首先发生；②比较瘙痒；③皮疹多数对称，但是很多大小不一；④皮疹比较鲜艳，或者色泽比较深；⑤需要积极治疗，多数持续加重或者缓解后容易反复；这类皮疹有以下几种类型，如荨麻疹样、多形红斑样、紫癜样、湿疹样及水疱、大疱病样等等。根据皮疹特点，判断性质后，轻症可以给予抗过敏及外用糖皮质激素治疗；重症者需要注射糖皮质激素（如地塞米松或甲强龙等）治疗。如果皮疹非常重，出现水疱大疱，甚至全身皮肤剥脱，需要评估内脏受累情况，有条件及时就医住院治疗。有些时候，患者皮疹非常符合过敏性皮疹，但是找不到可疑的过敏性药物；这种情况有可能：①有些药物在以前用过不过敏，但是在新冠病毒感染的情况下，可能就会出现过敏。我的门诊发现新冠出现发热，使用布洛芬退热容易出现皮疹，而其他退热药相对少见。这种现象在其他病毒感染下也可以见到，比如EB病毒感染的情况下使用阿莫西林容易出现药物过敏。②有些过敏并不是药物引起，有些食物、季节、环境也可以引起过敏，这种情况下不一定非得找到过敏因素，有可能就找不到，这个时候按过敏治疗，后期注意修复皮肤屏障，再过敏的机会就少了。③有些过敏症，比如儿童的荨麻疹、多形红斑、过敏性紫癜等也可以由感染诱发，新冠是感染因素之一，也可以引起这些。但是药物疹和这些疾病在临床表现上还是有些区别，需要仔细去鉴别。3、物理性皮疹（热、汗液等物理因素）：有些宝宝一般状态转好、体温也恢复正常，但是也伴有皮疹，这些皮疹的特点：①容易在躯干部位，有时也可以发生在四肢近端；②伴有瘙痒；③皮疹多发，但是孤立，不融合，可以看到皮损带尖儿（在四肢可以比较大）；④凉快的时候可以缓解一些，热时显著；这种皮疹也叫热疹（汗腺炎），轻度的也叫痱子；重的时候可能会出现化脓性汗腺炎或者毛囊炎（小疖子）。这些皮疹主要是在发热的时候、汗液太多未及时清洁或者汗液未出透刺激或堵塞汗腺或毛孔所致。因此，这类皮疹需要在宝宝出汗后，予以清洁润肤。降温后避免再次捂热。一般这种情况不需要过度药物治疗。有些宝宝在以往有特应性皮炎/湿疹、皮肤瘙痒症、慢性皮炎、痒疹等情况，在发热后也可能出现反复，需要注意及时防护及治疗。4、免疫反应疹（诱发了免疫反应出疹）：有时候病毒感染可能诱发免疫反应，多数是由病毒抗原抗体结合后沉积在血管壁、基底膜带或者结缔组织间而引起，或者激发了机体的细胞毒反应，或全身炎症反应。这种宝宝在皮疹发生的同时，往往体温不容易下降，病情持续不缓解。这种皮疹往往多发，病理上表现为血管炎、毛细血管扩张、肉芽肿或者溃疡、坏死；临床可表现为冻疮样、川崎病样等，这多与病毒毒力强，免疫反应激烈有关。在新冠肺炎发生初期，这种情况比较常见，目前随着病毒毒力的下降，这种皮疹的发生率已经非常少见了。在发生这种情况时，需要结合多种化验及检查进行病情评估。治疗方面，在明确诊断后往往需要系统治疗。5、其他类型的皮疹宝宝在新冠病毒感染后，还可能出现一些皮肤表现/非特异性的皮疹，如瘙痒、皮灼痛、皮肤干燥/丘疹、抓痕、少量紫癜、脱皮、汗疱疹、面部皮炎等，多数通过对症处理可以缓解。在宝宝整体病情转好（热退、精神转好，纳食和睡眠恢复等）的情况下，多数不是大事，家长朋友们不要太紧张。总之，新冠感染后出现皮疹，在儿童相对常见，需要仔细分析，予以相应分类，经过积极处理，避免相应的原因多数可以很快恢复。注：因疫情防控政策调整，新冠病毒感染的儿童剧增，患有皮疹的宝宝也特别多，但是面诊的难度大，皮疹的特点复杂，宝宝的用药特殊，导致了很多新冠有皮疹的宝宝不能得到及时有效地就诊或咨询；和网站沟通，自今日起所有咨询费用下调一半以下，每日咨询数量不受限制（如有资费回调，会及时发布）。有需要的家长可以及时和我联系。需要强调的是，一定要把就诊的资料、化验（如有的话）及宝宝的皮疹高清照片上传齐全，这样可以节省时间，提高问诊效率。目前已在线问诊的宝宝，一律延长问诊时间至7天，以补充价格调整带来的福利。相信通过大家努力，一定能战胜疾病，共保健康，共建美好家园。最后特别感谢好大夫平台，感谢有你们，一切将会变得更美好！