遗传性出血性毛细血管扩张症

遗传性出血性毛细血管扩张症（HereditaryHemorrhagicTelangiectasia，HHT），又称为Osler-Weber-Rendu综合征（ROW），是一种常染色体显性遗传病，主要表现为皮肤、黏膜和内脏的毛细血管扩张和动静脉畸形。这些血管畸形导致血管壁脆弱，容易发生出血，特别是在面部、口腔黏膜、舌、唇、鼻黏膜、手背、甲床、耳部和消化道等部位。HHT的诊断主要基于临床评估，包括反复鼻出血、皮肤或黏膜上的毛细血管扩张、内脏动静脉畸形以及家族史。有时需要内镜和血管造影检查，以及基因检测来辅助诊断。与HHT发病相关的基因包括endoglin基因、ALK1以及SMAD4等。治疗HHT通常以支持性治疗为主，包括止血、补充铁剂、有时需要输血，以及使用抗纤溶药物如氨基己酸或氨甲环酸来减少出血。对于特定的动静脉畸形，可能需要进行激光消融、外科切除或栓塞疗法。近年来，血管生成抑制剂如贝伐珠单抗也被用于治疗HHT，可以减少异常血管的数量和密度，降低鼻腔和胃肠道出血的发生率。患者如果出现肝脏受累，可能表现为无症状或有症状的肝动静脉畸形，严重时可能导致肝大、肝区疼痛和压痛，需要特别的治疗和管理。此外，患者由于慢性失血可能会出现缺铁性贫血，需要定期检查并补充铁剂。遗传性出血性毛细血管扩张症的患者和家属应接受遗传咨询，了解疾病的遗传模式、症状、并发症及治疗方法。定期的医学评估和适当的筛查对于早期诊断和治疗至关重要。

【蜘蛛痣】——也称为蜘蛛状毛细血管扩张症。相信很多朋友都见过。【知识点】1.约15%的正常人可出现蜘蛛痣，尤其儿童。2.约三分之二的孕妇和肝病患者可出现蜘蛛痣。【原因】正常人是的蜘蛛痣属于局部血管发育不良，对身体没什么影响。孕妇和肝病患者是由于雌激素水平增高，导致的血管扩张和新血管形成。【治疗】幼儿和孕妇的血管痣有可能会自行消退，所以一般不必治疗。有肝病的患者，要积极治疗原发的肝脏疾病。目前常用的治疗方法：脉冲染料激光、电灼烧、二氧化碳激光、电离等。但所有治疗均可能复发（虽然概率不大），对于多次治疗仍反复的，可选择手术切除。

“红胎记”一定是鲜红斑痣吗？鲜红斑痣又称葡萄酒样痣，“红胎记”，常在出生时或出生后不久出现，好发于面、颈和头皮，大多为单侧性，偶为双侧性，常呈节段性分布，可累及黏膜（唇、龈粘膜）。图示鲜红斑痣伴粘膜受累，左图患者下唇增厚对于绝大多数鲜红斑痣患者，临床医师仅通过临床表现即可以确诊。此外，鲜红斑痣在皮肤镜下也具有较独特的表现，可以用来协助诊断或指导治疗的选择。图示鲜红斑痣临床及皮肤镜表现当然，也有少部分患者的临床表现不符合典型的鲜红斑痣皮损分布规律，出生后出现，皮疹有扩散、消退趋势，或对治疗抵抗；这些患者到底是鲜红斑痣还是其它疾病？下面来简单总结下容易与鲜红斑痣混淆的疾病。1、 血管瘤出生时存在的血管瘤为先天性血管瘤，相对少见，在这就不进一步探讨。临床最常见的是婴儿血管瘤，这类患者出生时没有皮疹，多在生后1~3月内出现。婴儿血管瘤有增生期、静止期和消退期，1岁内血管瘤处于增生期，尤其在6个月内生长快速，此后瘤体可能静止，最终在几年后逐渐消退。但也有许多血管瘤并不能自行完全消退，如果是高风险的血管瘤需要早期积极治疗。然后，对于浅表型婴儿血管瘤，临床似鲜红斑痣，较易误诊，使用皮肤镜多容易鉴别。图示婴儿浅表型血管瘤临床表现为红色斑丘疹。皮肤镜：多形性血管模式，球状血管、环状血管、逗号样血管、匐形性血管 2、 鲑鱼斑是一种先天性的毛细血管畸形，好发于前额、上眼脸、眉间、后颈 等区域。通常出生之后就可以存在，多在1-3岁自行消退，一般不需要治疗。图示鲑鱼斑：临床表现为面中部对称性红斑3、 匐形性血管瘤 匍行性血管瘤是一种累及真皮浅层的少见血管组织肿瘤，多发生于十六岁以下女孩。皮损为微小的深红色到鲜红色斑点或间有小丘疹，压之可褪色。病程呈慢性，新皮疹不断发生，中心皮损可消退但不会完全消失。图示匍行性血管瘤临床表现为细小、密集、红色或紫色斑疹，呈匐行或脑回状；压迫不能完全褪色皮肤镜：大量圆形/椭圆形腔隙(大小不等)和色素网 4、 痣样毛细血管扩张 表现为沿单侧皮节分布带状排列的红斑、暗红 斑，扩张的血管可呈点状、星状、线状或融合成网状， 无自觉症状，有时也可累及双侧和口腔及胃部; 皮损好发于头颈 部、上肢和胸部。图示痣样毛细血管扩张临床表现为点状、线状/网状分布的血管扩张，通常累及身体一侧，压迫可完全退色。 皮肤镜：红色扭曲的毛细血管，呈网状分布 图示下肢痣样毛细血管扩张5、 疣状静脉畸形（疣状血管瘤） 少见， 出生时或至儿童期开始即已存在，多见于下肢、足或股部，国外报道95%的病例发生在单侧的下肢。为孤立的蓝红色结节，质软，表面增生，随着年龄增长而有表面角化或不规则疣状增生。似鲜红斑痣。 图示疣状静脉畸形临床表现为红-紫红色境界清楚的红斑，部分增厚、角化呈疣状外观。皮肤镜：红色/紫红色球/腔隙，红斑，疣状皮损区可见显著的角化过度 总之，鲜红斑痣多可通过临床表现确诊，对于不典型者有时候容易误诊，无创的皮肤镜检查可以观察到更多深层结构，以助于与其它疾病鉴别。参考文献肖学敏，彭佳美，康洁，等. 先天性单侧痣样毛细血管扩张症1例. 中国皮肤性病学杂志; 2020,34(9): 1054-1055.Oiso N, Kawada A The dermoscopic features in infantile hemangioma. Pediatric dermatology. 2011,5: 591-3.Ankad BS, Arora P, Sardana K,et al. Differentiation of acquired port wine stain and angioma serpiginosum: a dermoscopic perspective.Int J Dermatol.2019 Mar ;58(3) :e62-e64. Villela-Segura U. Dermoscopy as an Important Tool for Differentiating Unilateral Nevoid Telangiectasia and Angioma Serpiginosum. Dermatol Pract Concept.2019 Oct ;9(4):306-307. Boccara O, Ariche-Maman S, Hadj-Rabia S,et al. Verrucous hemangioma (also known as verrucous venous malformation): A vascular anomaly frequently misdiagnosed as a lymphatic malformation. Pediatr Dermatol.2018 Nov ;35(6):e378-e381

遗传性出血性毛细血管扩张症又称Osler-Rendu-Weber综合征，是一种毛细血管壁、小血管壁发育不全和结构异常的遗传性出血性疾病。本病为常染色体显性遗传病，外显率随年龄增加而增高，40岁时外显率可高达97%～100%，约20%患者无明显的家族史。 临床表现 HHT临床表现多样,病变涉及多器官多系统,症状随年龄增加而逐渐外显并恶化。 鼻出血是最常见、最早出现的症状,皮肤黏膜毛细血管扩张是最早出现的体征。 血管畸形可发生在胃肠道、肺、肝、脑等部位,并发胃肠道出血等情况。 治疗 需要全面检查后进行综合治疗。 如果您现在反复鼻出血，并且合并贫血，欢迎来我科咨询及治疗，目前我们有一套专门的治疗流程及方法，让您重燃生活的希望。

日前，齐鲁医院肝胆外科(F10B)陈雨信教授团队成功完成一例肝脏遗传性出血性毛细血管扩张症（HHHT）腹腔镜手术。经山东省医药卫生科技信息研究所文献检索，这是世界上第一例针对HHHT患者施行的腹腔镜肝总动脉双重结扎/缩扎+胆囊切除+肝组织活检术。术后患者恢复良好，无明显并发症，术后一周顺利出院。 患者周某，女，48岁，因“活动后胸闷2年余，发现肝脏血管畸形1月余”入院。患者2年前活动后感胸闷、憋喘，伴双下肢水肿、乏力，反复在当地医院住院治疗，效果欠佳，未能明确病因。1月前因“肺动脉高压”于我院保健科就诊期间行CT检查发现肝动脉扩张呈瘤样改变，肝内弥漫性病变合并肝动脉-肝静脉瘘，胆囊结石（附图），肝胆外科宁尚磊副教授会诊经仔细查体、追问病史及家族史，考虑患者HHHT可能性大，建议行基因检测，结果提示ACVRL1突变最终明确诊断。患者后于肝胆外科系统诊治，积极完善辅助检查排除颅脑、肺脏等血管畸形后，经肝胆外科、介入科、肝病科、心内科等科室MDT讨论后考虑患者目前由肝内动静脉瘘导致高输出量性右心衰和肺动脉高压较重，最终确定腹腔镜肝总动脉双重结扎/缩扎+胆囊切除联合肺动脉高压靶向药物的治疗方案。经过精心的手术设计和完善的术前准备，由陈雨信教授和宁尚磊副教授于2020年7月2日为患者顺利实施手术。术中成功游离肝总动脉起始部及主干同时给予缩扎和结扎，同时用Hem-o-lok夹闭变异供应右肝的动脉及胃十二指肠动脉并切除胆囊，保留肝十二指肠韧带周围淋巴脂肪组织和肝周韧带，在减少肝脏动脉灌注的前提下保证胆道供血，术后患者恢复顺利，出院时患者感体力较前好转，无任何术后并发症。HHHT是一种较为罕见的常染色体显性遗传病，目前在国内仅有个案报道并且治疗效果欠佳，欧美国家多主张行肝移植、介入治疗或者贝伐单抗等内科保守治疗，但是目前肝移植受制于肝源、高额的花费以及巨大的手术风险。陈雨信教授团队自2005年在国内开始第一例HHHT的肝动脉双重结扎/缩扎术，目前患者已随访15年，生活质量较术前明显提高；2010年11月15日成功完成世界首例肝部分切除+肝动脉结扎/缩扎术治疗HHHT，该手术方式较肝移植简单，大大减少了费用和围手术期并发症，并且取得了较为满意的临床效果。近10余年来不少省外HHHT患者慕名而来，陈雨信教授团队根据不同患者在持续改进和完善手术方案的同时积累了宝贵的临床经验并已发表SCI文章数篇。 【作者：宁尚磊来源：肝胆外科 】

【概述】 Osler-Weber-Rendu病（OWRD）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，影响全身血管（导致血管发育不良），并导致出血倾向。（这种情况也被称为遗传性出血性毛细血管扩张症[Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia，HHT]；这两个术语在本文中交替使用）。预后因症状的严重程度而不同；一般来说，只要及时发现并充分控制出血，该病预后良好。 HHT表现为皮肤黏膜毛细血管扩张和动静脉畸形（AVM），这是一个潜在的严重的发病率和死亡率的来源。病变可累及鼻咽、中枢神经系统（CNS）、肺、肝、脾，以及泌尿道、胃肠道、结膜、躯干、手臂和手指。反复和严重的鼻出血是最常见的表现，经常导致严重贫血，需要输血。 胃肠道出血也很普遍。症状的出现可能会推迟到生命的第四个十年（约90%的患者在40岁之前表现出来）或更晚。 【病因学】 HHT是由涉及TGF-β信号转导的基因突变引起的。至少有四个基因的缺陷与它的发育有关如下： ENG（编码内皮胶蛋白）的突变-这些突变是HHT 1型的特征，位于9号染色体9q33-34。 ALK1（编码ALK-1）的突变，也被称为ACVRL1（活化素A受体激酶II型like 1），这些突变与HHT 2型有关，位于染色体12的12q13。 5号染色体（5q31.1-32）突变-这些突变不同于遗传性良性毛细血管扩张症（HBT），后者是RASA1（染色体5q14）的基因缺陷。 SMAD4/MADH4（编码SMAD4）的突变在青少年息肉病重叠综合征（juvenile polyposis overlap syndrome ，JPHT）中有描述，也是常染色体显性遗传，位于18号染色体，并结合HHT和青少年息肉病的临床表现。 前两种（HHT类型1和2）约占85%的病例。 【流行病学】 美国 OWRD（即HHT）在北美很少见。报告的发病率为每年每10万人中有1-2例。据估计，总体流行率约为每10000人中有1-2例。然而，患病率可能被低估，因为许多病例可能没有症状。在佛蒙特州，估计发病率为每16500人中有1例。 国际统计 在欧洲和日本，全世界的流行率为每5000-10000人中有1例，估计频率在5000-8000人中有1例。丹麦人群中HHT的患病率从1974年的13.8例/100000人增加到1995年的15.6例/100000人。 年龄、性别和种族相关的人口统计 HHT可能发生在儿童中，出血倾向可能是其第一症状。然而，这在青春期或成年期更为常见。该综合征最常在第二或第三个十岁时出现，尽管临床上也可能是无症状的。肺动静脉畸形可能是先天性的，因此可能在出生后一年内出现。50岁以上的患者发生胃肠道出血的风险增加。 HHT在男性和女性中发生的频率和严重程度相同。虽然它最常见于白人，但它有着广泛的地理分布，在亚裔、非洲裔和阿拉伯裔中都有描述。 这种频率在人群中可能有很大的差异。在非裔加勒比人口中，荷属安的列斯群岛的部分地区发病率最高，库拉索和博内尔地区的患病率为每200人1例和每1331人1例。在法国Ain部门，患病率为每2351人有1例；在法国，总的来说，患病率为1/8345。其他例子包括丹麦的富南岛（每3500人中有1人）和英格兰北部（39216人中有1人）。 【临床表现】 HHT患者的临床表现频率如下： 自发性、复发性鼻出血-90% 皮肤毛细血管扩张症-75% 肝或肺受累（动静脉畸形[AVMs]）-30% 胃肠道出血-15% 中枢神经系统病变 鼻出血 鼻血可能每天发生，也可能每月一次。鼻出血患者通常在出生后第二个十年前出现。10-30%的病人需要输血，多达50%的病人需要手术治疗。 目前，还没有公认的方法来衡量鼻出血的严重程度。Rebeiz设计了一个评分，鼻出血的严重程度如下： 轻度-每周几次，无需输血 中度-每天一到两次发作，患者一生中需要输血少于10次 严重-每天持续30分钟以上，患者一生中需要输血10次以上 目前，来自21个国家的900多名受访者正在参与一项旨在为OWRD患者制定鼻出血严重程度评分的研究。 【体格检查】 所涉及的身体区域决定了体检时可能发现的迹象。OWRD（即HHT）最明显的表现仅限于皮肤和黏膜。然而，许多其他器官也可能可以发现。常见的部位： 皮肤 鼻黏膜和口腔黏膜 中枢神经系统 呼吸系统 胃肠道 肝脏 心血管系统 眼睛 常用的检查手段： 鼻内镜检查 动脉血气分析 X线检查 CT检查 核磁共振检查 血管造影 胃肠镜检查 基因检测 超声检查 病理活检 【诊断】 HHT的临床诊断依据的是HHT Scientific Advisory Board于1999年6月制定的Cura?ao标准。四个临床诊断标准如下： 1.鼻出血：自发性和复发性 2.毛细血管扩张：多发，位于特征部位：嘴唇、口腔、手指、鼻子 3.内脏病变：胃肠道毛细血管扩张，肺、肝、脑或脊髓动静脉畸形 4.家族史（一级或直系亲属） 如果有三个或四个标准，则HHT诊断分为明确诊断；如果存在两个标准，则可能或可疑；如果少于两个标准，则不太可能诊断。 对OWRD患者及其家庭成员的基因检测可以确认相关基因中是否存在突变，最常见的是9号染色体的内皮胶蛋白基因（ENG）或12号染色体上的激活素受体样激酶I型（ALK-1）基因（分别涉及HHT 1型和2型）。ENG和ALK-1都编码转化生长因子β（TGF-β）超家族的假定受体，这些受体对血管的正常发育起着关键作用。 对家族成员进行OWRD症状筛查是合理的，应包括完整的病史、体检、胸片和动脉血气检测（测量分流分数）。 HHT分为以下四种类型，但可能存在更多类型： HHT类型1 HHT类型2 HHT类型3 HHT-青少年息肉病重叠综合征（juvenile polyposis overlap syndrome ，JPHT） HHT最常见的基因是endoglin基因（ENG；HHT 1型）和ALK-1基因（ALK1；HHT 2型）；其他基因较少涉及（参见病因学）。Endoglin和ALK-1是第三型和第I型TGF-β受体，它们都只在血管内皮细胞上表达。 【治疗】 本文主要介绍鼻出血的治疗 鼻出血经常反复发作，需要多次治疗。中度和轻度鼻出血可通过药物或鼻内镜止血；严重鼻出血需要鼻内镜止血或手术治疗。 鼻出血的治疗可包括： 补铁 加湿 鼻腔填塞 输血治疗 雌激素疗法 激光、双极、射频治疗 免疫及靶向治疗 鼻内镜手术治疗 其他 在更严重的情况下，由于失血过多，可能需要补充铁。加湿环境空气有助于减少黏膜出血量。激素疗法，包括他莫昔芬的抗雌激素治疗，对于HHT引起的鼻出血的治疗已经产生了良好的效果，尽管它的使用仍然存在争议。当纤维蛋白溶解导致出血时，抗纤溶药（如氨基己酸）可用于加强止血。 虽然雌激素相关激素和抗纤维蛋白溶解药物通常用于治疗出血，但一些研究表明，这可能会增加OWRD肺动静脉畸形患者发生血栓事件的风险。因此，在开始治疗前，患者应接受肺动静脉畸形的筛查。 激光可用于鼻黏膜毛细血管扩张的凝固。在观察到出血频率或严重程度发生变化之前，可能需要进行多达数次的后续治疗。 关于鼻内镜下止血治疗，北京同仁医院周兵教授的经验：激光可应用于鼻黏膜毛细血管扩张的凝固，但凝固作用不理想。低功率双极电凝比较理想，鼻中隔穿孔并发症发生率低；双极电凝简单易行，对这种情况而言，是无奈但有效的选择。此外，也可以应用低温等离子射频，但易并发鼻中隔穿孔，因此在鼻中隔黏膜止血时应注意。 一项来自德国的小样本量前瞻性随机试验（26名患者）在氩离子束凝固治疗复发性鼻出血患者后使用局部雌激素（0.5毫克0.1%雌三醇软膏，每日两次）表明，与使用软膏的氩离子束凝固相比，治疗效果更好。 虽然，只有少数病例被报道，但已发表的文献与沙利度胺在降低HHT患者鼻出血的频率和强度、改善其血红蛋白水平从而减少输血需求方面的潜在益处是一致的。 Lebrin等人在2010年观察到，7名患者中有6名接受了100毫克/天的沙利度胺治疗，导致1个月内鼻出血的发生率降低，4名依赖输血的患者在沙利度胺治疗期间无一需要进一步输血。 沙利度胺降低了一小部分HHT患者鼻出血的严重程度和频率，这表明沙利度胺有望成为一种治疗方法。 未来的研究应致力于确定沙利度胺的最低剂量，以长期有效地控制HHT患者的出血症状，而不诱发血栓不良事件。这似乎是一个潜在的候选人治疗严重的HHT相关鼻出血对传统治疗无效。 真皮中隔成形术可使鼻出血的严重程度降低75%。这个过程包括用自体皮肤移植替代鼻黏膜。然而，自体皮片上也可能发生毛细血管扩张。真皮中隔成形术减少了重复激光消融的需要，但不能避免。鼻中隔切除联合中隔真皮成形术也可能是严重输血依赖性鼻出血患者的可行选择。 血管栓塞治疗严重急性鼻出血是另一种可以考虑的治疗方式。接受血管栓塞治疗的患者通常需要重复栓塞和外科手术。 N-乙酰半胱氨酸已被研究作为HHT患者复发性鼻出血的治疗选择。多个病例报告说明了贝伐单抗在HHT治疗中的应用，并且正在研究这种药物对HHT鼻出血的治疗效果。两个病例报告记录了在接受其他适应症治疗的患者中使用干扰素α后OWRD病变的消退。 【预后】 总体而言，OWRD（即HHT）似乎缩短了预期寿命；然而，通过适当的筛查和积极的管理，大多数患者的预期寿命可能接近正常人群。与急性并发症相关的死亡率在50岁时出现早期高峰，而在60-79岁出现晚期高峰。 预后高度依赖于疾病的严重程度，尤其是全身受累的程度，尤其是肺部、肝脏和中枢神经系统的受累程度。只有10%的患者死于HHT并发症。 HHT1型患者的脑动静脉畸形患病率是普通人群（10万分之10）的1000倍，而HHT2型患者的患病率则高出100倍。肺动脉瘤和中枢神经系统动静脉瘤可能在晚年出现。肺动静脉畸形和胃肠道毛细血管扩张的患者有可能发生危及生命的肺和胃肠道出血。其他出血部位可能包括肾脏、脾脏、膀胱、肝脏、脑膜和大脑。 中风可能是出血性或缺血性中风。在患有肺动静脉畸形的患者中，每年估计有2%的患者患有中风，每年估计有1%的患者发生脑脓肿。视网膜动静脉瘤很少发生。患者也有高排血量心力衰竭、偏头痛和进一步后遗症的风险。 频繁的鼻出血和黑色素沉着可能是由鼻和胃肠道的毛细血管扩张引起的。严重型HHT患者伴有大量出血，并由此导致缺铁性贫血。部分患者反复鼻出血，引起血容量不足及严重贫血，继发右心衰。复发性鼻出血在多达90%的病人中观察到。一半的病人，随着年龄的增长，鼻出血变得更严重，10-30%的病人需要输血。 参考文献： https://emedicine.medscape.com/article/2048472-overview#a3 Clinical Practice Guideline: Nosebleed (Epistaxis)

日常生活中经常看到，有些人身体各个部位，会出现蜘蛛腿一样粗细的“红血丝”，有些弯曲蔓延，有些成团分布，虽然对生活没啥大的影响，不过外观要求比较高的朋友，对此还是颇为介意。 认识“红血丝”其实上述一类的“红血丝”，本名“毛细血管扩张”，其本质也属于静脉曲张的一种。 真皮层的毛细血管，平时一般肉眼不可见，而由于各种各样的原因，使毛细血管腔发生持续扩张，从而发生肉眼可见的血管影，外观似蜘蛛腿一般，这即是平时所见的“红血丝”。 而从发病原因讲，有些人是与遗传相关，有些人则是与后天体内激素改变、皮肤局部理化条件变化相关。 “红血丝”可有啥危害？腿上的“毛细血管扩张”，一般不会对患者造成影响，大部分没有明显临床表现，极少数患者可有局部瘙痒等不适，当局部血管损伤后，偶有皮下淤青。 大部分前往医院诊治的患者，是因为受到外观影响的困扰。比如买好的裙子穿不了了，很是郁闷。 “红血丝”又该如何治疗？目前的治疗措施均为对症治疗，即对已形成的“红血丝”，采用激光和硬化剂注射，通过破坏毛细血管、使局部管腔闭塞，从而达到治疗目的。

有原发性和继发性两种。表现为皮肤表面纤细，相互交织，红色的网，压之褪色。原发性血管痣，Bloom综合征是发生在面部及上肢的先天性毛细血管扩张性红斑。遗传性出血性毛细血管扩张即Osler综合征等。继发性常见于其他皮肤病如系统性红斑狼疮，异色性皮肤炎等。治疗要点主要治疗原发病。可以激光，电灼破坏血管。