胰腺内分泌肿瘤

神经内分泌癌是恶性度比较高的肿瘤，包括大细胞癌、小细胞癌以及混有腺癌/鳞癌的混合类型，确诊时往往已经有远处转移，不适合手术，即使手术，相当一部分病人也将出现复发转移，这种情况下，药物治疗是最主要的治疗

什么是胰腺神经内分泌肿瘤G2期？胰腺神经内分泌肿瘤G2期是一种罕见的癌症，它起源于胰腺中的神经内分泌细胞。这些细胞通常分泌激素和其他化学物质来调节身体的各种功能。在G2期，肿瘤具有侵袭性，但通常不会扩散到身体的其他部位。治疗胰腺神经内分泌肿瘤G2期的最佳方法是什么？治疗胰腺神经内分泌肿瘤G2期的最佳方法通常是通过手术切除肿瘤。如果肿瘤不能通过手术完全切除，则可能需要使用药物来控制其生长。医生可能会建议进行放射治疗或化学治疗，以帮助杀死癌细胞并控制其生长。手术的目的是尽可能多地切除肿瘤，以减少其大小和范围。如果手术无法完全切除肿瘤，医生可能会建议进行其他治疗，例如药物疗法或放射疗法。胰腺神经内分泌肿瘤G2期患者的生存率如何？胰腺神经内分泌肿瘤G2期患者的生存率因多种因素而异，包括年龄、总体健康状况、肿瘤的大小和位置以及是否可以通过手术完全切除。总体而言，如果肿瘤可以通过手术完全切除，患者的五年生存率可能会超过50％。但是，如果肿瘤已经扩散到身体的其他部位，或者不能通过手术完全切除，患者的生存率可能会降低。总之，胰腺神经内分泌肿瘤G2期是一种罕见的癌症，通常需要通过手术和药物疗法来治疗。患者的生存率因多种因素而异，因此早期发现并及时治疗是非常重要的。

普通民众对于癌症的称谓往往基于它所在的身体部位。比如长在肺部的癌症统称为肺癌，长在肠子上统称为肠癌，纵使临床上有直肠癌和结肠癌两种，而在老百姓的眼里似乎只有一个名字。正是这种惯性思维，当年“苹果”教父

一、什么是胰岛素瘤？胰岛素瘤（insulinoma）是最常见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤之一，占胰腺肿瘤的１%～２％，它源自胰腺胰岛β细胞，分泌产生过多的胰岛素。胰岛素是一种调节血糖水平的激素，促进葡萄糖的吸收和利用，降低血糖浓度。胰岛素瘤由于过度分泌胰岛素，会导致血糖水平过低，即低血糖（hypoglycemia）。低血糖可以引起一系列症状，包括头晕、乏力、出汗、心悸、饥饿感、颤抖、意识模糊和昏迷等。胰岛素瘤虽然是一种惰性肿瘤，进展缓慢，但均具有恶性潜能。这种肿瘤一般体积较小，通常直径约为1-2厘米。多数情况下是单发，但有时也会出现多发性。二、胰岛素瘤的诊断和治疗诊断胰岛素瘤通常需要进行相关的临床和实验室检查。其中包括低血糖事件的观察和血液检测，如胰岛素和胰岛素抗体水平的测量；以及影像学检查，如超声、增强CT、核磁共振、PET-CT等，多种影像技术结合，综合判断，提高诊断准确率。治疗胰岛素瘤的主要方法是手术切除肿瘤。由于胰岛素瘤的临床症状明显，患者发现比较早，肿瘤直径较小；同时胰岛素瘤总体是一种惰性肿瘤，恶性程度低，因此非常适合做微创剜除等保留胰腺实质手术，可以最大限度保护患者的胰腺内、外分泌功能。而对于恶性或无法手术切除的病例，则需要采取其他治疗方式，如药物治疗、靶向治疗、放射性核素治疗等。三、胰岛素瘤的诊断神器：68Ga-Exendin-4PET/CT由于80%的神经内分泌肿瘤细胞表面表达生长抑素受体（SSTR），因此核素68Ga标记的生长抑素类似物（SSA）PET-CT（68Ga-SSAPET/CT）是国际（NCCN，ENETS）及国内（CACA）指南推荐的神经内分泌肿瘤显像方式，灵敏度＞90%。但是，胰岛素瘤是个例外，其SSTR表达率约为50%，因此68Ga-SSAPET/CT有一定的漏诊率。采用新型分子探针68Ga-Exendin-4的PET/CT显像方法是复旦大学附属肿瘤医院核医学科新增的“诊断神器”，该技术在全国范围内也仅有北京协和等三四家医院可以实施。胰岛素瘤的主要分子特征是90%以上高表达胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R），受体密度是正常胰岛β细胞的6-12倍。核素68Ga标记的Exendin-4分子探针又专以GLP-1R受体为靶点，因此68Ga-Exendin-4PET/CT可作为一种理想的胰岛素瘤的定位诊断工具。该方法诊断胰岛素瘤的敏感性为98.9%，特异性与阳性预测值均为100%，患者检查时所受辐射剂量仅为普通PET/CT检查的10%，可以检查出直径最小4mm的病灶（北京协和医院数据）。此外，极少数不含GLP-1R受体的胰岛素瘤，往往会高表达SSTR，可采用常规的68Ga-SSAPET/CT来诊断。临床将68Ga-Exendin-4PET/CT与68Ga-SSAPET/CT结合，可将胰岛素瘤的诊断敏感性提高至100%，阴性预测值达100%！胰岛素瘤相对较为罕见，但及早诊断和治疗对于患者的预后和生活质量至关重要。如果怀疑自己或家人可能患有胰岛素瘤，可至我的门诊或者我们医院神经内分泌肿瘤中心陈洁教授多学科团队进行进一步的评估和治疗。PS：更多胰腺肿瘤相关问题，可在好大夫网上诊室与我沟通！

胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）虽然预后良好，但是临床上经常遇到合并肝转移的患者。外科手术依然是pNET肝转移最重要治疗手段之一，选择何种手术方式及手术时机仍然是值得探讨的问题。后面会整理一系列晚期pNET转化治疗的内容与大家交流，今天为大家分享近期我中心的1例pNET合并肝转移转化治疗后手术的案例。患者为62岁女性，2022年8月因为中下腹痛伴腹泻1年伴就诊，外院CT提示胰腺体尾部低强化肿块影，范围9447mm，肝实质内多发环状强化影，大者5550mm。我院胰腺分期CTA提示胰腺弥漫性富血供占位，非常巨大，累及整个胰腺，接触肝总动脉、腹腔干分叉，侵犯门静脉、肠系膜上静脉，肝脏多发转移瘤、左侧肾上腺转移。CT及MRI考虑胰腺神经内分泌肿瘤肝转移可能，遂直接安排患者进行病理活检。肝活检病理提示NETG2，Ki678%。胰腺病理活检提示NETG2，Ki673%。MGMT启动子甲基化水平分别为9%和11%（大于8%为阳性）。但两个部位活检SSTR2A均为阴性。考虑患者肿瘤负荷巨大且区域性门脉高压严重，经MDT讨论后制定了先转化治疗再手术的策略，转化治疗方案为索凡替尼250mg系统性治疗+TAE肝转移局部治疗，以期通过转化降低肿瘤负荷，为后续手术治疗创造更好的条件。经过近9个月的治疗，可以看到肝脏转移瘤治疗效果显著，肝右叶巨大的转移病灶显著缩小（右上图），肝转移瘤均显著缩小甚至消失。胰腺病灶血供略有下降，整体肿瘤大小变化不大。已经达到转化目的！遂经MDT讨论安排手术治疗。因肿瘤及药物因素，患者术前存在比较严重的贫血（不足80g/L）。输血科、麻醉科等多学科协作，于2023年6月19日行全胰切除术+门静脉重建（保留胃左静脉）+横结肠切除+肝转移瘤切除。术中发现胰腺巨大肿瘤侵犯门静脉和肠系膜上静脉、左肾静脉、横结肠系膜及横结肠，手术时间达9.5小时。术后患者恢复相对比较顺利，拔除腹腔引流管后目前已出院。标本类型：全胰腺切除标本肿瘤部位：胰腺组织学类型：神经内分泌瘤（NET）组织学分级：G3肿瘤数目和大小：单灶，大小12.0×5.0×4.5cm胰腺肿瘤累及范围：累及胰周脂肪组织：（+）累及脾脏：（-）神经侵犯：（+）脉管内癌栓：（-）切缘：胆/肝管切缘：另见F2023-008278报告胃切缘：（-）十二指肠远端切缘：（-）淋巴结转移情况(淋巴结阳性数/淋巴结总数)：胰周淋巴结转移情况:2/12枚见肿瘤“NO.12LN”淋巴结1枚，未见肿瘤转移。“NO.16aLN”淋巴结1枚，未见肿瘤转移。“NO.15LN”淋巴结6枚，未见肿瘤转移。“部分PV”未见肿瘤。“海德堡三角”见肿瘤，伴神经侵犯；淋巴结4枚，未见肿瘤转移。“部分SMV”未见肿瘤。“左侧肾门组织”淋巴结1/1枚见肿瘤。“NO.5LN”送检为脂肪组织。“NO.4.6LN”淋巴结9枚，未见肿瘤转移。“NO.7.8.9LN”淋巴结1枚，未见肿瘤转移。“降结肠系膜组织”淋巴结6枚，未见肿瘤转移。“左肝肿物”见肿瘤，结合临床病史，可符合转移。“横结肠”未见肿瘤；肠旁淋巴结7枚，未见肿瘤转移。免疫组化及特殊染色检查：免疫组化及特殊染色检查：（特检编号:A2023-08703）肿瘤细胞AE1/AE3（+）,E-Cadherin（+）,B-Catenin（膜+）,SYN（+）,CgA（+）,CD56（+）,SSTR2A（3+）,P53（野生型）, Ki67（热点区约50%+）,Insm-1（-）,CD99（-）,PR（-）,Trypsin（-）,BCL-10（-）,Insulin（-）,Gastrin（-）,Glucagon（-）,Somatostatin（-）,Serotonin（-）,VIP（-）,PP（-）,ACTH（-）,Menin（-）,C-met（-）。（特检编号:A2023-09188）肝肿物Ki67（热点区约3%+）。手术治疗对于转移性pNET的价值？多项指南明确指出，手术治疗是转移性pNET重要的治疗手段之一，但是需要结合病理分级、肿瘤负荷、转移部位及原发肿瘤可切除性等综合评估。手术治疗一方面可以降低肿瘤负荷，对于合并局部并发症（如出血、梗阻等）还可以解决相关问题，为患者创造后续治疗的条件。特别是对于胰腺体尾部巨大肿瘤，往往合并严重的区域性门脉高压，严重的静脉曲张存在出血风险。是不是所有转移性pNET患者手术前都需要接受转化治疗？除非可以同时切除所有的原发病灶及转移灶，否则建议先行转化治疗，转化治疗的重点在对于转移病灶（特别是肝转移）的转化，肝动脉介入栓塞TAE是行之有效的局部治疗方式！本例患者可以看到经过TAE治疗后肝转移病灶得到了显著的缓解。转化治疗常常选择哪些药物？转化治疗往往会选择客观反应率比较高的药物，增加转化成功率，比如TKI类抗血管生成药、替莫唑胺+卡培他滨。本例患者我们选择了索凡替尼进行转化，从病理中也可以看到MGMT启动子甲基化阳性，也提示本例可能对于替莫唑胺治疗反应良好。另外，PRRT也是未来晚期神经内分泌肿瘤转化治疗的重要手段。

男性，35岁，首诊因腹痛查上腹部CT示：胰腺体部巨大占位，考虑胰腺癌或胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）可能，上级医院就诊行胰腺穿刺示：胰腺神经内分泌肿瘤，G2，SSTR2（+）、Ki-67（+约3%）进一步查腹部MRI增强示：胰颈部及胰体尾部各有一个肿块，最大者54mm92mm47mm.遂来我院诊治。肿瘤确实很大，尤其是体尾部的肿瘤，几乎占据了整个胰腺，看不到健康胰腺，然而患者的内分泌功能（血糖和胰岛功能）几乎正常，外分泌功能（腹泻不明显）也尚可。患者奔波多地，都建议全胰切除，我们仔细读片分析，发现，肿瘤虽大而多，但距离正常的胆总管仍有一丝间隙，患者年轻，钩突部胰腺健康且大，如能保留，也许不至于丧失所有内外分泌功能，这也是患者最大的诉求。完善准备后，行机器人辅助左侧胰腺近全切除，切除平面近胆胰管汇合处，胰管残端精准缝闭，术后复查CT可以看到胰头钩突完好，胰岛功能测定（C肽，胰岛素，血糖均正常）。

胰腺神经内分泌肿瘤是什么？胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasm,pNEN）是一类少见的胰腺肿瘤，相比“癌中之王”——胰腺癌而言，大多数人对于胰腺神经内分泌肿瘤都很陌生。那么，胰腺神经内分泌肿瘤究竟是“癌”吗？胰腺神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞，因其分泌不同的激素，所以临床表现复杂多样。根据核分裂象和ki67指数，pNEN可分为G1、G2、G3级，随着病理级别的变高，其恶性潜能逐渐增大。通常来说，pNEN的预后好于胰腺癌，但是其既包含有生长缓慢，预后良好的肿瘤，同时也包含有生长迅速、侵袭性强，预后较差的肿瘤，因此，这种高异质性的特点给pNEN的诊治带来了不小的挑战。医生，怎么知道自己得了胰腺神经内分泌肿瘤呢？根据是否具有内分泌激素分泌症状，pNEN分为功能性肿瘤和非功能性肿瘤。一般来说，非功能性肿瘤发生概率约80%。因为pNEN一般生长缓慢，所以多数患者无明显症状，如果肿瘤较大压迫周围组织，往往会出现腹痛、腹胀等非特异性的消化道症状。正是由于很多pNEN具有“无症状”或者“无特异性症状”的特点，才导致pNEN的漏诊或误诊。临床上，很多人在体检时发现了pNEN。功能性肿瘤发生概率较小（20%），危害较大。功能性的pNEN分为胰岛素瘤（反复发作的低血糖）、胃泌素瘤（顽固性消化性溃疡）、血管活性肠肽瘤（水样腹泻）等。如果反复出现无明显诱因的低血糖症状，发作时血糖低于2.8mmol/L，进食后或是补充葡萄糖后症状很快消失或缓解，应高度怀疑为胰岛素瘤。目前，临床上缺乏对于pNEN诊断的特异性生物标志物。譬如，临床上很多就诊的pNEN患者常见肿瘤标志物（如CA199）都是正常的。综上所述，难道我们真的对pNEN束手无策了吗！？不！值得注意的是，增强CT（计算机体层成像）、EUS（超声内镜）、MRI（磁共振成像）、Ga68-PET/CT对于pNEN的诊断是诊断pNEN的重要检查项目。但是，增强CT、MRI、超声的检出率依赖于肿瘤大小，研究表明，直径<1cm的肿块CT、MRI的检出率<20%。EUS-FNA（超声内镜引导下的细针穿刺活检）对于胰腺微小病灶具有高敏感性和特异性，是确诊pNEN的金标准。Ga68-PET/CT通过结合生长抑素受体（一种在神经内分泌肿瘤中常表达的受体），其显像具有更高的灵敏度和空间分辨率，对于pNEN的诊断至关重要。PET-CT对于pNEN的分期、评价有无转移也有着重要意义。得了胰腺神经内分泌肿瘤，应该怎么治疗？医生，你说了很多pNEN生长速度缓慢，那我是不是可以不治疗了？不!对于pNEN，及时的诊治非常重要！对于一些低度恶性、无症状、生长缓慢的pNEN，我们也要积极定期随访。一旦提示病情恶化，我们应该立即采取治疗措施。目前根治胰腺神经内分泌肿瘤的唯一方式是根治性切除术。对于1cm以内的无功能性神经内分泌肿瘤，一般建议密切随访；1-2cm的，可密切随访或手术切除；2cm以上的，建议行根治性手术切除合并淋巴结清扫术。如果患者的肿瘤较小，可以采取腹腔镜下胰腺肿瘤剜除术。如果肿瘤较大，需要切除周围的胰腺组织。有研究表明，对于pNEN已经发生转移的患者，减瘤手术仍可在一定程度上使患者的生存获益。在pNEN治疗中，药物治疗（如小分子靶向药物和长效生长抑素类似物）同样也非常重要。临床上需要根据患者的具体情况，决定是否进行术后辅助治疗。胰腺神经内分泌肿瘤是一种异质性很高的少见的胰腺肿瘤，其诊断和治疗需要多学科的密切合作。腹腔镜手术在pNEN中有越来越多的应用，其创伤小、出血少、术后并发症少、病人恢复快，具有精准切除病灶、保留脏器的优势，但因学习周期长、术中需要进行消化道重建，导致国内目前仅有少数中心常规开展该术式。我们团队长期从事胰腺良恶性肿瘤的外科治疗和综合治疗，拥有丰富的胰腺肿瘤临床诊治经验。团队致力于开展更为精准、个体化、保留胰腺功能的微创手术，以期为每一位患者提供最合适、最规范的治疗，从而延长生存期、提高生活质量。【参考文献】[1-4][1]         CHANGA,SHERMANSK,HOWEJR,etal.ProgressintheManagementofPancreaticNeuroendocrineTumors[J].AnnuRevMed,2022,73:213-229.[2]         CIVESM,STROSBERGJR.GastroenteropancreaticNeuroendocrineTumors[J].CACancerJClin,2018,68(6):471-487.[3]         PIPINIKASCP,BERNERAM,SPOSITOT,etal.Theevolving(epi)geneticlandscapeofpancreaticneuroendocrinetumours[J].EndocrRelatCancer,2019,26(9):R519-r544.[4]         TSILIMIGRASDI,PAWLIKTM.Pancreaticneuroendocrinetumours:conservativeversussurgicalmanagement[J].BrJSurg,2021,108(11):1267-1269.

男性，40岁，因腹痛于当地医院就诊，腹部CT提示左肾占位性病变大小约3740mm，十二指肠水平部及升部区域、胰头后方多发结节，局部肠系膜增厚。完善内镜+病理+影像检查，诊为左肾肿瘤、胰腺十二指肠NET（G2），外院在全麻下行腹腔镜肾癌根治术+左肾上腺部分切除术，术后病理提示肾透明细胞癌，3月后，为求进一步治疗神经内分泌肿瘤收入我科。完善检查，结合双扫描检查，我们发现，主要的大病灶（极可能是原发病灶）位于胰腺钩突十二指肠水平段处，另有几处转移淋巴结（dota扫描可定位）术中探查，解剖发现，肿瘤于胰腺钩突延伸侵及十二指肠水平段达升段，遂切除该段肠段及部分钩突胰腺，另根据术前双显定位结合增强CT和MR，将肠系膜内和后腹膜的多处转移淋巴结摘除送检。肠段横断平面正好位于十二指肠乳头平面以下（与术前影像评估吻合，患者无胆胰管受压改变）。将远端空肠上提后与十二指肠降段行侧侧吻合。最后病理G1，淋巴结6/12转移，患者术后轻度胃瘫，保守治疗好转，A级胰瘘，顺利拔管出院。复查CT可以看到整个胰腺完整，消化道通畅，可以预见未来的生活质量是不错的，该患者是低分级多转移的神经内分泌肿瘤，仍属于复发高危，嘱予善龙30mg每月肌注。

胰腺神经内分泌肿瘤是起源于胰腺神经内分泌细胞的一类少见肿瘤，随着大众健康意识的提高以及健康体检的普及，胰腺神经内分泌肿瘤检出率越来越高。根据流行病学调查提示，神经内分泌肿瘤的总体发病率不断攀升，而其中pNENs的发病率在2000年之后，上升更加显著。国内23个中心的大样本回顾性数据分析显示，pNENs占消化系统神经内分泌肿瘤的第一位（31.5%）。需要首先明确的是胰腺神经内分泌肿瘤属于恶性肿瘤，因肿瘤细胞分化和分级不同而表现不同的恶性行为。胰腺神经内分泌肿瘤在发现时大约60%的人已发生肝转移。临床数据总结显示肝转移是影响病人生存期的重要因素；肝转移负荷大的病人，全身药物治疗效果会变差。因此需要采取积极的治疗手段来处理肝转移病灶。根据病灶在肝内的分布，肝转移可分为三个类型，不同的类型治疗方式也不同。第一种是单个转移病灶，可通过手术或者消融方式处理；第二种是病灶大部分局限在一叶，对侧叶有少量几个卫星灶，这种情况也有机会进行手术切除或联合消融治疗；第三种是两叶多发转移，这种类型是最常见的，大约占60%，不适合选择手术和消融治疗，经肝动脉的介入治疗是最合适的治疗手段。一般来说，经肝动脉的介入治疗包括经肝动脉单纯栓塞、经肝动脉化疗栓塞和经肝动脉放疗栓塞。由于副反应和费用少等优势，经肝动脉单纯栓塞更适合胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的介入治疗。由于国内很多医院对神经内分泌肿瘤肝转移认识不足，介入治疗缺少经验，采用肝癌的介入手段和经验治疗胰腺神经内分泌肿瘤肝转移，效果欠佳。我们目前采用小粒径的固体栓塞材料，经肝动脉单纯栓塞取得了非常好的治疗效果，大部分病人肝转移病灶获得了明显的减瘤，还有部分病人进而获得了手术机会。当然，经肝动脉介入治疗也不是万能的，不是适合所有类型的胰腺神经内分泌肿瘤；而且介入治疗要在规范的全身系统治疗基础上，才能发挥最佳的治疗效果。胰腺神经内分泌肿瘤临床表现多样，异质性很强，需要多学科协作进行规范的治疗，因此胰腺神经内分泌肿瘤肝转移病人一定不能病急乱投医，要到大体量胰腺肿瘤中心和经验丰富的多学科协作治疗团队就诊，避免走弯路，延误治疗。最后分享一例我们团队治疗的胰腺神经内分泌肿瘤肝转移病例。45岁男性，因“消瘦2个月”，当地检查增强腹部CT提示胰尾占位，肝多发占位，考虑转移，肝穿刺病理：神经内分泌肿瘤，G2。CK7-,CK19+,CDX2-,SATB2-,VIM-,Hepa-,CD56+,Syn+,CgA+,SSTR23+,Ki6710%+。就诊我院，完善相关检查，我院CT：胰腺体尾部MT累及脾门部脾动静脉，伴侧枝血管开放；肝脏多发转移可能，请结合临床。我院68Ca-SSA-PET/CT:胰尾NET，纵隔、腹腔及腹膜后多发淋巴结转移，肝脏多发转移，全身骨骼多发转移，均为生长抑素受体高表达。我院18F-FDG-PET/CT：1.胰尾NET伴肝多发M，FDG高代谢；纵隔、腹腔及腹膜后多发淋巴结M，部分FDG代谢略增高；全身骨骼多发M，仅右侧髋臼FDG代谢略增高。  诊断为胰腺神经内分泌肿瘤，G2级，肝转移，骨转移，T2NxM2，IV期。经MDT讨论，给予长效生长抑素类似物SSA+肝动脉介入栓塞TAE。 肝DSA可见肝内多发病灶，血供丰富，肝动脉变异，左肝及右肝部分血供来自腹腔干，给予小粒径固体栓塞剂栓塞，四周一次，分次栓塞，共3次TAE。3次TAE后复查可见肝内病灶发生明显缺血坏死，液化囊变，病灶明显缩小，达到大PR效果；其后为达到更好的减瘤效果，给病人进行了微创手术治疗，腹腔镜胰体尾切除术+左半肝切除术+脾切除术，术后恢复良好，现四周一次肌肉注射长效生长抑素类似物SSA维持治疗，生活质量较高。