掌跖角化病

表皮松解性掌跖角化病二家系基因突变检测郭韫懿、孙忠辉[摘要]目的：研究表皮松解性掌跖角化病家系患者的临床表现及其致病原因。方法：在二表皮松解性掌跖角化病家系家系调查的基础上，收集二家系4例患者和其家属的血样，同时采集（无亲缘关系）正常对照血样100份，采取聚合酶链反应技术对KRT1、KRT9和KRT16基因进行扩增，并对其产物进行测序。结果：发现家系1先证者的KRT1基因含杂合突变c.598T＞C（p.F200L）。发现家系2先证者及子女的KRT9基因含杂合突变c.488G＞A（p.R163Q）。而家系正常成员及家系外无亲缘关系的100个正常对照中均不存在此突变。结论：二个发生的突变均为已报道过的重复突变，其中KRT1基因突变p.F200L是国内首次报道。该二表皮松解性掌跖角化病家系家系发病原因是KRT1、KRT9基因发生突变所致。研究结果进一步证实：一些单基因遗传性疾病存在遗传和临床异质性。[关键词]表皮松解性掌跖角化症；异质性；基因突变KRT1andKRT9mutationsresultinepidermolyticpalmoplantarkeratoderma:reportoftwoChinesefamiliesGUOYunyi1,ZHUYing1,ZHANGDanlu1,GUOBirong2,SUNZhonghui11.DepartmentofDermatology,FengxianInstituteofDermatosisPreventionandTreatment,Shanghai201408,China;2.DepartmentofDermatology,TheThirdAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,TheFirstPeople’sHospitalofHefei,Hefei230022,ChinaCorrespondingauthor:SUNZhonghui,E-mail:zhgyy3344@163.comorGUOBirong,E-mail:guobr1983@163.comObjective:Tostudytheclinicalmanifestationsandcausesofetiologyoffamilyepidermolyticpalmoplantarkeratoderma(EPPK).Methods:BasedonthefamilysurveyofEPPK,wecollectedbloodsamplesfromprobandsandrelativesoftwoEPPKfamilies,and100unrelatednormalcontrolbloodsamples.Then,theKRT1,KRT9andKRT16genesweresequencedbydirectsequencing.Results:ItwasfoundthattheKRT1geneinthefamily1proband1washeterozygousforc.598T＞C,p.F200L,andproband2offamily2andhischildrencontainedmutationsc.488G＞A,p.R163QinKRT9gene.Thismutationwasinvisibleinthenormalcontrolsofthisfamilyaswellastheadditional100unrelatednormalcontrols.Conclusion:Thetwomutationshavebeenreportedasrecurrentmutations,ofwhichtheKRT1genemutationp.F200LwasfirstreportedinChina.ThecauseofthepedigreesofourEPPKfamilieswerethemutationsofKRT1andKRT9genes.WeshouldpayattentiontothegeneticandclinicalheterogeneityinthediagnosisandtreatmentofEPPKinclinicalpractice.[Keywords]epidermolyticpalmoplantarkeratoderma;heterogeneity;genemutation基金项目：皮肤病学教育部重点实验室（安徽医科大学）开放课题基金资助项目(AY2017-1-017)；上海市奉贤区科委基金资助项目（20161119和20171003）作者单位：1上海市奉贤区皮肤病防治所皮肤科，上海，2014082安徽医科大学第三附属医院,安徽省合肥市第一人民医院皮肤科皮肤科，合肥，230022通信作者：孙忠辉，E-mail:szhgyy3344@163.com或郭碧蓉，E-mail:guobr1983@163.com表皮松解性掌跖角化病(diffuseepidermolyticPPK，EPPK)主要临床表现是手掌和足趾发生过度角化，是一种常染色体显性遗传病[1]。目前研究显示该病是由不同致病基因引起：KRT1、KRT9和KRTl6，因此该病具有遗传异质性。本课题组2017年诊断两个表皮松解性掌跖角化症家系，分别为KRT1、KRT9基因突变。其中KRT1基因突变p.F200L是国内首次报道。本文根据我们的基因诊断结果结合文献讨论EPPK的异质性，现报道如下。材料和方法1、临床资料1.1先证者1，男性，58岁，工人。因双掌跖角化50余年，于2015年8月来我院就诊。先证者自4岁起无明显诱因双掌跖部出现对称性片状红斑，角化，形状不规则，受累皮肤粗糙增厚，一般无自觉症状，有时伴有瘙痒、疼痛。皮疹逐渐向周围扩展，至15岁时已累及双手整个掌侧及双足跖，部分皮疹成蜡黄色角化性斑块；指（趾）甲未见增厚、混浊。23岁后皮疹未再扩展。期间双掌、双足部皮疹反复发作，有一定季节性，冬重夏轻，伴有足部多汗（图1，a、b)。家族史：调查家族中4代人。先证者父母非近亲结婚，外祖父、母亲（均已亡）有此病史，先证者儿子正常。符合常染色体显性遗传模式（图2，a)。体格检查：一般情况良好，各系统检查未见明显异常。皮肤科检查：皮疹分布于双手掌、双足底部，主要表现为境界清楚的黄色角化斑块、丘疹，伴脱屑。1.2先证者2，男性，37岁，工人。因双掌跖角化30余年，于2015年6月来我院就诊。先证者自5岁起无明显诱因双掌跖部出现对称性片状红斑，角化，形状不规则，受累皮肤粗糙增厚，通常无自觉症状，有时伴有瘙痒、疼痛。皮疹逐渐向周围扩展，至20岁时已累及双手整个掌侧和双足跖，部分皮疹成坚硬蜡黄色角化斑块；指（趾）甲未见变形。20岁后皮疹未再扩展。期间双掌，双足部皮疹反复发作，呈角化过度，脱落，再角化，交替进行，有一定季节性，冬重夏轻。（图1，c、d)。家族史：调查家族中3代人。先证者父母非近亲结婚，父亲发病（已亡）；目前家族中共有患者3人，其中男性2人，女性1人。先证者儿子、女儿发病，符合常染色体显性遗传模式（图2，b)。体格检查：一般情况良好，各系统检查未见明显异常。皮肤科检查：皮疹分布于双手掌、双足底部，主要表现为境界清楚的黄色角化斑块、有皲裂。两例先证者病理相似：角化亢进，表皮增生，粒层增厚，棘层肥厚，真皮浅层血管周围稀疏淋巴组织细胞漫润。颗粒层及棘层未见裂隙及颗粒性空泡变性，未见表皮松解(图2,e、f)。2、外周血DNA提取：获得知情并签署同意书后，2家系患者及亲属抽取外周血3ml。其中，家系1患者仅为先证者1；家系2患者为先证者2和一子、一女。应用QIAampDNAbloodminikit(QIAGEN公司，德国)提取基因组DNA，标化质量浓度至10mg/µ。另外，以同样的方法提取100例无亲缘关系的健康个体基因组DNA作为对照。3、PCR扩增及DNA测序：通过NCBI（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/）查取KRT1、KRT9和KRT16基因核苷酸序列,Primer3.0设计KRT1、KRT9和KRT16外显子特异性引物(htttp://www.genome.wi.mit.edu/cgi-bin/primer/primer3_www.cgi)。PCR扩增后，所有PCR产物经纯化后直接在ABIPRISM®3700测序仪上测序（AppliedBiosystems）。测序结果与人类基因组KRT1、KRT9和KRT16基因核苷酸序列比较。使用Chromas2.2软件进行解读，并用Geneious11.1进行比对分析。结果PCR产物经测序发现：患者1家系先证者KRT1基因CDS第598处杂合T碱基成为C碱基，因此编码的苯丙氨酸变为亮氨酸。即：c.598T＞C，p.F200L。经检索HGMD（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）、LOVD（http://www.lovd.nl/3.0/home）数据库该突变是国内首先报到（图2，a)。家系2先证者及子女KRT9基因CDS第488处杂合T碱基成为A碱基，因此编码的精氨酸变为天冬酰胺。即：c.G488＞A,p.R163Q。该突变为该病常见突变（图2，b)。而两个家系的家系内正常对照及家系外100个无亲缘关系的正常人中均不存在此突变。2图1两先证者临床症状和病理。(a),(b)先证者1；(c),(d)先证者2。两先证者手掌和足底都有角化斑块。(e),(f)为先证者1病理,HE染色，(e)×40，(f)×200。图2家系图和测序结果。(a)家系1，参考序列(NG_008364)；（b）家系2，参考序列(NG_008300)。（标“↑”者为先证者；标“+”者为行基因突变检测）讨论掌跖角化症(palmoplantarkeratoderma，PPK)是一组掌跖角化疾病的统称，存在二十几种亚型。根据临床症状发生形态的不同，PPK可以分为3种类型：弥漫性（diffuse），局灶性（focal）和点状性（punctate）。由于是仅根据临床形态来分型，而每一型往往致病基因有多个，所以总的来说PPK是遗传异质性很强的一组疾病。表皮松解性掌跖角化症（EPPK）是弥漫性掌跖角化症的一个亚型，OMIM号为144200。根据国际人类中间丝数据库（HumanIntermediateFilamentDatabase，HIFD,http://www.interfil.org/）截止2014年11月22日的数据显示，目前明确的致病基因有KRT1、KRT9和KRT16。我们在基因诊断EPPK时，虽将KRT16基因列入侯测基因，但至今未发现致病突变。既往报道过一例EPPK是KRT16突变引起，也仅是罕见的嵌合型[2]，目前的文献表明所有KRT16基因突变基本都与先天性厚甲症[3]有关。因此EPPK，主要致病基因是KRT1和KRT。EPPK属于常染色体显性遗传，多为婴儿期开始发病，轻者仅有掌跖皮肤粗糙，重者掌跖处出现表皮松解性斑块状、边缘清晰的角质增厚，呈黄色胼胝体样。有时角质增厚可蔓延至掌跖皮肤侧缘或手足背，可伴有指节垫、甲板增厚浑浊、指趾屈曲畸形等。病理：表皮高度角化过度，颗粒层及棘层增厚，颗粒层及棘层；可有表皮松解，即可见裂隙及颗粒性空泡变性。EPPK与非表皮松解性掌跖角化病（NEPPK）本质是同一病，因临床改变是一样的，且都是KRT1、KRT9突变引起。NEPPK又名“Thost”型掌跖角化症，早在1880年由Thost发现并命名。2002年Kuster等重新检测了Thost患者的后裔，结果组织病理还是显示有表皮松解[4]。本研究致病突变检测上，家系1先证者的KRT1基因突变p.F200L是2016年Gagliardi[5]已报道；而家系2的KRT9基因突变p.R163Q是目前国内外均已报道的热点突变。虽然两先证者组织病理都未见表皮松解现象，但结合临床症状和基因诊断结果，两家系患者都诊断为EPPK。KRT9角蛋白局限性的表达于掌跖表皮中[6]，突变引起的疾病仅是EPPK。KRT9基因虽然异质性不强，但存在突变热点区和热点突变。数据库显示KRT9基因突变热点区位于1A区前端的157-172个氨基酸位置。在总共25个突变中位于1A区域有20个，位于2B区仅5个。基因突变频率最高的是第163氨基酸突变，Liu[7]统计该位置约占所有报道病例的44％，而p.R163W约占29.33%,其次为p.R163Q约占10％。第163位氨基酸突变可能影响角蛋白中间丝组装，从而导致EPPK。本研究先证者2家系正是携带此突变，因而是一明确的EPPK.相较于KRT9角蛋白，KRT1角蛋白主要表达在全身表皮的棘层和颗粒层细胞,其突变可以引起众多表型。目前显示除了EPPK，表皮松解性角化过度型鱼鳞病（EHK）、先天性大疱性鱼鳞病样红皮病（BCIE）、周期性鱼鳞病伴表皮松解性角化过度（CIEH）,豪猪状鱼鳞病（IHCM）、弥漫性非表皮松解性掌跖角化症（NEPPK）、条纹状掌跖角化症（SPPK）、常染色体显性遗传脑白质营养不良（ADLD）和Greither综合征（GS）也与其突变有关。HIFD数据库显示KRT1突变目前有47个，大多数（32个）是引起表型相对严重的BCIE,而表型相对较轻的PPK（包括EPPK,NEPPK）仅有8个，均为错义突变。引起BCIE的突变绝大多数位于角蛋白1A和2B区域。KRT1中1A和2B是编码体内角蛋白丝装配的重要区域，该区域改变会影响角蛋白丝的形成并影响其稳定性，进而影响角蛋白网状结构形成[8]。在8个引起PPK的突变中，影响的编码序列分别位于头（Head）、1A、1B和2B区域，未显示突变热点。PPK有遗传异质性，同样在KRT1基因也表现出了复杂的临床异质性。KRT1同一突变可在家系内引起不同表型，比如Nellen[9]描述一家系携带c.1016T＞A，4岁先证者是严重的表皮松解EHK。她不仅有EPPK和屈曲部位的疣状增厚，还有躯干部位过度角化伴和去除鳞屑后的糜烂。而患者家系其他患者仅有EPPK和皮肤摩擦后出现水泡。同样的，KRT1同一突变可在家系以外引起不同表型。比如国内学者报道的一例EPPK[10]与国外报道[11]的BCIE和CIEH的致病突变竟然都是KRT1错义突变c.1436T＞C。然而，本研究先证者1的突变p.P200L目前文献显示仅一例为意大利报道[5]。Gagliardi报道采用外显子测序发现一家系中既有Charcot-Marie-Toothdisease（进行性神经性肌萎缩综合征，CMT）又有PPK的患者4例，其他患者单独患有CMT或PPK各1例。作者认为这两个疾病是单独引起，致病突变分别是MPZ基因的p.Ser44Phe和KRTI基因p.P200L。p.P200L位于1A区域，经蛋白预测软件SIFTPred、Polyphen2和MutationTaster都认为是致病突变。由于其合并其它基因突变、表型复杂，p.P200L所致EPPK的病情是否发展、有无异质性，还需随访观察。我们报道的也是同一突变PPK家系，符合文献，但无其它合并基因突变疾病。由于KRT1基因突变存在上文所述的复杂的临床异质性，所以先证者1还是需要随访、以观察其病情发展。另外，本突变在中国人群是首例报道。综上所述，本研究的结果及文献复习提示我们在临床实践中对于诊断和治疗一些单遗传疾病要注意其遗传和临床异质性。参考文献[1]王唯嘉,康晓静.表皮松解性掌跖角化病研究进展[J].国际皮肤性病学杂志,2016,(2):95-98.[2]TerrinoniA,PudduP,DidonaB,etal.AmutationintheV1domainofK16isresponsibleforunilateralpalmoplantarverrucousnevus[J].JInvestDermatol,2000,114(6):1136-40.[3]WilsonNJ,O‘TooleEA,MilstoneLM,etal.Themoleculargeneticanalysisoftheexpandingpachyonychiacongenitacasecollection[J].BrJDermatol,2014,171(2):343-55.[4]KüsterW,ReisA,HenniesHC.EpidermolyticpalmoplantarkeratodermaofVörner:re-evaluationofVörner‘soriginalfamilyandidentificationofanovelkeratin9mutation[J].ArchDermatolRes,2002,294(6):268-72.[5]GagliardiS,RiccaI,FerrariniA,etal.PalmoplantarkeratodermaandCharcot-Marie-Toothdisease:combinationoftwoindependentgeneticdiseases?IdentificationoftwopointmutationsintheMPZandKRT1genesbywhole-exomesequencing[J].BrJDermatol,2017,177(1):284-286.[6]LangbeinL,HeidHW,MollI,etal.Molecularcharacterizationofthebodysite-specifichumanepidermalcytokeratin9:cDNAcloning,aminoacidsequence,andtissuespecificityofgeneexpression[J].Differentiation,1994,55(2):164.[7]LiuWT,KeHP,ZhaoY,etal.ThemostcommonmutationofKRT9,c.C487T(p.R163W),inepidermolyticpalmoplantarkeratodermaintwolargeChinesepedigrees[J].AnatRec(Hoboken),2012,295(4):604-9.[8]ArinMJ,OjiV,EmmertS,etal.Expandingthekeratinmutationdatabase:novelandrecurrentmutationsandgenotype-phenotypecorrelationsin28patientswithepidermolyticichthyosis[J].BrJDermatol,2011,164(2):442-7.[9]NellenRG,NagtzaamIF,HoogeboomAJ,etal.Phenotypicvariationinepidermolyticichthyosis:clinicalandfunctionalevaluationofthenovelp.(Met339Lys)mutationintheL12domainofKRT1[J].ExpDermatol,2015,24(11):883-5.[10]钱佳丽,臧东杰,周城,等.一个表皮松解性掌跖角化病家系的KRT1基因突变分析[J].中华皮肤科杂志,2011,(4):232-234.[11]AustinSmithW,CopeA,FernandezM,etal.Infantileepidermolyticichthyosiswithprominentmaternalpalmoplantarkeratoderma[J].DermatolOnlineJ,2016,22(4).

1、病因先天性排汗异常+角化异常，有遗传因素父母也有，5-15岁重。环境因素玩摩擦、潮湿的东西容易起，如沙土、肥皂、泡水时间长、写字握笔紧等。气候湿热、情绪紧张、手足出汗多等。2、表现手指肚、手缝小水泡，自然吸收干涸后脱屑，露出红色、薄嫩新生皮肤，此时常感疼痛。可同时伴有手足多汗、干燥皲裂脱屑，皮肤肥厚3、外用药抗生素药物+中强效糖皮质激素。手足角质层厚，用药吸收少，只有面部1/30，用药注意厚涂，可保鲜膜封包半小时。

遗传性掌跖角化症是一种以手足皮肤过度增厚、角化为特征的遗传性疾病。其中，部分掌跖角化症可以出现手指、足趾屈曲、挛缩，甚至断裂，导致功能散失，又叫做残毁性掌跖角化症。Olmsted综合征是一种以多以残毁性掌跖角化及腔口周围角化，并伴有严重瘙痒及疼痛为特征的罕见皮肤遗传病，病人也可表现出广泛的脱发、关节挛缩、甲发育不良。Olmsted综合征并没有有效的治疗方法，临床常用的治疗角化性疾病的阿维A多数达不到满意效果，患者剧烈的疼痛及瘙痒往往无法完全缓解。2020年1月发表于JAMA Dermatology（美国医学会杂志，皮肤病学；国际知名医学杂志）的两篇文章介绍了Olmsted综合征的有效治疗新方法，为未来的治疗策略指出了新的方向。下面为病友们介绍最新关于Olmsted综合征治疗的学术进展。2012年，林志淼、杨勇课题组在国际上首次确定了瞬时受体电位通道V3基因（TRPV3）功能增强性突变引起了Olmsted综合征。后续研究者们证实TRPV3的激活导致EGFR（表皮生长因子受体）配体（即作用于表皮生长因子受体上的分子）的分解减少，从而使EGFR过度激活。因此，EGFR抑制剂理论上有可能缓解Olmsted综合征患者的症状。厄洛替尼是一种EGFR抑制剂，早在2004年，美国FDA就批准其用于非小细胞肺癌的靶向治疗，我国在2006年批准其临床应用，主要商品名是特罗凯。前述JAMA Dermatology两篇文章中的7例患者，都患有严重的Olmsted综合征，表现为严重的掌跖角化症及腔周角化，并伴有显著疼痛，身体活动严重受限，生长发育落后，且既往局部使用其他药物及口服阿维A效果不佳。在使用盐酸厄洛替尼治疗后，患者的症状（包括皮肤病变及瘙痒、疼痛）得到全部或基本全部缓解，患者可以站立或走路，心理状况及社会功能得到了明显改善（如下图所示）。 由于使用了抗肿瘤药物来治疗，不少患者会担心严重的不良反应。实际上，目前的靶向药物，和传统的细胞毒药物（也就是大家所了解的化疗药物）比较，不良反应是小很多的。该研究的患者年龄从1-17岁不等，在使用盐酸厄洛替尼的治疗过程中，在患者身上观察到的不良反应有——轻微的痤疮及脱发及指腹的轻微脱屑，这些患者的痤疮及脱发对局部用药的反应良好，指腹轻微脱屑的症状在调整药物剂量后消失。这些患者身上未观察到严重的药物不良反应。但其他类型EGFR抑制剂的有效性及治疗Olmsted综合征的用药剂量还需进一步研究。不过盐酸厄洛替尼的市场售价还是比较昂贵的。在上述的两篇文献中，药物的口服起始剂量为2mg/kg/天（在这7例患者中最高的起始剂量为100mg/天），如果服用这个药物，每个月的花费可能会高达万元以上。此外，治疗过程中要注意随访，医生会根据治疗效果和不良反应的发生随时调整用量。那么，什么样的掌跖角化症患者才适合上述的治疗方案呢，在确定治疗方案前又需要做什么呢？首先，患有掌跖角化症的患者需要通过与专业的皮肤科医生面诊并且进行基因检测以确定TRPV3是否为致病基因，再结合目前的症状、既往治疗方案及效果，才能确定是否合适使用盐酸厄洛替尼治疗。附：林志淼大夫出诊时间北京大学第一医院：周一上午、周三上午、周四下午优合诊所：周三夜间北京星宜诊所：周日上午本文作者：江星元博士，林志淼主任医师。参考文献：[1] Céline Greco, Stéphanie Leclerc-Mercier, Sarah Chaumon, et al. Use of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor Erlotinib to Treat Palmoplantar Keratoderma in Patients with Olmsted Syndrome Caused by TRPV3 Mutations. JAMA Dermatol, 2020, Jan 2.[2] April Zhang, Sabine Duchatelet, Nikita Lakdawala, et al. Targeted Inhibition of the Epidermal Growth Factor Receptor and Mammalian Target of Rapamycin Signaling Pathways in Olmsted Syndrome. JAMA Dermatol, 2020, Jan 2.

这其实就是——【指节垫】 手足指（趾）间关节的伸侧出现扁平或隆起的局限性角化损坏，表面光滑或粗糙不平。 形成的原因有很多，常见的有： 皮肤行为症（比如反复摩擦、搔抓、啃咬）；还有一部分有家族史的与遗传有关。 如何处理呢：避免诱因，减少局部的反复刺激。可以外用维A酸乳膏或者肤疾宁贴膏改善增厚的皮肤，也可以在皮损地方注射类固醇激素混悬液，但以后也容易复发。 一般不建议手术切除，因为容易留下疤痕增生。

一、概述掌跖角化病（KPP）又称掌跖角皮症，是一组异质性显著的以掌跖皮肤增厚、角化过度为特征的一组慢性皮肤病。本病包括遗传性和获得性两种类型，遗传性疾病占大多数，多为常染色体显性遗传、故又称遗传性掌跖角化症。掌跖角化症属于一种常染色体显性遗传病，有明显的家族性，可代代相传或遗传数代终止，无阳性家族史的可追溯。可自幼发病，也可于儿童期或青春期发病，均有家族史。主要表现为掌跖皮肤角化的相关表现。此病因为遗传性而无法根治。本病亦可为症状性，仅为毛囊角化病及毛发红糠疹。一般预后较好。二、临床类型及表现按照皮肤损害形态的不同，分为弥漫性掌跖角化病（DPPK）、点状掌跖角化病（PPPK）、钱币状掌跖角化病及获得性掌跖角化病。1.弥漫性掌跖角化病：多于婴儿期发病，轻者仅有掌跖皮肤粗糙，严重时掌跖部出现弥漫性、边缘清楚的角化增厚性斑块，表面光滑，黄色，酷似胼胝，或呈疣状增厚，易发生皲裂，引起疼痛。可伴多汗、甲板增厚、浑浊等角化损害，终生不会自行消退。2.点状掌跖角化病：通常于20～30岁发病，皮损为掌跖部对称、散在分布的多呈圆形或椭圆形的角化性丘疹，高出皮肤，数目较多，一般直径仅为0.2～0.3cm，大者可达1cm。多呈灰黄色，质地坚硬，中心剥脱后形成火山形状的凹陷，可聚集成疣状角质损害。3.钱币状掌跖角化病：大多自幼（1～15岁）发病，皮损为过度角化性斑块或豆状角化过度，慢性进行性发展。皮损的发生部位及严重程度与机械摩擦及其强度有关。皮损为过度角化性斑块或豆状角化过度，慢性进行性发展，多见于掌跖侧缘。甲下、甲周也可见角化过度。跖部较掌部多见且严重。自觉疼痛，严重者影响行走。4.获得性掌跖角化病：四肢的淋巴水肿性角化病，掌跖部出现弥漫角化过度，其表现有疣状突起及皲裂。主要见于大鱼际和小鱼际。三、病因1.遗传性因素 大部分为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。2.获得性因素 银屑病、湿疹、手足癣、扁平苔藓等皮肤病，内脏器官癌及应用砷剂均可出现掌跖角化病。病因根据疾病类型而异，如绝经期掌跖角化病及掌纹点状掌跖角化病等属于原因不明的掌跖角化病;砷掌跖角化病与接触砷剂有关;而银屑病、慢性湿疹、毛发红糠疹等疾病也可出现掌跖角化的表现。四、遗传学诊断与咨询（一）遗传学诊断目前发现弥漫性掌跖角化病的主要致病基因为KRT1及KRT9；点状掌跖角化病的致病基因为AAGAB及COL14A1。检查患者血液或皮肤组织样本中的基因，即可明确诊断。（二）遗传咨询1.按照常染色体显性遗传方式咨询。2.患者双亲风险评估 患者双亲有一方是正常人，另一方是患者，该患者一般是杂合子，也许是纯合子患者。3.患者同胞风险评估 如果患者的双亲中的患者为杂合子，其同胞中有1/2的为患者，与性别无关；如果患者的双亲中的患者为纯合子，其同胞中均为患者。4.患者后代风险评估 （1）患者与正常人结婚，其后代中有1/2的为患者，与性别无关。 （2）如果患者与一杂合子患者结婚，其后代中有3/4的为为患者，与性别无关。（3）如果患者与纯合子患者结婚，其后代中100% 的为该病患者，与性别无关。

---------谈谈那些长在脚上的让你不快乐的皮肤病人都说随遇而安，知足常乐，可是一旦足部皮肤病不期而遇的来到，你又不了解它，就乐不起来了。足部的面积只占全身皮肤总面积的7%左右，但能生的皮肤病却不少，让人困扰不堪，下面Dr.liang就来跟大家谈谈足部皮肤病：1、足癣足癣俗称“脚气”，是最常见的皮肤病之一，但也是最让人困扰的一种足部皮肤病，它是由真菌感染引起的，潮湿、闷热的时候容易发，主要表现为脚痒、脱皮、水疱等，临床上常分为角化过度型，浸渍糜烂型，水疱型，丘疹鳞屑型等。抗真菌治疗有效。平时要勤换鞋袜，勤洗脚，保持鞋袜透气，才能防止复发。2、湿 疹湿疹是过敏引起的皮肤病，全身都会发，脚上当然不例外，常与食物、灰尘、鞋子颜料、胶水等过敏刺激有关，分急性和慢性，急性常有红斑、渗液，慢性主要是增厚及脱屑。湿疹常常双足对称发生，境界不清，真菌镜检阴性。口服抗过敏药及外用卤米松等有效，有时与足癣不易区分，有时湿疹可合并足癣，自己切勿乱用药，应至医院就诊治疗。3、汗疱疹春夏季易发，与环境过敏及精神因素等有关，表现为密集深在性小水疱，瘙痒剧烈。调节情绪、避免刺激、抗过敏治疗及外用激素药膏有效。4、跖疣跖（读zhi，第二声）疣是发生在足底部的寻常疣，由人类乳头瘤病毒（HPV病毒）感染引起，老百姓俗称“刺瘊”“瘊子”“千日疮”。跖疣具有传染性，主要是自身传染，长了一个之后很容易变成三五个，甚至更多。冷冻治疗效果较好，不留疤痕，也可以用激光、手术、干扰素、药物腐蚀等。5、鸡眼鸡眼是足部皮肤长期受压和摩擦引起的圆锥状角质增生，行走较多、脚骨异常的人较易发生，摩擦和压迫是主要诱因。很多人对鸡眼和跖疣傻傻分不清，其实很容易分别：鸡眼是圆形蜡黄色的丘疹，中央可见硬的角质芯；跖疣表面粗糙，常有散在黑点。鸡眼可以用手术剜除、冷冻或鸡眼膏治疗。穿软底鞋子，避免挤压是关键。6、胼胝（pián zhī）俗称老茧，也是足底皮肤受压或摩擦引起，成片的角质层增厚，不像鸡眼那么疼痛，胼胝通常没有症状，可以用热水泡脚后自己修剪去除。7、丹毒丹毒是一种累及真皮浅层淋巴管的感染，主要致病菌为A组β溶血性链球菌，细菌常从足癣所致的微小皮肤伤口入侵，继而发生感染。常伴有畏寒、寒战、发热，不仅足背累及，且很容易蔓延至小腿伸侧，表现为红肿热痛。青霉素类药物治疗有效，疗程较长，需10~14d，治疗期间尽量卧床休息，抬高患肢，有足癣的应抗真菌治疗，防止丹毒复发。8、癣菌疹癣菌疹是皮肤对足癣等感染时释放的真菌抗原表现出来的急性过敏反应，瘙痒剧烈，短时间内会蔓延到远处部位，应该立即去医院就诊，抗过敏治疗为主，有时需使用小量激素才压得住病情。9、丘疹性荨麻疹与昆虫叮咬有关，夏秋季穿着衣物较少时容易发，足部离地面近，尤其是调皮的小朋友，更容易被昆虫叮咬，表现为红斑、丘疹，伴瘙痒，有时候有水疱，需要与水痘鉴别。口服抗组胺药及外用炉甘石洗剂，避免搔抓。10、手足口病此病早已名声在外，大多由柯萨奇病毒A16型感染所致，小儿多见，大人偶发也会发。主要症状如其名：手、足、口部位出现小水疱，此外臀部也是水疱好发部位，但是有时候症状不典型，只有一处或两处起了水疱。其实手足口病大部分病情都很轻，对症治疗就能恢复。少数由肠道病毒71型感染所致的手足口病较重，会出现病毒性脑炎、心肌炎等严重并发症。因此，为了万无一失，得了手足口病，还是应该去医院正规治疗。11、二期梅毒疹此图很经典，无须解释，正规有经验的皮肤科大夫一看即知。洁身自好的正常人都不会得的；假如你近期有过无保护高危性接触，而足底和手掌都长了椭圆形古铜色伴脱屑的斑，那还是赶紧去医院皮肤科做梅毒化验吧！12、冻疮冬天时候，天气寒冷皮肤血管收缩，缺血缺氧，使局部皮肤产生水肿性紫红斑、水疱，有时还会糜烂。足部远离心脏，和手指、耳朵是难兄难弟，都是冻疮好发部位。最主要是注意保暖，增强体质。病情严重的需要口服扩血管药物治疗。13、甲癣俗称“灰指甲”，是真菌感染趾甲引起的，常和足癣并发，有传染性，治疗起来却比足癣困难得多，部分人外用冰醋酸有效，大部分人需要口服伊曲康唑等抗真菌药治疗，此类药很多人闻之色变，其实大部分没有肝脏基础疾病的人吃了还是很安全的，而且效果可靠。14、甲沟炎由于鞋子压迫或修剪指甲不当等引起的甲沟皮肤软组织的细菌性感染，红肿疼痛，还有化脓，需要清创、换药及抗生素治疗，个中苦楚只有得过的人才能体会。还有一种念珠菌性甲沟炎，也红也肿，但一般很少流脓，也不像细菌性甲沟炎那样疼痛，常见于有咬手指癖的儿童和常接触脏水的人，需要抗真菌治疗。15、其他甲病：其实小小的趾甲能得的病还真多，除了最常见的甲癣，还有甲母痣（甲黑线）、甲纵嵴、甲横嵴、先天性厚甲症、嵌甲、甲营养不良、甲下血管球瘤、甲扁平苔藓、甲下外生骨疣等等，所以甲病还是要到正规医院就诊，不能全当灰指甲一治了之。16、环状肉芽肿一种少见的比较奇特的皮肤病，足背好发，表现为小丘疹或结节组成的环状隆起，病因不明，可能与外伤、昆虫叮咬、日光照射、药物、病毒感染等有关。17、慢性溃疡慢性溃疡是常见病多发病，足部也是好发部位，与感染、糖尿病、营养状况、血管情况等都有关，皮肤破溃长时间不愈合，严重影响日常工作生活，久之还可能继发皮肤癌，不是随便擦擦某秘方膏药就能治好的，需要医院寻找病因，对症治疗。18、掌跖脓疱病如果你足底手掌经常反复发作小脓疱，然后有红斑、脱皮，当做湿疹或者脚气怎么也治不好，就要当心这个病了。掌跖脓疱病现在有人认为是银屑病（俗称牛皮癣）的脓疱型的局限亚型，用维A酸联合紫外线光疗效果显著。19、窝状角质松解症一种看起来比较令人不适的脚脱皮，是棒状杆菌属引起的跖部角质层剥蚀的一种皮肤病，热带亚热带地区接触泥土时被感染，红霉素或四环素治疗有效。20、掌跖角化症为限局性足底、手掌角化、肥厚，常自幼发病，是一种常染色体显性遗传病，只能用保湿、去角质等对症治疗改善症状。21、 更年期角化症本病仅发生于女性，于绝经前期或绝经期发病，足跟、跖缘等受压及摩擦部位干燥、角化、粗糙、肥厚，外用尿素乳膏封包治疗有效。22、交界痣色素痣有很多种，长在脚底的主要是交界痣，呈平坦的褐黑色小斑片，很多人看了《非诚勿扰2》里面李香山脚背上隆起的黑素瘤之后到医院要求祛痣。其实电影里面黑素瘤的部位和形态都是很业余的，那是足背的皮内痣，恶变几率极小的，足底的交界痣虽然恶变几率比皮内痣高，但也还是很低很低的。大家到医院来咨询、定期观察是对的，过度紧张就没必要了。23、恶性黑素瘤真正的黑素瘤是一种恶性程度非常高的肿瘤，在我国恶黑原发部位不少都在足跖，那么什么样的痣可能有恶变的前兆呢？一般有如下情况应立即去医院就诊:短期内痣颜色加深、变黑、增生、隆起、破溃、出血、出现卫星灶等都是不好的预兆。现在有专家总结了需高度怀疑恶黑的痣的ABCDE特征，便于自己对照观察：A(Asymmetry)：不对称， B(Border irregularity)：边界不规则，C(Color)：颜色不均一，甚至可以出现蓝、灰、白、红色。D(Diameter)：黑色素瘤的直径常常大于6mm，E(Elevation)：皮损隆起、进展。24、色素沉着-息肉综合征又称Peutz-jeghers综合征，为常染色体显性遗传疾病，皮疹表现为口唇、足跖等处的褐黑色斑点，伴小肠腺样错构瘤，肠道息肉少数可以恶变。所以若足趾、口唇有色素斑，又经常有腹痛、黑便的，应去消化内科做肠镜检查。25、其他皮肤病：遗传性对称性色素异常症、放线菌性足菌肿、皮肤结核、小儿丘疹性肢端皮炎、阿洪病、过敏性紫癜、网状青斑、雷诺氏病、闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓性脉管炎、化脓性肉芽肿、多形红斑、白癜风、带状疱疹等。皮肤病共有1800余种，足部的皮肤病也有上百种，全部写完的话可以成一本书了.诊断足部的皮肤病有时并不容易，需要结合患者足部皮疹的形态特点，其他部位皮疹的形态，患者的职业，生活习惯等，必要时还需化验检查，病理活检，才能确诊。文章有点长，大家没病的可以科普下，有足病困扰的可以对号入座，了解个大概，如果对不上号或自己看晕了的，还是尽快来医院找专业皮肤科医生帮忙吧。医者仁心，知“足”常乐。梁宁 主治医师原创文章，转载请注明出处。（部分图片来自网络）本文系梁宁医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

长岛型掌跖角化症，又称Nagashima掌跖角化症，是一种日本人首先命名并发现致病基因（SERPINB7）的一中遗传性掌跖角化病，主要表现为双手、双足的皮肤红斑、增厚，伴有遇水后掌跖角质发白、肿胀，及手足多汗。足部多汗通常会继发真菌感染，部分患者还伴有肘部及膝盖部位的皮肤红斑、角化。本病为SERPINB7基因突变所导致的常染色体隐性遗传性疾病，由于中国人和日本人中携带SERPINB7致病基因的比例较高（多达3%），因此这个疾病在中国和日本发生率很高，按照我们的论文研究报道，本病可能是我国国人最常见的遗传性掌跖角化症。本文发表在国际皮肤科专业顶级杂志，研究性皮肤病杂志（Journal of Investigative Dermatology)，为我研究组在国内首先发现的7例遗传性长岛型掌跖角化症患者的致病基因，以及基因突变位点的来源。对于长岛型掌跖角化症的认识，可以解开许多患者心中最关心的迷：到底我们的掌跖角化症会不会遗传？孩子以后会不会出现牙齿异常？指甲异常？甚至出现手足指趾的断裂挛缩？本文可以给大家部分答案。若仍有其他问题，可以与我（北京大学第一医院皮肤科林志淼医生）进行交流。

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 我从刚出生到现在已经29年了。手脚掌发红发硬有时候还脱皮、皮肤纹理特别深看起来手掌脚掌皮肤比较粗糙老化。尤其是脚掌。皮肤特别硬和厚。都有些发黄了。每次洗完脚了死皮特别厚。用刀子轻轻一刮就能挂掉。过2天又长的很厚。还脱皮从来不敢和别人握手感到很自卑。。。。夏天也不敢穿凉鞋。。。。 小时候父母带我去过北京几个比较大的医院。医生都说是遗传先天性的不能治好。可那是很多年前的事情了。不知道现在有没有什么好的办法治疗或缓解。至少让皮肤和正常人的皮肤一样。。谢谢 希望能帮到我。。让我的手掌和脚掌皮肤能和正常人的一样。。。解放军总医院第一附属医院皮肤科邹先彪：你好！掌跖角化病(PPKs)是一组包括不同病种的疾病，这类疾病以手掌和足底皮肤的异常增厚为特征。传统上我们把角化病分类为遗传性和获得性，它们之间通过以下几方面相区别，包括遗传模式、逾越现象的存在（即超越手掌和/或足底皮肤外角化过度的连续延伸）、其它并存疾病以及表皮累积范围，即弥漫性、局限性、斑点状。获得性PPKs一般分类为：绝经期皮肤角化病、药物性PPKs、营养不良性PPKs、化学性PPKs、系统性PPKs、恶性肿瘤性PPKs、皮肤病性PPKs、传染性PPKs及原发性PPKs。 需要面诊寻找可能的潜在病因，如果并未发现明确的原因，那么保守疗法包括局部使用角质层分离剂（尿素、水杨酸、乳酸）、重复的物理清创术、局部维甲酸治疗、局部补骨脂素+UVA疗法及局部激素治疗。对于个别顽固病例，依曲替酯和阿维A做为一种替代疗法也可取得良好疗效。