真性红细胞增多症

自《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识（2016版）》[1]发布后，对真性红细胞增多症（polycythemiavera,PV）的诊断、预后分层、新药和传统治疗药物再评估的认识又有了长足的进步[2,3]。为给我国血液科医生提供规范化的临床实践指导，中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组织国内相关专家制定了本指南。一、诊断程序1．病史采集：必须仔细询问患者年龄，有无血栓病史，有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭），有无疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒和骨痛，以及活动力、注意力、此前1年内体重下降情况，有无不能解释的发热或重度盗汗及其持续时间，家族有无类似患者，有无长期高原生活史，有无呼吸系统和心血管系统疾病导致的慢性缺氧病史。患者初诊时及治疗过程中评估患者疗效时采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAFTSS，也称MPN-10）[4]对患者进行症状负荷评估。2．实验室检查：以下实验室检查应作为疑诊PV患者的必检项目[5,6,7,8]：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检活组织切片病理细胞学分析，铁染色和网状纤维（嗜银）染色；④血清促红细胞生成素（EPO）、血清铁、血清铁蛋白水平、乳酸脱氢酶（LDH）、尿酸和肝功能测定；⑤JAK2V617F和JAK2exon12基因突变检测（骨髓或外周血）；⑥肝脏、脾脏超声或CT检查。对于血小板计数增高和（或）脾脏肿大或有临床不能解释的出血患者，建议进行凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、血管性血友病因子抗原结合试验（VWF∶CBA）和瑞斯托霉素辅因子活性测定。有家族病史者建议筛查EPOR、VHL、EGLN1/PHD2、EPAS1/HIF2α、HGBB、HGBA和BPGM等基因突变。二代测序（NGS）不作常规推荐，但采用包括LNK、CBL、TET2、ASXL1、IDH、IKZF1、EZH2、DNMT3A、TP53、NFE2、SF3B1、SRSF2和U2AF1等基因的套餐（panel）靶向测序结果有助于患者总生存（OS）、无纤维化生存和白血病转化率的评估，可酌情选择。二、诊断标准1．PV诊断标准：建议采用WHO（2016）标准[9]（表1）。2．真性红细胞增多症后骨髓纤维化（post-PVMF）诊断标准：采用骨髓纤维化研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）标准[10]。主要标准（2条均需满足）：①此前按WHO诊断标准确诊为PV；②骨髓活检示纤维组织分级为2/3级（按0~3级标准）或3/4级（按0~4级标准）。次要标准（至少符合其中2条）：①贫血或不需持续静脉放血（在没有采用降细胞治疗情况下）或降细胞治疗来控制红细胞增多；②外周血出现幼稚粒细胞、幼稚红细胞；③进行性脾脏肿大（此前有脾脏肿大者超过左肋缘下5cm或新出现可触及的脾脏肿大）；④以下3项体质性症状中至少出现1项：过去6个月内体重下降>10%，盗汗，不能解释的发热（>37.5℃）。三、预后判断标准PV患者确诊后，为了更好地指导治疗选择，应对患者的预后分组作出判断。1．血栓风险分组[5,6,7,8]：按年龄和血栓病史分为高危组和低危组：①高危组：年龄≥65岁和（或）此前有PV相关动脉或静脉血栓；②低危组：年龄<65岁和（或）此前无PV相关动脉或静脉血栓。2．生存预后分组：如果患者未行NGS，采用IWG-PV预后分组积分系统[11]，依据年龄（≥67岁，5分；57~66岁，2分）、WBC>15×109/L（1分）和静脉血栓（1分），分为低危组（0分）、中危组（1或2分）和高危组（≥3分），中位OS时间分别为28、19、11年。如果患者行NGS，也可采用加入基因突变的预后分组积分系统，依据SRSF2基因突变（3分）、年龄>67岁（2分）、WBC≥15×109/L（1分）、血栓史（1分），将患者分为低危组（0~1分）、中危组（2~3分）和高危组（≥4分），中位OS时间分别为24.0、13.1、3.2年。3．post-PV生存预后分组：采用PV和ET继发骨髓纤维化预后模型（MYSEC-PM）[12]，依据确诊时年龄（分值为0.15×年龄）、HGB<110g/L（2分）、外周血原始细胞比例≥3%（2分）、无CALRⅠ型突变（2分）、PLT<150×109/L（1分）和有体质性症状（1分），将患者分为低危（<11分）、中危1（≥11分）、中危2（14分~<16分）和高危（≥16分）。四、治疗1．治疗目标：PV的治疗目标是避免初发或复发的血栓形成、控制疾病相关症状、预防post-PVMF和（或）急性白血病转化。现阶段治疗策略主要依据患者血栓风险预后分组来加以制定。多血症期治疗目标是控制红细胞压积（HCT）<45%[13]。2．一线治疗选择：（1）共存疾患和对症处理：有高血压、高血脂、糖尿病等共存疾患的患者应同时与相关科室配合积极进行相应处理，控制病情。皮肤瘙痒采用静脉放血/骨髓抑制药物常无效，由于热水洗澡可使之加重，因此，可告诫患者减少洗澡次数或避免用过热的水洗澡，阿司匹林和赛庚啶亦有一定疗效，但抗组胺药物无效。（2）血栓预防：由于血栓是PV患者死亡的主要原因，因此，确诊患者均应进行血栓预防。首选口服低剂量阿司匹林（70~100mg/d），不能耐受阿司匹林的患者可选用口服氯吡格雷75mg/d或双嘧达莫25~50mg每日3次[14]。（3）静脉放血：一般来说，静脉放血开始阶段为每次300~450ml，每周1次或2次，HCT降至正常（<45%）后可延长放血间隔时间，以维持红细胞数正常的状态。HCT>64%的患者初期放血间隔期应更短，体重低于50kg的患者每次放血量应减少，对于有心血管疾患的患者放血应采用少量多次的原则。静脉放血可使头痛等症状得到改善，但不能降低血小板和白细胞水平，对皮肤瘙痒和痛风等症状亦无效。年龄低于50岁且无血栓病史患者可首选此种治疗方法。红细胞单采术可在短时间内快速降低HCT，必要时可以采用此治疗。反复静脉放血治疗可出现铁缺乏的相关症状和体征，但一般不进行补铁治疗。（4）降细胞治疗：血栓预后分组为高危患者应予降细胞治疗[5,6,7]。血栓预后分组为低危组患者，出现对静脉放血不能耐受（反复出现放血后晕厥、有血液恐惧症或静脉通路非常困难）或需频繁放血、有症状或进行性的脾脏肿大（在除外post-PVMF前提下，在过去的1年内脾脏增大>5cm）和持续性（3个月）白细胞计数>20×109/L亦应采用降细胞治疗，在出现白细胞进行性（基数<10×109/L时至少上升100%，或在基数>10×109/L时至少上升50%）以及持续性（3个月）增高、PLT>1500×109/L和（或）发生与PV相关的出血时亦应考虑降细胞治疗，有严重的疾病相关症状（MPN10总积分≥20分或瘙痒≥5分）应推荐加入降细胞治疗的临床试验[7]。羟基脲或常规剂型干扰素α（IFN-α）和长效INF-α（聚乙二醇干扰素α和聚乙二醇脯氨酸干扰素α）为任何年龄需降细胞治疗PV患者的一线药物[15,16,17]。年轻患者（<60岁）推荐首选干扰素。年长患者（>70岁）可考虑口服白消安（2~4mg/d）[18]。羟基脲起始剂量为30mg·kg-1·d-1，口服，1周后改为5~20mg·kg-1·d-1，需维持给药并调整用药剂量，联合静脉放血治疗（必要时采用红细胞单采术）可降低血栓并发症。常规剂型IFN-α剂量为（9~25）×106 U/周（分3次皮下注射）。用药6~12个月后，70%患者的HCT可获控制，20%的患者获部分缓解，10%无效；随着用药时间的延长，部分患者JAK2V617F负荷逐渐下降，达部分或完全分子学缓解；此外，还可使血小板计数、皮肤瘙痒和脾肿大得到显著改善[16]。聚乙二醇干扰素α起始剂量为45μg每周1次，聚乙二醇脯氨酸干扰素α起始剂量为100μg每2周1次。临床试验结果表明接受较长时间治疗（≥24个月）后长效干扰素可获得较好的症状改善、较高的血液学和分子学缓解率。相比于常规剂型IFN-α，长效干扰素不仅给药间隔时间延长，而且药物不良反应发生率和严重程度显著降低[14,15]。IFN-α的主要非血液学药物不良反应有甲状腺功能减低、抑郁等精神症状和自身免疫性疾病，拟接受干扰素治疗的患者应进行相关检查，以除外亚临床甲状腺功能异常、自身免疫和精神性疾患。3．二线治疗选择：约25%的患者在用羟基脲治疗期间可出现耐药或不耐受（表2）[19]，20%~30%的患者有干扰素治疗不耐受，这些患者可采用二线治疗。（1）芦可替尼：在一项国际、随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床试验[20]中，依赖静脉放血治疗伴有脾脏肿大的PV患者随机接受芦可替尼（110例，起始剂量20mg/d）或标准治疗（112例，医师根据情况选用羟基脲、干扰素、阿那格雷、来那度胺、沙利度胺或不予任何治疗），32周时芦可替尼组、标准治疗组的HCT控制率（HCT<45%）分别为60%、20%，脾脏容积减少35%的患者比例分别为38%、1%，完全血液学缓解率分别为24%、9%，症状下降50%的患者比例分别为49%、5%。据此结果，2014年12月芦可替尼被FDA批准用于治疗羟基脲疗效不佳或不能耐受的PV患者。PV患者治疗推荐起始剂量为20mg/d。在开始治疗的前4周不要进行剂量调整，每次剂量调整间隔时间不应少于2周，最大剂量不超过50mg/d。芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断[20,21,22]。治疗过程中血PLT<50×109/L或中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5×109/L、HGB<80g/L应停药，出现贫血的患者可加用EPO或达那唑。停药应在7~10d内逐渐减停，应避免突然停药，停药过程中推荐加用泼尼松20~30mg/d。（2）干扰素：羟基脲治疗期间出现耐药或不耐受患者可换用干扰素，如聚乙二醇干扰素α或聚乙二醇脯氨酸干扰素α。羟基脲耐药或不耐受患者换药是选用干扰素还是芦可替尼目前尚无共识，二者均可酌情选用。（3）32P：静脉给予一次性32P2~4mCi常可使疾病得到很好的控制，间隔6~8周后可依首剂疗效再次给予。32P治疗最大的不良反应是远期发生治疗相关性白血病或骨髓增生异常综合征（MDS）及肿瘤。适合老年（>70岁）患者选用。（4）白消安：2~4mg/d，口服，几周后HCT下降的同时白细胞计数常降至正常，停药后血细胞计数维持正常几个月至几年不等。由于本药可致严重骨髓抑制，因此，用量不宜超过4mg/d。4．post-PVMF和白血病变患者的治疗：post-PVMF的治疗按原发性骨髓纤维化治疗原则，具体参考《原发性骨髓纤维化诊断和治疗中国指南（2019版）》[23]。白血病变患者按相应指南[24]原则处理。5．PV患者妊娠期处理：计划妊娠的患者，至少3个月前停用所有可能致畸的药物。妊娠期间应由血液科医师和妇产科医师共同制定管理计划，用干扰素或静脉放血严格控制HCT<45%[25,26]。低危组患者妊娠期服用小剂量阿司匹林，分娩前2周至分娩后6周可改用低分子肝素，高危组患者妊娠期和分娩后6周采用小剂量阿司匹林和低分子肝素联合预防血栓。阿司匹林会小量分泌入乳汁，低分子肝素不经乳汁分泌，二者均不影响哺乳。羟基脲、干扰素等均会分泌入乳汁，因此用药期间禁止哺乳。五、疗效判断标准根据欧洲白血病网和骨髓增殖性肿瘤研究和治疗国际工作组2013年修订的PV疗效评价标准[27]（表3），主要包括临床血液学及骨髓组织学评价两方面。分子生物学疗效对于评价完全缓解（CR）或部分缓解（PR）不是必须的。完全分子生物学缓解（CRm）定义为：原先存在的异常完全消失。部分分子生物学缓解仅用于基线的等位基因突变负荷≥20%且等位基因突变负荷下降≥50%的患者。引自：中华血液学杂志,2022,43(7) :537-541.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.002

真性红细胞增多症的治疗真性红细胞增多症（PV）是最常见的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，JAK2V617F体细胞突变是其发病机制的主要驱动源。由于超过三分之二的PV患者存在包括红细胞增多的两系或三系血细胞增高，其动脉和静脉血栓栓塞的发生率超过40%，高居所有造血系统肿瘤之首。因此对于负责诊断和治疗PV的医生之挑战一直是抗血栓之战！抗血栓之战不仅仅是试图改变患者血细胞的一个数字，不论这个数字是红细胞压积、白细胞计数还是血小板计数；我们都要让患者认同和接受：血细胞计数正常化，势在必行！缓解初治PV患者的高粘滞血症行之有效的方法就是红细胞去除术。其中红细胞压积大于45%，建议放血治疗。但是，如果红细胞压积大于50%，红细胞单采术确实应属高效、安全之首。经过多项、多年、多中心的研究证实，如果没有应用的禁忌症（消化道出血等）阿司匹林是PV患者动脉血栓栓塞（脑栓塞、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗塞）一级预防的不二推荐。对于静脉血栓的高危人群（包括女性、严重脾大）的患者，需要经过有经验的PV防治医生评估，必要时需要应用包括华法林/利伐沙班等防治静脉血栓的复发。我们的临床研究中发现，血细胞正常的PV患者仍然有血栓栓塞的复发，这些患者存在共同的特征：高JAK2V617F负荷（V617F%），DAT（DMT3a，ASXL1，TET2）伴随突变。因此，清除PV患者的恶性克隆，任重道远！羟基脲(HU)和干扰素-α（IFN-α）都能够使大部分的患者血细胞计数正常化，而且在一定程度上讲，HU也能够和IFN-α一样，降低V617F%。近期的研究表明，即使在防治血栓栓塞的专项中，IFN-α的表现均较HU略胜一筹。深入的基础研究表明，相对于HU仅仅作用于造血祖细胞或成熟细胞阶段，IFN-α直接靶向恶性造血干细胞阶段的作用是明确的，因此，其清除恶性克隆的作用是更加持久而深入的。长效干扰素的聚乙二醇链的加入，使其在患者体内保持更加稳定、持续（一周）的效应，提高了患者的生活质量。但是由于其作用在12到16周后显著，且一旦起效，部分患者会出现短期干细胞耗竭的现象。因此，在有经验的医生的严密监测和预测下，才有可能把控时机，避免误判、误治。对于HU/IFN-α不耐受的真性红细胞增多症患者，开启MPN治疗新纪元的芦可替尼责无旁贷，其控制脾脏肿大、改善体质性症状和降低V617F%方面效果显著，值得期待。当然，除防治血栓栓塞，延缓骨髓纤维化进展和白血病转化，重视二次肿瘤的发生，进而尽可能延长PV患者的生存期是其治疗领域的下一个挑战！天津医科大学第二医院血液科作为国内顶尖单位，长期致力于真性红细胞增多症的临床和基础研究。目前我中心精准诊治的真性红细胞增多症患者近2000余例，2022年天津医科大学第二医院作为真性红细胞增多症血栓栓塞的组长单位组织编写了《真性红细胞增多症血栓栓塞中国专家共识》,我们中心开展的长效干扰素对真性红细胞增多症疾病进展的临床研究；芦可替尼联合长效干扰素对真性红细胞增多症合并骨髓纤维化患者的研究均取得了较好的疗效。我中心对先天性红细胞增多症和继发性红细胞增多症的精准诊断真正做到了个体化、系统化和国际接轨。相信天津医科大学第二医院血液科全体医务人员的专业医疗努力将为真性红细胞增多症患者提高生活质量和延长生存期保驾护航！

【概述】1.     定义：一种红细胞不受控制的增值为特征的造血干细胞疾病；2.     确诊中位年龄60岁，隐袭起病，首发症状可有头痛、皮肤粘膜潮红，瘙痒和胃肠道出血；部分检查时发现。3.     以Hct增高为主要特征，多年后转入耗竭期，表现为血细胞减少，骨纤，髓外造血、脾亢。4.     确诊后生存期一般为10-20年5.     三大风险：血栓、出血、转化 【临床】1.       概述（1）       发病缓慢、病程较长（2）       半数以上有高血压（3）       早期PV患者常无明显临床症状；或因高血压、心脏病、血栓形成或因体检发现血常规结果异常等就诊（4）       晚期PV患者出现全身症状：皮肤瘙痒且在接触热水后加重、体重下降、乏力、盗汗、骨痛等；2.       皮肤（1）       红紫（以双唇、手掌、结膜明显）（2）       肢端麻木、刺痛（3）       多汗（4）       搔痒：典型者为洗澡后搔痒3.       神经系统（1）         视力障碍（2）         头痛、眩晕、疲乏、耳鸣、眼花、健忘等类似神经系统症状4.       造血系统：（1）       脾大（2）       血栓形成和梗死l 危险因素：血粘度增高（主要原因）、血小板增多l 阿司匹林可降低PV患者血栓形成发生率l 冠脉和脑血管意外较突出（3）       出血l 可首发l 主要受累部位：皮肤、黏膜和胃肠道l 原因：血小板计数升高、获得性血管性假性血友病、大剂量抗血小板治疗、存在血小板功能缺陷l 低剂量阿司匹林较少导致出血5.       消化道溃疡6.       终末期（1）         出现贫血，显著骨纤和显著脾大（2）         血小板计数可增高、正常或减少，白细胞计数可显著增高伴外周血中出现幼稚粒细胞，脾区照射无效（3）         常因骨髓纤维化、全身衰竭或转化为急性白血病等原因死亡 【分期】1.       红细胞增生期：(1)    骨髓造血功能活跃，红系细胞过度增生并伴有白细胞及血小板增多(2)    可持续数年2.       稳定期（骨髓纤维化期）：(1)    全血细胞维持在正常范围(2)    并非骨髓造血功能转变正常，而是骨髓被异常增生的纤维组织所替代，而剩余的骨髓造血功能较前减低的结果(3)    需与原发性骨纤鉴别3.       骨髓衰竭期：(1)    巨脾、髓外化生和全血细胞减少(2)    骨髓纤维组织增生加剧，使髓内造血组织更减少并产生髓外造血 【血栓形成风险预后分组】1.       低危组：年龄≤65岁，无栓塞史、无心血管高危因素2.       中危组：有心血管高危因素的低危组患者3.       高危组：年龄>65岁或有栓塞病史或WBC>15×109/L。 【治疗目的】1         降低血栓形成和出血风险2         最大限度降低转化为急性白血病和骨髓纤维化的风险3         处理并发症，包括血栓形成、出血和瘙痒4         妊娠处理 【总体治疗策略】：1.       尚无公认的最佳治疗方案，目前多主张按预后因素及血栓并发症的风险进行分层治疗。2.       分层治疗（1）       低中危：静脉放血+小剂量阿斯匹林治疗为主（2）       高危：静脉放血+小剂量阿斯匹林+减细胞治疗。3.       控制心脑血管疾病危险因素 【多血症期治疗】1.       概述（1）       治疗目的：通过减少血细胞改善症状，降低栓塞和出血并发症（2）       动静脉血栓栓塞事件的发生率随Hct升高而增加（3）       Hct升高者的脑血流量明显低于正常，当Hct<0.45时，脑血流量可增加73%（4）       支持治疗：降低血栓危险因素l 吸烟l 高血压l 高胆固醇血症l 肥胖（5）        2.       治疗手段：（1）       周期性静脉放血：可使红细胞计数和压积得到控制（2）       骨髓抑制性药物：控制血小板和白细胞数（放血达不到目的）（3）       大部分患者需同时进行上述两种治疗。 【终末期】1.       临床特点：可出现贫血，显著骨髓纤维化和显著的脾肿大，血小板计数可增高、正常或减少，白细胞计数可显著增高伴外周血中出现幼稚粒细胞2.       脾区照射无效3.       采用马利兰、羟基脲化疗可使血小板计数减少，定期输血治疗是唯一的治疗方法。

（1）神经系统症状头痛、眩晕、多汗、疲乏、健忘、耳鸣、眼花、视力障碍、肢端麻木与刺痛等症状，多因血液黏滞度增高所致。（2）嗜碱性粒细胞增多：可刺激皮肤有明显瘙痒症；同时释放组胺刺激胃腺壁细胞，可致消化性溃疡及相关症状。1.体征：（1）皮肤和黏膜红紫，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈部和四肢末端（指、趾、及大小鱼际）为甚，眼结膜显著充血。（2）肝大、脾大是本病的重要体征，脾大多为中、重度肿大，表面平坦、质硬，引起腹胀、食欲缺乏、便秘。若发生脾梗死，则引起脾区疼痛。（3）血栓形成、栓塞和出血。（4）高尿酸血症。（5）高血压，因血容量增加引起。2.实验室检查（1）血液检查：红细胞：（6~10）×1012/L白细胞：（10~30）×109/L，常有核左移，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高。血红蛋白：（170~240）g/L，呈小细胞低色素性（由于缺铁）。血小板：（300~1000）×109/L血液粘滞性为正常的5~8倍。（2）骨髓检查：各系造血系统都显著增生，脂肪组织减少，粒红比例常下降，巨核细胞增生常较明显。铁染色显示贮存铁减少。（3）血液生化检查：多数病人血尿酸增加。可有高组胺血症和高组胺尿症。血清维生素B12浓度及维生素B12结合力增加，血清铁降低，红细胞生成素(EPO)减少。（4）基因检测：多数病人造血细胞存在JAK2 V617F基因突变。（5）骨髓细胞体外培养：利用骨髓细胞体外培养确认是否有内源性红细胞集落（EEC）形成。二、病例患者，男，44岁，因骨髓增殖性肿瘤三年余，多次来我院门诊就诊，此次患者面色紫黑，自感头晕昏沉，乏力潮热，午后尤甚，纳眠可，小便调，大便质偏干，日一行。门诊确诊为真性红细胞增多症。三年来血象波动范围：白细胞：（9.4~12）×109/L,血红蛋白：（159 ~219）g/L,红细胞：（4.55~ 6.34）×1012/L,血小板：（380~ 584）×109/L。目前最近一次血常规示：白细胞：9.4×109/L,红细胞：4.55×1012/L,血小板：380××109/L,血红蛋白：159g/L处方：佛手20g 焦三仙各15g 红花9g炒桃仁9g 地龙30g 赤芍25g夏枯草15g 漏芦15g 路路通15g丝瓜络15g 苦参 15g 白鲜皮30g桂枝15g 当归15g 黄芪60g地榆20g 炒槐花20g 车前草15g蒲公英30g 北败酱草30g三、讨论西医治疗真性红细胞增多症的方案多为防治结合。对于多血症期的患者多使用骨髓抑制剂（如羟基脲、白消安、放射性磷以及干扰素等），部分患者需要联用放血疗法以及降血小板药物。但部分药物价格相对昂贵，且存在致白血病风险。而对于衰竭期患者，随着骨髓纤维化更加明显以及脾脏的显著增大，不得不采取脾切除以及造血干细胞移植治疗。然而脾切除的致病率和死亡率非常高[1]（出自第84章）。中医针对真性红细胞增多症患者所表现出来的症状以及体征辨证论治，根据患者的舌象、脉象随治疗推进发生的变化，调节药物的剂量以及相互之间的配伍，起到因人制宜、因时制宜以及整体调理的效果。本例患者因其血小板计数以及红细胞计数偏高，导致血液运行不畅，因而产生乏力、潮热以及头晕等症状，符合中医所讲的气虚血淤的证型，因此治疗应以补气活血通络为主，针对真红所出现的皮肤瘙痒症状，给予苦参、白鲜皮等清热燥湿、杀虫止痒利尿之品，解决患者皮肤瘙痒的同时通过利小便减轻血容量增高给机体带来的负担。佐以地榆、槐花等凉血止血之品预防并改善出血症状。驱邪的同时兼以扶正，配合佛手、焦三仙等药物疏肝理气、健运脾胃，可谓驱邪而不伤正，补益而不壅滞。

真性红细胞增多症的诊断每个人都希望自己身体健康，“面色不错”是大家常说的话，老话也常说身体好的人“精足血旺”、英雄好汉也往往都是“红脸汉子”的形象，似乎脸膛红润就等同于身体健康。殊不知，凡事有度，过分的脸红有时也可能是疾病原因造成的，比如下面我们即将谈到的真性红细胞增多症。通俗地说，真性红细胞增多症就是红细胞的良性肿瘤，属于骨髓增殖性肿瘤，红细胞的恶性肿瘤是纯红白血病，这里就不多说了，重点介绍一下真性红细胞增多症。红细胞增多很好理解，就是血常规里的血红蛋白水平和红细胞比容超出正常范围，排除脱水等因素造成的血液浓缩，就可以诊断红细胞增多。下一步就需要区分是红细胞本身异常造成的（即真性红细胞增多症），还是其他继发因素造成的（比如高原生活史、慢性肺病、肾肿瘤等）。目前可以通过检测促红细胞生成素测定、以及骨髓增殖性疾病相关基因突变（尤以JAK2/V617F突变最为常见）、甚至骨髓细胞体外培养有内源性红细胞集落形成等方法来确诊。正常情况下红细胞的增生是需要红细胞之外的信号，经由促红细胞生成素途径来进行调控的，即前面说的继发因素。而在真性红细胞增多症的情况下，红细胞内部的信号调控发生了异常、在没有外来促红细胞生成素刺激的情况下就大量增殖，这是属于肿瘤性质的改变。其病变根源是在造血干细胞水平,因此受累的可能不仅仅是红细胞系列，粒细胞和巨核细胞（产生血小板的细胞）也可受到影响，临床上可伴随粒细胞和血小板水平的升高。作为良性肿瘤，就存在着向恶性疾病—急性白血病进展的可能，但是指的欣慰的是，大部分真性红细胞增多症患者可多年维持稳定。在临床诊断方面，面色红、甚至发紫、乃至发黑（取决于血红蛋白水平和患者本身肤色情况）以及伴随的血液瘀滞表现（头晕、倦怠乏力等，甚至可误诊为脑梗）往往是最初的线索，血常规可发现红细胞增多，再进一步可通过前述的促红细胞生成素测定和JAK2/V617F突变、乃至骨髓穿刺加活检等检测来确诊。在没条件进行基因检测时，促红细胞生成素测定就具有举足轻重的意义了。真性红细胞增多症的促红细胞生成素水平是低于正常范围的（基于人体的反馈调节），而继发因素造成的红细胞增多往往促红细胞生成素水平是远超正常水平上限的。临床发现促红细胞生成素升高，也不能掉以轻心，需要搞清楚原因、排除肾癌等肿瘤、肺病等严重威胁健康的的疾病。

基于循证和共识的真性红细胞增多症放血建议放血是真性红细胞增多症的基础治疗。2018年意大利血液学会和输血学会发表了基于循证医学证据和共识的真性红细胞增多症放血建议，本文摘录了其中部分内容供大家参考。一、基于循证的建议1放血治疗的目标红细胞压积值建议：真性红细胞增多症放血的目标应是红细胞压积<45%。2放血后血小板增多症的管理建议：对于放血后血小板增多的患者，不应给予降血小板药物。如果由于其他原因给予降血小板药物，也不应增加该药物的剂量（强烈建议）。二、基于共识的建议1真性红细胞增多症患者放血的适应症建议：专家小组认为放血可减少红细胞量、导致铁缺乏、并达到适合真性红细胞患者的血红蛋白水平。对真性红细胞增多症患者放血没有绝对或相对禁忌症。2较低目标红细胞压积的合适性建议：较低的目标红细胞压积(40-42%)适用于在HCT45%目标值时存在持续性或复发性高黏度症状患者，如红斑性肢痛症、一过性眼部发作、头痛、头晕和/或一过性黑蒙。真性红细胞增多症孕妇使用较低目标红细胞压积(35-37%)的适当性未达成共识。然而专家小组认为这一目标水平适用于高危妊娠。由于放血导致的严重缺铁可能对胎儿产生不利影响，因此对于严重缺铁的孕妇应通过放血联合干扰素达到较低的目标红细胞压积。3放血策略建议：放血应在真性红细胞增多症确诊后尽快开始，对于近期发生血管并发症和真红可能性较大的患者可更早开始放血。在诱导期，放血方案应考虑体重，应隔日抽血或每周抽血2次，每次300-450ml，直至达到目标红细胞压积。维持阶段的采血量应与诱导阶段相同。应在前6个月每月测量一次红细胞压积水平，此后≤2个月测量一次红细胞压积水平，以确定放血间隔。放血去除的少量血浆不需要额外补充。建议在放血前后经口摄入约1L液体，放血期间需要进行血压监测。4放血相关铁缺乏建议：对于可能有严重铁缺乏相关症状（如异食癖、口腔感觉异常、食管炎和不宁腿）的患者，建议在放血期间监测血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度。在这种情况下，专家小组建议补铁。补铁后若目标红细胞压积的控制不佳应使用降细胞药物治疗。5放血后血小板增多定义建议：放血后血小板增多的定义为：间隔2个月以上、2次以上血小板增加> 300 × 109/L，同时白细胞计数或脾肿大没有相应增加。6放血不耐受建议：专家小组推荐了两种与放血不耐受的情况：(1)尽管采取了适当的干预措施，但仍有两次放血后晕厥发作；(2)尽管进行了咨询，但仍有导致回避行为的血液恐惧症。7放血抵抗在某些情况下真性红细胞增多症患者达到或维持目标红细胞压积所需的放血频率较高，这种情况称为放血抵抗。专家小组认为高于预期的放血频率通常是一过性的不应视为放血抵抗。建议：高于预期的放血需求通常是一过性的，不应立即加用其他治疗。8红细胞单采建议：专家小组建议有严重血管并发症的患者在需要快速达到目标红细胞压积时或在紧急手术前对红细胞压积值极高的患者使用红细胞单采作为放血的替代方法，以降低围手术期血管并发症的风险。专家小组一致认为，红细胞单采不是治疗放血不耐受的方法。该共识有助于规范真性红细胞增多症的放血治疗。但循证建议仅来自两项随机试验，结论需要更多的临床试验来证实。参考文献：Evidence- and consensus-based recommendations for phlebotomy in polycythemia vera. Leukemia.2018 Sep;32(9):2077-2081.doi: 10.1038/s41375-018-0199-5.Epub 2018 Jun 28.