子痫

可溶性类fms酪氨酸激酶－1(sFlt－1)是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，是血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PLGF)强有力的抑制物，可与VEGF和PLGF结合使其丧失活性，sFlt－1具有阻挠血管生长的作用，有研究表明sFlt－1可能参与了子痫前期(PE)的发生发展〔1〕。子痫前期   子痫前期是妊娠期较常见的重要的并发症之一，该病多发生在20周以后，表现为高血压、蛋白尿和(或)水肿。近几年来子痫前期的发病率有升高的趋势。目前除了“胎盘娩出”以外，尚没有其他有效的干预方案，因此，积极寻找子痫前期早期诊断的指标对提高孕妇和胎儿的预后是极其重要的。   子痫前期的发病因素复杂且多样化，但是无论是遗传学因素、内分泌因素还是外界环境因素的影响，子宫螺旋动脉重建障碍以及胎盘形成不良都是其起始病理变化〔2〕。而正常胎儿胎盘血管网络的建立，与孕早期血管生成及抗血管生成作用的平衡是分不开的〔3〕。近几年，大量研究发现，sFlt-1与PE的发生密切相关。sFlt-1通过与胎盘生长因子及血管内皮生长因子竞争性结合，抑制胎盘血管新生，而胎盘血管重铸障碍又进一步促使胎盘分泌更多的sFlt-1，从而形成恶性循环〔4〕。sFlt－1   sFlt－1与子痫前期患者的关系在2003年首次由Maynard等〔5〕报道，证实在子痫前期患者sFlt－1－mRNA水平增高，用Elisa法发现子痫前期患者血中sFlt－1浓度较正常孕妇高5倍。2003年Sugimoto等〔6〕报道妊娠过程正常(对照组)的218例血清标本，按其不同的孕周统计其百分位数，随着孕周的增加，sFlt－1的量先略降低后增高。而在先兆子痫患者组血清sFlt－1表达水平明显高于正常对照组(P＜0.05)。因此推测在孕妇中检测sFlt－1的表达量具有重要的意义，可能可以作为妊娠期高血压疾病患者的一项有效的临床指标。MckeemanCG〔7〕等研究发现胎盘sFlt－1过度表达造成血清sFlt－1水平升高可能是子痫前期发病的重要原因。参考文献：[1]DavidL.Placentalproteinmayhavearoleonpreeclampsia〔J〕.2003，361:940[2] 杨孜.多因素、多通路、多机制致病解子痫前期综合征制胜真实世界临床实践[J]．中国实用妇科与产科杂志，2017,33(1):45-51.[3] BdolahY，SukhatmeVP，KarumanchiSA.Angiogenicimbalanceinthepathophysiologyofpreeclampsia:newinsights〔J〕.JSeminNephrol，2004，7:548[4] BurkeSD.ZsengellerZK.KhankinEV.etal.Solublefmstiketyrosinekinase1promotesangiotensin11sensitivityinpreeclampsia[j].jClininvest.2016.126(7):2561-74[5] MaynardSE，MinJY，MerchanJ，etal.Excessplacentalsolublefms－liketyrosinekinase1(sFlt－1)maycontributetoendothelialdysfunc-tion，hypertension，andproteinuriainpreeclampsia〔J〕.ClinInvest，2003，111:649[6] SugimotoH，HamanoY，CharytanD，etal.Neutralizationofcirculatingvascularendothelialgrowthfactor VEGF)byantibodiesandsolubleVEGFreceptor(sFlt－1)inducesproteinuria〔J〕.JBiolChem，2003，278:12605[7]MckeemanCG.Solublevascularendothelialgrowthfactorreceptor－1(sFlt－1)isincreasedthroughoutgestationinpatientswhohavepre-eclampsiadevelop〔J〕.2005，193:895

作者：罗欣、漆洪波 摘要 妊娠期高血压疾病是全世界范围内导致孕产妇和围产儿死亡的重要原因之一，全球发病率在2-8%，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期以及慢性高血压。 2020

子痫前期（PE)是孕期全身小血管痉挛收缩导致的肾脏及各个脏器灌注不足、血管内皮活化的结果，严重危害母婴健康。发病率2%-5%，孕妇以水肿、高血压、蛋白尿或脏器功能不良为特征，胎儿出现生长受限、胎儿窘迫、羊水减少、医源性早产、死胎不良结局。早发型子痫前期(＜34周）的孕妇及围产儿不良结局风险比晚发性子痫前期(＞34周）的风险显著增加。子痫前期的发病机制尚未阐明，临床缺乏有效的防治手段，早期预测及防治子痫前期对改善母婴不良妊娠结局尤为重要。其多因素诱病、多通路发病和个体异质性的特点决定了单一指标不能很好地预测子痫前期，越来越多的研究倾向于孕早期多项指标联合对子痫前期进行预测，多应用孕妇特征与病史、平均动脉压（MAP）、子宫动脉搏动指数（UtA-PI）、胎盘分泌因子妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）、胎盘生长因子（PLGF）构建的复杂模型。孕早期子痫前期预测各项指标：1孕妇特征与病史包括：1、合并慢性肾病、慢性高血压、糖尿病。2、合并系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征。3、PE妊娠史、家族史。4、初产妇、年龄＞40岁、BMI、IVF妊娠、种族。5、妊娠间隔大于10年。2平均动脉压（MAP)：1、计算方法=（收缩压+舒张压×2）/3。2、测血压时坐位，双腿不可交叉，手臂放在心脏相同水平上，袖带松紧合适，测量双臂，每侧测量两次。3、早发性子痫前期收缩压和平均动脉压均显著升高，MAP结合病史预测早发性子痫前期敏感性为76%，晚发型子痫前期为52%。3UtA-PI测定：1、是收缩期峰值速度--舒张期最小速度/平均速度。2、NT超声时经腹部多普勒超声测量。3、子宫矢状面，显示宫颈管和宫颈内口。4、在宫颈内口平面通过彩色多普勒血流显像，探测子宫动脉，声波与血管夹角＜30度。5、获得3个形态相似连续波，稳定的特征性子宫动脉血流频谱，记录双侧子宫动脉的PI值。6、研究表明高水平 PI预测PE的敏感性为40.7%，对32周前分娩的PE预测敏感性为90%。4血清学指标--PIGF（胎盘生长因子）和PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A）1、抽取静脉血，用时间分辨免疫荧光法测定血清PIGF和PAPP-A浓度。2、妊娠相关血浆蛋白Ａ（PAPP-A）是主要由绒毛膜外细胞滋养层细胞产生，孕早期随孕周的增加而上升。低水平PAPP-A与妊娠期高血压、胎儿宫内死亡、早产等多种妊娠并发症有关。3、胎盘生长因子（PIGF）：血管内皮生长因子家族成员之一，主要由胎盘合体滋养细胞分泌，具有促进早孕滋养细胞增值与分化，诱导内皮细胞增殖、迁移，抗内皮细胞凋亡、增加血管通透性等多方面作用。值低于正常妊娠，被认为是胎盘组织缺氧的结果。孕早期时低水平的PAPP-A及PIGF可明显增加随后发生的子痫前期。孕早期子痫前期风险评估FIGO2019指南推荐所有孕妇均应在11-13+6周采用母体情况、平均动脉压、子宫动脉搏动指数联合胎盘生长因子检测的多联指标方法进行子痫前期筛查。校正混杂因素后的标准化（MOM)值比原始指标观测值更加直观准确，PlGF、PAPP- A、MAP标记物的MOM值参与风险计算，结合孕妇年龄、种族、BMI、PE妊娠史、怀孕次数、慢性高血压、肾病史等，使用某软件进行综合评估，得出子痫风险数值。风险结果低于风险截断值时，疑似为低风险人群，表示受检者发生子痫前期的可能性低；风险评估结果为高风险时，表示受检者极有可能会发生子痫前期，建议对可能发生的状况进行必要的监测与预防干预，并定期复测。孕早期子痫前期筛查子痫前期患者孕早期血清PAPP-A、PLGF水平显著低于正常孕妇，UtA-PI、MAP水平显著高于正常孕妇；孕早期母体血清PAPP-A、PLGF及UtA-PI、MAP四项联合较单项指标、任意两项或三项指标联合对子痫前期预测具有更大的应用价值。子痫前期早期预测，从而早期干预，改善母婴不良妊娠结局。采用简单模型（孕妇特征与病史等基础风险建立）结合子宫动脉搏动指数、（UtA-PI）、平均动脉压（MAP）及妊娠相关蛋白A(PAPP-A)、胎盘生长因子（PIGF）血清学指标所构建的复杂模型对子痫前期进行早期 预测和综合管理对临床具有较高的应用价值。本 院案 例李女士，女，33岁2016年9月，孕25周妊高征行引产术2018年5月，孕29周死胎行引产术2020年10月7日“停经25天”来本院保胎，既往原发性高血压病史5年。入院完善检查血栓弹力图：MA=67,R=4.7,CI=2.0；甲状腺功能：促甲状腺素=1.9，抗甲状腺球蛋白抗体=166.6↑，抗甲状腺过氧化物酶抗体=680.5↑，抗甲状腺微粒体=55.68↑；抗内皮细胞（+）、抗膜联蛋白A2=115.65↑，抗磷脂酰乙醇胺抗体=34.65↑，抗蛋白S抗体（+），抗蛋白C抗体（+）诊断：早孕；不良妊娠史2次；不典型抗磷脂综合征；桥本甲状腺炎应用肝素、阿司匹林抗凝、纷乐、泼尼松抗免疫、拉贝洛尔片、硝苯地平片、甲基多巴片联合降压治疗，孕早期子痫高风险（见下图）。孕期严密监测病情，经积极治疗孕16周、孕20周中期子痫均为低风险（见下图），2021年4月24日孕32周脐血流S/D升高，大脑中动脉S/D下降，促胎肺成熟后剖宫产一男婴，体重1.6kg，母子平安。温馨提示1. 孕早期子痫筛查须填写子痫前期风险评估及检测申请单。2. 为保证评估结果准确，采血当日测血压，NT彩超需当日或2日内的RI值。3. 高危因素根据个人实际情况填写。4. 不要求空腹采血。5. 孕周＞14周者，测孕中晚期子痫筛查。参考文献1.李晓丽，张庆，孕早期母体血清PAPP-A、PLGF联合UtA-PI、MAP对子痫前期的预测价值，郑州大学第二临床学院，2020，52.何韵婷，王筱金，王炳顺，子痫前期孕早期预测的研究进展，国际妇产科杂志 2020，47（04）3.黄春燕，矫洁，邱旭军，早孕期多指标联合筛查子痫前期的临床验证，临床医药文献电子杂志，2019，6 （80）

姓名：陈苗苗、吕籽、罗欣、漆洪波 子痫前期被认为是多病因、多机制、多阶段发展的复杂病理过程，本文基于如下3指南：ACOG《妊娠高血压及子痫前期指南2019版》、昆士兰《妊娠相关高血压指南2016》、ISSHP《妊娠相关高血压临床实践建议2018》就围产期降压药物的使用、分娩方式和分娩时机的选择、子痫前期的预防以及未来药物的探索几个方面进行总结，以期早预防、早识别、早干预，降低子痫前期的发生率，减少母婴的损伤，扩展临床多方面诊治思路。 1 围分娩期降压药物的使用 1.1对于血压大于160/110mmHg（持续大于15分钟）的患者即可开始使用降压药（急性高血压降压药物见表1）。 1.2有文献建议降压药可在发现血压高后30-60分钟开始应用，ACOG指南建议应尽快使用(证据等级：B类)。 2 分娩方式的选择 2.1无论伴有或不伴有严重情况的妊娠期高血压和子痫前期患者，分娩方式主要取决于产科指征。 2.2对于孕周小于28周的患者，剖宫产率高达97%；孕周在28-32周之间的患者，剖宫产率也高达65%。 2.3是否选择剖宫产仍需根据阴道分娩可能性、疾病严重程度进行个性化决策。 3 分娩时机选择 3.1对于子痫，子痫前期并发严重症状且未达24~24+7周，有≥1类如下表现，应立即终止妊娠： 3.2对于妊娠期高血压和无严重症状的子痫前期患者，分娩时机可等待至37~37+7周(证据等级：A类)。 3.3对于妊娠期高血压和子痫前期并发严重症状时，分娩试机应选择在34~37+7周，不应为等待促肺时间而推迟分娩(证据等级：B类)。 3.4对于子痫前期并发严重症状但未达34~34+7周时，当母儿状态稳定，可适当期待治疗（注意排除期待治疗的禁忌症，见表2）。在期待治疗过程中，随时出现母儿病情恶化时均应及时终止妊娠(证据等级：B类)。 4 未来治疗方案的探索 4.1血浆置换-Apheresis 4.2老药新用 4.1血浆置换-Apheresis 4.2老药新用 4.3促血管生成治疗 4.4RNAi抑制药物 · sFLT1 作为靶点 · 血管紧张素作治疗靶点 4.5小分子化学药物 · ouabain/YC-1，两种HIF1α抑制剂可以治疗子痫（小鼠体内实验）。 · 褪黑素改善了早发型子痫前期对高血压药物的依赖，延长孕周，平均从确诊到分娩6±2天。 5 预防 预防子痫前期的发生与发展一直是我们产科人努力追求的目标。有指南建议：具有超过一项高危因素或超过2项中危因素的女性，建议在12周至28周间（最好在16周前）开始应用小剂量阿司匹林（81mg/d）预防子痫前期，并持续至分娩（高危因素与阿司匹林的应用见表3）。

孕期吃阿司匹林增加出血风险，究竟如何控制量，不吃会妊娠高血压，吃会出血，到底咋办？ 子痫前期是指伴有显著蛋白尿的妊娠期高血压（＞0.3g/24h或ACR≥30mg/mmol）[1]。子痫前期的特征是母亲高血压和终末器官损伤，影响3%-8%的孕产妇。它是全球孕产妇和新生儿发病率和死亡率的一个重要因素[2] 妊娠期低剂量阿司匹林主要用于预防或推迟子痫前期（PE）的发生，但其确切机制尚不清楚[3]。 吃阿司匹林，会增加出血风险？ ACOG“小剂量阿司匹林在妊娠期的使用”指南中指出，目前认为妊娠期每日使用低剂量阿司匹林比较安全，并且相关的严重孕妇（或）及胎儿并发症较低。有越来越多的呼声要求对所有孕妇普遍使用阿司匹林[10-12]。 2019年发表的一项具有成本效益的分析理论认为，与目前的美国预防服务工作组指南相比，普遍用药可以预防346例先兆子痫，并节省8011725美元。 值得注意的是，该计算有一个基本的假设，即阿司匹林是安全的，只考虑了胃肠道出血和阿司匹林加重的呼吸系统疾病作为可能的副作用，而没有考虑与妊娠相关的出血并发症的可能性[13]。 对此问题，瑞典开展了一项以人群为基础的队列研究，探讨妊娠期服用阿司匹林与出血并发症风险的研究。 研究中纳入的313,624名妇女，有4,088（1.3%）份报告怀孕期间服用阿司匹林。研究结果表明[14]： 阿司匹林的使用与产前并发症 使用阿司匹林的使用与妇女的产前出血发生率无相关性。此外，阿司匹林的使用与胃炎或呕血、血尿或气道出血无相关性。 分娩及产后出血并发症 与未使用阿司匹林的孕妇相比，怀孕期间服用阿司匹林的妇女在分娩和产后更有可能出现出血。 服用阿司匹林者分娩时出血的发生率为2.9%，而不服用阿司匹林者为1.5%。 产后出血发生率在服用阿司匹林者中为10.2%，在未服用阿司匹林者中为7.8%；此外，252名服用阿司匹林的妇女更容易发生产后血肿。 阿司匹林使用者发生产后血肿的发生率是0.4%，而不使用者的发生率是0.1%。 阿司匹林的使用与新生儿颅内出血之间也存在相关性，服用阿司匹林的新生儿颅内出血发生率为0.07%，非服用阿司匹林的新生儿颅内出血发生率为0.01%。 分娩方式引起的分娩及产后并发症 在使用阿司匹林的顺产妇女中发现产后出血有所增加，但在剖宫产分娩的患者中没有增加。 同样，在经阴道分娩的妇女中，与未使用阿司匹林的妇女相比，使用阿司匹林的妇女更有可能经历产后血肿和新生儿颅内出血。 在剖宫产产妇中，未发现服用阿司匹林与产后血肿或新生儿颅内出血之间存在关联。 孕妈到底要不要服用阿司匹林？ 在这项以人群为基础的登记研究中，怀孕期间使用阿司匹林与经阴道分娩的妇女产后出血并发症增加有关。 值得关注的是，新生儿颅内出血和产妇产后血肿的发生率虽然低，但也可能增加。 通过本研究，我们强烈建议，根据NICE（即存在一种高风险因素，或两种中等风险因素）等指南，被认为有发生子痫前期高风险的妇女仍应服用阿司匹林。 然而，对于那些发生先兆子痫的绝对风险相对较低的人来说，服用阿司匹林的好处可能不会超过潜在的危险。 此外，阿司匹林剂量越大，出血风险可能越大。 小剂量阿司匹林预防子痫前期的使用方法 由于小剂量阿司匹林对预防子痫前期的积极效应较显著，因此各国相关指南推荐对于存在子痫前期风险的孕妇预防性使用小剂量阿司匹林。 从表可见，大多数指南推荐应全面评估孕妇有无子痫前期的风险，如存在相应风险可从妊娠12周开始使用小剂量阿司匹林，剂量一般为50～100mg/d。 表1 各指南中小剂量阿司匹林预防子痫前期的使用方法 *ACOG指南中，高危因素包括：PE病史、多胎妊娠、肾脏疾病、自身免疫疾病、1型或2型糖尿病、慢性高血压；中度危险因素：首次妊娠、年龄≥35岁、BMI≥30kg/m2、PE家族史、社会人口特征和个人病史因素。 *ESC指南与ACOG指南危险因素稍有差异，ESC指南中将多胎妊娠列为中度危险因素，年龄≥40岁BMI≥35kg/m2为中度危险因素。 *NICE指南与ESC指南危险因素大致相同，只是ESC高危因素中是PE病史，而NICE中孕前患有高血压疾病为高危因素。 *FIGO指南中的高危因素包括：年龄≥35岁、首次妊娠、既往PE病史、妊娠间隔过长或过短、辅助生殖技术、PE家族史、BMI≥30kg/m2、人种和种族、合并症。 参考文献 [1]GHULMIYYAH L,SIBAI B.Maternal Mortality From Preeclampsia/Eclampsia.Seminars in Perinatology 2012;36:56-59. [2]李晶,田海涛,王鸿燕,等.《2018欧洲心脏病学会妊娠期心血管疾病管理指南》妊娠期高血压疾病解读[J].转化医学杂志,2020. [3]陈国庆，牛建民.阿司匹林预防子痫前期的相关问题［J］.中国实用妇科与产科杂志，2018，33(7)：688-691. [4]Seeland U,Bauersachs J,Kintscher U,et al.Comments on the guidelines(2018)of the ESC on the management of cardiovascular diseases during pregnancy[J].Der Kardiologe,2019,13(3):138-145. [5]单楠,刘騱遥.2018美国妇产科医师协会"妊娠期低剂量阿司匹林的应用"指南要点解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2019,35(7):788-792. [6]杨怡珂,漆洪波.美国妇产科医师学会（ACOG）“妊娠期高血压和子痫前期指南2019版”要点解读（第一部分）[J].中国实用妇科与产科杂志,2019,35(8):895-899. [7]Webster K,Fishburn S,Maresh M,et al.Diagnosis and management of hypertension in pregnancy:summary of updated NICE guidance[J].BMJ Clinical Research,2019,366:l5119. [8]蓝湘鑫,宋宁宁,张迅,等.2019年国际妇产科联盟(FIGO)子痫前期的妊娠早期筛查与预防指南要点解读[J].现代妇产科进展,2020,v.29(05):67-70. [9]中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组.妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）[J].中华妇产科杂志,2020. [10]MONE F,O’MAHONY JF,TYRRELL E,et al.Preeclampsia Prevention Using Routine Versus Screening Test Indicated Aspirin in Low-Risk Women.Hypertension(Dallas,Tex:1979)2018;72:1391-96. [11]MONE F,MULCAHY C,MCPARLAND P,et al.Trial of feasibility and acceptability of routine low-dose aspirin versus Early Screening Test indicated aspirin for preeclampsia prevention(TEST study):a multicentre randomised controlled trial.BMJ open 2018;8:e022056. [12]MONE F,MULCAHY C,MCPARLAND P,MCAULIFFE FM.Should we recommend universal aspirin for all pregnant women?American journal of obstetrics and gynecology 2017;216:141.e1-41.e5. [13]MALLAMPATI D,GROBMAN W,ROUSE DJ,WERNER EF.Strategies for Prescribing Aspirin to Prevent Preeclampsia:A Cost-Effectiveness Analysis.Obstet Gynecol 2019;134:537-44. [14]Roxanne Hastie M A B C,B S T A,Anna-Karin Wikstrm C,et al.Aspirin use during pregnancy and the risk of bleeding complications:a Swedish population-based cohort study[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology,2020.

1 反复着床失败着床失败是体外受精－胚胎移植（IVF-ET）实践过程中很常见的现象。反复着床失败则指经历＞3次优质胚胎移植后未获临床妊娠的现象。多次着床失败的患者中50%存在血栓形成倾向。对于辅助生殖技术助孕多次着床失败患者，应用低分子肝素钙可提高妊娠结局的研究。 低分子肝素能够显著降低纤溶异常的发生率，与其抑制凝血系统的活化，防止纤溶酶原消耗性下降及纤维蛋白原降解产物、D-二聚体的上升有关。 2 先兆流产血栓形成倾向与自然流产相关，可导致胎死宫内、胎儿生长受限。先兆流产患者的子宫胎盘血管及绒毛结构内有纤维蛋白沉积、血栓形成表现。 低分子肝素能增加抗凝血酶Ⅲ的活性，改善血液高凝状态，降低血液黏稠度，降低血管阻力，改善血管内皮细胞功能，增加胎盘血流灌注，调节宫内微环境，促进胎儿生长发育。研究发现，在给予先兆流产患者联合使用低分子肝素后可以延长孕周、降低流产率，改善母胎结局。 3 不明原因的复发性流产复发性流产是指与同一性伴侣连续发生2次或2次以上自然流产，发病原因复杂，其中有50%～60%的患者原因不明。复发性流产约1/3与免疫因素及血栓前状态有关，可导致胎盘血管形成微血栓引起胎盘血循环障碍，影响胎儿血氧供应，使胚胎处于缺血、缺氧状态，导致胚胎流产。 由血栓前状态引起的复发性流产中，低分子肝素或联合阿司匹林抗凝治疗被公认为有效的治疗方法。低分子肝素除了具有抗凝作用外，还具有抗炎、抑制补体活性、影响滋养细胞发育能力及侵袭力的作用，改善胎盘微循环障碍、胚胎或胎儿缺血缺氧作用明显。 4 子痫前期子痫前期患者存在着不同程度的出现病理性血液高凝状态，以及血管内微血栓形成。低分子肝素用于子痫前期患者可起到抗凝、抗血栓、增强纤溶活性的作用。研究发现，低分子肝素可以改善子宫胎盘循环和围产儿预后。 5 胎儿生长受限(FGR)胎儿生长受限(FGR)是指胎儿受各种不利因素影响，未能达到其潜在所应有的生长速率。FGR时胎盘螺旋小动脉可表现为血管硬化和纤维蛋白原沉着及血栓形成，造成血管部分或完全阻塞，胎盘绒毛内血管床减少，营养物质转运受阻，胎儿血液供应不足，导致胎儿长期的缺血缺氧，胎儿生长受到影响。 低分子肝素能通过改善血液高凝状态，降低血液黏稠度，降低血管阻力，保护血管内皮细胞，减轻、防止胎盘绒毛的纤维蛋白沉积，改善子宫胎盘血液循环等方面，促进胎儿生长发育。 6 妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）妊娠期肝内胆汁淤积症是妊娠期特发性疾病，以皮肤瘙痒和黄疸为主要症状，伴胆酸、肝酶等生化异常，是导致胎儿窘迫、胎死宫内的主要原因。ICP患者体内高水平胆酸可能损伤胎盘合体滋养细胞细胞器，影响胎盘对胆酸的运输功能，使胆盐沉积于胎盘绒毛膜板，胎盘绒毛血管痉挛，静脉血管阻力增加。 低分子肝素可改变胎盘功能，降低ICP患者高粘度的血栓症、微循环障碍、高脂血症及高纤维蛋自血症。研究表明，在常规应用护肝治疗的同时，加用低分子肝素后，血生化指标下降迅速，效果明显优于单纯使用保肝降酶药。 7 羊水过少羊水的吸收和产生处于一个动态平衡，妊娠中晚期羊水的主要来源是胎儿尿，清除主要通过胎膜吸收。胎盘功能不良所致的胎盘循环灌注不足、胎儿肾血流减少是导致孕妇出现羊水量减少的主要原因。 低分子肝素的抗凝、抗血栓、抗肾素活性改善子宫胎盘血液循环，使胎儿血液循环量增加，排尿量增加，增加了羊水生成。 8 妇科肿瘤术后妇科肿瘤手术患者多数年龄偏大，血液表现为高凝状态，同时由于腹腔镜手术中，CO2形成的气腹压力一般是正常下肢静脉压力的3～5倍，内压过大造成血管压力高，血流缓慢更加重血栓形成。 低分子肝素具有较好的生物活性和较长的半衰期，能促进血液循环，改善血液黏稠度，有很好的抗血栓作用，抗凝作用稳定，对预防静脉血栓栓塞有显著疗效，且安全性好，无需进行连续的实验室监测。 9 产科感染严重的产科感染常激活凝血系统，主要是由于炎性细胞因子介导的生理性抗凝机制下调，纤维蛋白溶解受到抑制。多种细菌病毒及其他病原体感染可导致孕产妇发生感染性休克或导致DIC。治疗产科感染性疾病主要给予抗感染治疗外，还要辅以抗凝治疗。 低分子肝素不但有广泛的抗凝方面的药理作用，还可中和组胺、5-羟色胺、缓激肽、白细胞趋化因子等多种致炎因子，而发挥其抗感染作用。 10 孕期子宫肌瘤变性子宫肌瘤红色变性是一种特殊类型的退行性变，多常见于妊娠期和产褥期。由于妊娠时孕产妇血液处于高凝状态，同时子宫肌纤维受体内雌孕激素的影响而肥大，血液灌流不足，肌瘤生长迅速，造成局部血液循环障碍使肌瘤内小血管发生退行性变，引起肌瘤组织缺血坏死，发生炎症反应及局部血栓栓塞。 低分子肝素通过疏通微循环，使血液流动性加强，抑制炎症反应，改善脏器的血液灌注，迅速缓解子宫肌瘤红色变性患者的临床症状，同时起到预防早产、流产的作用。 11 产科弥散性血管内凝血（DIC）弥散性血管内凝血（DIC）是毛细血管、小动脉、小静脉内广泛纤维蛋白沉积和血小板聚集，形成广泛的微血栓产生休克、出血等临床表现，常见诱因为羊水栓塞、胎盘早剥，是产科最危险的并发症。 低分子肝素通过抗凝、抗自由基形成及改善血液流变性和微循环保护血管内皮细胞的结构和功能，改善红细胞变形性以及抑制血小板活化聚集，改善微循环，改善组织供氧，从而起到治疗DIC的作用。 12 死胎死胎3周后若仍未排除子宫，退行性变的胎盘组织释放，凝血活酶进入母血循环激活血管内凝血因子，消耗血中纤维蛋白原及血小板等凝血因子。引致弥散性血管内凝血的机会大大增高，若纤维蛋白原含量和血小板明显减少，可用肝素治疗。使纤维蛋白原和血小板恢复到有效止血水平，再行引产，可避免弥散性血管内凝血的发生。双胎妊娠中一个胎儿死亡的处理也同样可以采用小剂量肝素治疗，因其相对分子质量大，不能通过胎盘故不影响胎儿凝血功能，可期待致胎儿成熟适时分娩。 参考文献 1. Ghidini A. Overview of low molecular weight heparin for preventative treatment of adverse obstetric outcomes related to abnormal placentation. Prenat Diagn. 2014 Jul;34(7):649-54. 2. Donnelly J. Obstetric outcome with low molecular weight heparin therapy during pregnancy. Ir Med J. 2012 Jan;105(1):27-9. 3. 袁燕,郑九生.低分子肝素在产科应用中的研究进展[J]. 现代妇产科进展,2016,25(08):631-632. 4. 杨春凤. 低分子肝素在病理产科中的应用[J]. 中华临床医师杂志(电子版),:1-2.

在我院保胎的女士们，对PLGF都不陌生，大家也都知道早期子痫、中晚期子痫主要关注PLGF及sFLT-1/PLGF的比值，但对于什么是PLGF以及PLGF的功能及PLGF为什么低，都会有所疑惑。下面简单的介绍一下。 PLGF的概念PLGF为促细胞生长因子，属于血管内皮生长因子家族成员。主要由合体滋养层细胞合成，可与位于滋养层细胞和血管内皮细胞的酪氨酸酶受体结合，是一个对滋养层细胞功能有自分泌作用和对血管生长有旁分泌作用的蛋白。PLGF对滋养层细胞和内皮细胞功能有独特的调节作用，能够促进新生血管生成。检测孕妇血液PLGF水平在临床上可用于识别胎盘合体滋养层细胞存在供氧压力，对子痫前期进行预测、鉴别和治疗监测。 PLGF的功能——促进血管生成（1）诱导血管内皮细胞增殖，迁移激活。 （2）增强低浓度的血管内皮的生物学活性。 （3）促进滋养细胞的增殖。在胎盘绒毛膜的血管形成中起重要作用，对胚胎发育也起重要的作用，在胎儿及成体发育过程中具有很强的血管形成特性。 （4）抗血管内皮细胞凋亡。 PLGF水平在孕期变化规律1.在子宫螺旋动脉重塑过程中，合成滋养细胞分泌PLGF，促进血管生成，改善血流灌注。在正常情况下PLGF浓度在早、中孕期逐渐增加。在29周至32周达峰值，之后逐渐下降。 2.子痫前期妇女血PLGF浓度遵循相似的变化趋势，但从13周至16周开始显著低于正常人群。 3.在子痫前期的发病人群中PLGF的低水平从9周至11周开始出现，维持至高血压或蛋白尿出现的5周前。在即将出现子痫的5周内PLGF水平低至正常分娩期孕妇水平。 4.21周至24周开始，子痫前期孕妇的PLGF浓度相比正常孕妇降低明显。 PLGF检测的时间及方法1.首次检测：①NT时（孕11+5周-孕13+6周）检测PLGF及PAPP-A浓度；②结合孕妇的妊娠史，家族史，平均动脉压，子宫动脉搏动指数等体指数；综合以上血清指标及各项指数，通过西班牙SBP公司SSDW LB6软件进行计算，得出子痫风险数值。因此孕13+6周前，若只单独参考sFlt-1/PLGF比值进行子痫检测是不准确的。 2.根据首次检测的情况合理安排围产期子痫风险预测（中晚期）的检测时间（孕14周以上）。 早期低风险：建议孕20周检测PLGF、sFLT-1及sFLT-1/PLGF的比值 早期高风险：建议孕16周、20周各复查一次以上指标 PLGF检测的意义1.预测子痫的发生 2.预测胎盘功能 3.预测胎儿宫内发育情况 PLGF水平可能有助于鉴别那些确诊为先兆子痫患者是否早产或其他不良围产儿结局的风险。其产生减少与胎盘血管床疾病导致胎盘缺血性损伤有关。 在怀疑有先兆子痫的35周以下的妇女中，PLGF水平低与早产密切相关。 以上表明胎盘生长因子水平在预测疑似先兆子痫患者的不良妊娠方面优于临床指标。 孕期胎盘因子正常参考值见下表PLGF在子痫前期患者中明显低于非子痫前期患者，单一应用特异度偏低，应用sFlt-1/PLGF比值进行筛查，灵敏度、特异度均高。PLGF及sFLT-1/PLGF比值是早发型子痫前期的最有效血清学标志物。 可溶性Fms样络氨酸激酶-1（sFlt-1）1.是一种具有络氨酸激酶的糖蛋白，对PLGF具有高度亲和力，主要生物学功能，下调并抑制PLGF的生物学功能，与PLGF结合，使其降低活性，影响血管生成。 2.sFlt-1可与血管内皮生长因子受体-1结合，产生竞争性抑制作用，降低PLGF促进胎盘血管生长的生物活性。 3.sFlt-1可增加血管内皮细胞对 TNF-α敏感性，更容易诱发“炎症反应”。 故在保胎过程中，关注sFlt-1/PLGF比值比单测PLGF更有价值。 PAPP-A什么是PAPP-A？ PAPP-A 是妊娠相关血浆蛋白A的简称，英文全称为 pregnancy-associated plasma protein A，是由胎盘合体滋养层细胞和蜕膜产生的大分子糖蛋白，属α2巨球蛋白。 生物学功能 PAPP-A是一种胰岛素样生长因子结合的蛋白酶，可通过吞噬细胞内蛋白酶对母体的免疫系统造成影响，具有激活补体，起到免疫抑制，继而保护胎儿免遭母体排斥的作用，此外，PAPP-A可激活内源性抗凝血酶阻断母体吞噬细胞的蛋白水解作用，维持胎盘屏障。 临床意义 孕早期在母血中即可检测到PAPP-A，在正常妊娠过程中，随孕周增加，母体PAPP-A水平持续上升，足月时达高峰。虽然PAPP-A生物学功能及作用机制尚不完全清楚，从分子水平上讲可能与胎盘功能及成熟度有关，测定其血清浓度变化可直接监测胎盘发育情况，间接反映胎儿生长情况。 PAPP-A与妊娠 PAPP-A是孕早期筛查唐氏综合征(DS)的敏感指标，唐氏筛查又称为血清学产前筛查，是在孕早期（11~13+6周）和孕中期（15~20+6周）抽取孕妇静脉血，检测孕早期血清β-HCG、PAPP-A 和孕中期血清 AFP、 β-HCG、uE3水平，再结合孕妇的年龄、体重、孕周等各种信息综合分析，发现怀有某些先天性缺陷胎儿的孕妇。 唐氏筛查的依据是孕11周后，由于孕周的持续，血清中的PAPP-A、甲胎蛋白会明显增加，而同步游离人绒毛膜促性腺激素会明显下降。甲胎蛋白是一种类ɑ糖蛋白，在妊娠早期会从卵黄中持续分泌，中期变为胎肝分泌。β-HCG最初来源于受精卵滋养层分泌物，后续由胎盘组织生成，在妊娠中期是唯一具有特异性的标记物。胎儿若伴有唐氏综合征，生长发育迟缓，孕妇血清中PAPP-A、甲胎蛋白增加较慢，低于平均水平，而游离人绒毛膜促性腺激素下降也较慢，高于平均水平。 对于早唐结果，β-hCG比均值越小越好，所以一个小于1的β-HCG MoM值 (MOM值=检测值/同孕周中位数值)有助于降低早唐筛查风险值。PAPP-A则越高越好，一个大于1的PAPP-A MoM值有助于降低早唐筛查的风险值。正常孕妇的β-HCG值达到峰值后随着孕周开始下降，PAPP-A则开始上升，但是因为下降和上升的速度有个体上的差异，所以会产生高风险的误报。理论上唐筛的检出率只有60%~75%，有5%的假阳性率，检测准确度是有限，建议复发性流产患者首选无创DNA筛查。 另有研究显示在异位妊娠、流产、子痫前期、胎儿生长受限、早产、死胎、胎盘早剥时孕妇外周血中PAPP-A的含量低于同孕周正常孕妇。因此，PAPP-A作为一种灵敏度高、特异性强的早孕诊断指标及孕期胎儿健康情况的检测指标受到研究者越来越大的关注。 友情提示 在早期唐氏筛查和早期子痫风险评估预测中，都有PAPP-A这一指标，但是因为个体差异性的影响，单一看PAPP-A一项数值的高低意义不大。两项检测都要关注最终评估结果，最终结果提示低风险就属于正常。如果唐氏筛查高风险，需要进一步行无创DNA或羊水穿刺检查进行确诊。 PLGF治疗措施：通过检测PLGF，在早、中孕期评估子痫前期的发生风险，对高危人群我院通过提高胎盘生长因子、降低可溶性Fms样络氨酸激酶-1、结合病史对症处理。显著降低了子痫前期发生风险，大大提高了抱婴率。 病案分析：王xx,30岁，病史回顾： 2014年，孕50余天，自然流产 2015年，孕50余天，不清 2016年，孕65天，空囊 2017年，孕55天，无芽无心 2018年，孕41天，生化 2019年，2月因“停经38天”，来我院保胎治疗，孕早期血HCG生长异常，雌二醇水平低（用药后最高2600pmol/mL)。 异常化验项目：A2↑ ，A5↑， R↓ ，PSPT↑ ，ATG↑ ，ATPO↑， ATM↑， 免疫球蛋白IgG ↑，APLA(-) ，PSPT（IgM）↑，NK毒性↑， TNF-α↑。 诊断为：早孕 RSA5次 APS （Atypical） Dysimmunity HT 给予抗凝、抗免疫等对症治疗。 孕12+2周，PLGF=30.28,早期子痫高风险，彩超提示胎儿比实际孕周大2天，中晚期复查结果如下： 给予病因治疗、提高胎盘生长因子及抑制sFlt-1的生长等治疗，保胎至孕孕31+2周，因脐血流高转上级医院剖宫产一女婴，体重1100g。随访宝宝健康。 温馨提示早孕期HCG生长不良者，有先兆子痫病史者，有子痫家族史者，高血压患者，切记筛查子痫，以便早日发现，提前用药干预。 参考文献： 1.苏雪梅.胎盘生长因子与妊娠期高血压疾病的研究进展.中国优生与遗传杂志，2011,9(2). 2.刘金航、边磊、修瑞杰.胎盘生长因子在产科的研究进展.世界最新医学信息文摘，2016,16(82):44. 3.付锦华丝绸之路课件.

具有超过一项高危因素或超过 2 项中危因素的女性，建议在 12 周至 28 周间（最好在16 周前）开始应用小剂量阿司匹林（81mg/d）预防子痫前期，并持续至分娩。 01 临床高危因素与阿司匹林的应用（风险等级高） 02 临床高危因素与阿司匹林的应用（风险等级中） 03 临床高危因素与阿司匹林的应用（风险等级

1、妊娠期高血压、病情未达重度的子痫前期孕妇：可期待至孕37周以后。 2、重度子痫前期孕妇：妊娠不足26周孕妇经治疗病情危重者建议终止妊娠。 孕26周~不满28周患者，应根据母胎情况及当地医院母儿诊治能力决定是否可以进行期待治疗。 孕28周~34周，如病情不稳定，经积极治疗病情仍加重，应终止妊娠；如病情稳定，可以考虑期待治疗，并建议转至具备早产儿救治能力的医疗机构。 ＞孕34周孕妇，可考虑终止妊娠。 3、子痫：控制病情后即可考虑终止妊娠。