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长不大等问题，特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）在作怪?一．[定义]特发性低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)是一种发生在下丘脑的疾病，由于下丘脑先天性缺乏分泌促性腺激素释放激陈善闻医生的科普号
长不大的问题，低促（IHH）在作怪：垂体激素输液泵，无需手术有疗效引子：小力（化名）是个16岁男孩，今年上高一，可是同班男同学都已经开始发育，他的身体却一点变化都没有，声音还和小学时期一样，也没有喉结、胡须、腋毛、阴毛，虽然身高和其他同学差不多，但他的外生殖器却一点都没有长大。焦急的父母带着他来就诊，问医生：小力是生病了吗？该怎么办？医生通过一系列化验、检查，诊断小力得了特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。青春发育受下丘脑和垂体调控，下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH）作用于垂体，刺激垂体合成促性腺激素——黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），LH和FSH作用于性腺，促进睾丸分泌睾酮（T）或卵巢分泌雌二醇（E2）和孕酮（P），从而开始第二性征发育。当先天性下丘脑GnRH合成、分泌或作用缺陷时，垂体不能产生足够的促性腺激素，因此睾丸和卵巢也不能产生相应的性激素，就会出现第二性征不发育或发育不良，也会导致不育，这一类疾病称为IHH。IHH是一类罕见的遗传病，病因在下丘脑或垂体，约50%的IHH患者合并嗅觉缺失或减退，部分IHH还可能合并其他发育异常，如唇裂、腭裂、单侧肾缺如等。第二性征发育表现男孩大于14岁尚未出现第二性征发育（睾丸容积＜4mL），或女孩大于13岁尚未出现第二性征发育（乳房增大），建议至医院内分泌科进行规范评估。如评估结果提示垂体促性腺激素（LH和FSH）低于正常或在正常参考范围内，同时，女性的雌二醇（E2）和孕酮（P）或男性的睾酮（T）低于正常，需排查IHH。IHH的治疗方法需根据患者的年龄、治疗目的及个人意愿来选择，目前主要的治疗方式有三种：（1）垂体激素输液泵治疗：垂体激素输液泵可装载戈那瑞林（人工合成的GnRH），并通过预设的脉冲分泌模式将GnRH输注到皮下，可模拟下丘脑的GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进第二性征发育并恢复生育能力。（2）促性腺激素治疗：常用药物为绒促性素（HCG），也可以联合尿促性素（HMG）同时治疗，通常需要每周肌肉注射2-3次。促性腺激素治疗既能促进第二性征发育，也可以恢复生育能力。性激素替代治疗：男性口服或肌肉注射十一酸睾酮，可以促进男性化，恢复性功能，但不能促进睾丸生长，也不能产生精子，主要适用于睾丸大小接近正常且没有生育要求的患者；女性口服雌二醇及孕酮，可以促进乳腺发育、子宫增大及月经来潮，但不能产生卵子，适用于没有生育要求的患者。通过医生的解释和介绍，小力和他的父母商量后选择了垂体激素输液泵治疗，经过数月的治疗，小力终于出现了青春期该有的表现，声音变粗了，脸上长了青春痘，唇上出现了胡须，阴毛和腋毛也开始生长了，坚持治疗后他的睾丸体积和阴茎长度也明显追赶到成人正常水平，有了晨勃和遗精的表现。垂体激素输液泵主要由四部分组成：人工智能控制系统、机械泵系统、储药器及与之相连的皮下输注管路。使用步骤主要分为：①将戈那瑞林（人工合成的GnRH）药液转移到储药器；②安装储药器，并与皮下输液管路相连；③设定脉冲频率及给药量，脉冲频率通常为90分钟1次脉冲，起始GnRH剂量为每次10μg。垂体激素输液泵垂体激素输液泵体积小，操作简便，创伤小，通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，能模拟生理状态中下丘脑GnRH的分泌模式，重建下丘脑-垂体-性腺轴，促进第二性征发育及恢复生育能力的效果均优于传统治疗方法。马增翼医生的科普号
【GnRH脉冲泵(垂体激素泵)用户必看】戈那瑞林药物如何正确使用！?戈那瑞林，GnRH脉冲治疗使用的GnRH药物;静脉注射2分钟，血药浓度即达峰值，半衰期为20分钟，非常适合模拟GnRH脉冲。由于其他类型的GnRH类似物（包括GnRH激动剂和GnRH拮抗剂）生物活性为内源性GnRH的数十至数百倍，短期给药虽然可以刺激ＬＨ和FSH?升高反跳使促性腺激素短暂升高，但持续给药会占据和消耗GnRH受体，对垂体释放促性腺激素起抑制作用，故不推荐应用于GnRH脉冲泵治疗。??一.戈那瑞林药液配置与安装：注射用戈那瑞林，以200μg/ml（６支100μｇ规格的戈那瑞林溶于３mL生理盐水）的浓度抽吸入一次性泵用储药器，并置于GnRH脉冲泵中，连接一次性泵用输液器，将皮下输注装置植入皮下并固定。?二.初始剂量、频率设定正常下丘脑以脉冲模式分泌GnRH12～16次／ｄ，研究显示，使用GnRH脉冲泵治疗CHH／IHH男性，９０min输注一次脉冲对男性的促性腺激素及生殖激素升高、青春期启动及第二性征发育是较其他频率有效的，初始剂量设置为皮下注射剂量１０μｇ／脉冲。根据研究及临床应用建议，初始设置GnRH脉冲泵输注方式为：设置脉冲泵每90分钟1次脉冲，每次10μg皮下输注，24小时共16次脉冲。三.试戴期(3～7天)：◆根据2002年AACE诊断标准，初次诊断为lHH患者◆戈那瑞林兴奋试验后LH大于基础值3倍以上，且>1mIU/ml；FSH大于基础值2倍，且>1mlU/ml◆已诊断为IHH的患者，停用HCG、HMG、雄激素或雌、孕激素人工周期等药物治疗至少1个月GnRH脉冲泵疗效:◆治疗3天后，LH和FSH水平迅速提高，并随脉冲注射出现相应的脉冲波动。◆治疗12周后，青春期开始启动(即LH／FSH>0.7)，垂体规律释放LH/FSH脉冲，性腺发育，性激素水平升高，性征变化。◆治疗24周后，男性睾丸增大、阴茎增长增粗，晨勃次数、勃起频率均明显增加，性欲明显改善有精液和精子产生；女性出现规律月经来潮，有排卵和黄体生成。四.GnRH脉冲输注剂量调整：对于剂量的调整，有研究指出，若GnRH脉冲治疗后复查LH和（或）FSH值≤５IU／Ｌ，剂量递增５μｇ，最高为２５μｇ。剂量调整的原则是根据自我性体验(阴茎晨勃、勃起频率；手淫、遗精频率、性欲、性生活质量，生活质量评分)、体格检查(阴毛分布、睾丸、外生殖器发育、乳房发育Tanner评分)、性激素检查(FSH、LH、E2、T、P、PRL)和性腺超声的结果进行动态调整，每1～3个月应随访一次，男性患者治疗6个月以上者还应参考精液常规检查。必须在专业医师指导下进行剂量调节，不轻易改变。五.GnRH脉冲输入频率调整对于男性患者，一般GnRH脉冲频率为９０min可以有理想的治疗效果，不需要调整。对于效果不佳的患者是否采用变频模式，仍有待于进一步临床研究。六.GnRH脉冲治疗前药物洗脱期(1)GnRH脉冲治疗前，应停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治疗至少1个月。(2)GnRH脉冲治疗期间，尽量避免使用干扰下丘脑-垂体-性腺轴的性激素相关药物。 七.终止治疗①部分患者对GnRH脉冲泵治疗反应较差，如部分携带ＫＡＬ１基因突变的ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于该基因突变导致的GnRH缺乏相对更严重，或基因突变破坏了GnRH信号的转导通路，对GnRH治疗敏感性下降；②对于GnRH脉冲泵治疗敏感的患者，理论上应长期坚持治疗；③成功生育且无继续生育意愿，主动要求替换为其他治疗的患者，可考虑ｈＣＧ治疗或雄激素替代治疗；④射出精液内存在精子，成功地冷冻保存后，暂时无生育需求，可考虑替换为其他治疗；⑤长期治疗不敏感或疗效不佳（无性腺发育和／或精子生成），可能存在GnRH?抗体，建议更换为其他治疗；⑥严重GnRH药物相关不良反应（如皮疹），建议更换为其他治疗或暂时中止，不良反应经治疗逆转恢复后，方可继续使用GnRH脉冲泵。?八.?正确用法垂体激素泵的泵友们对于戈那瑞林这款药物并不陌生，最近网上有一些所谓的“用药、用泵经验”在泵友中流传，为了给大家提供规范、安全、正确的用泵建议，针对以下传说中的“经验”咨询了药企的专业人员，结合垂体激素泵的使用方法，为大家分享正确用法！?(一)经验一：用3ml生理盐水兑9瓶100μg规格的戈那瑞林，将泵的药物浓度设置成1:300，可以用5天多，这样能相应节省耗材。解答：这是错误的！?1、作为业内资深的垂体激素泵及泵用一次性耗材生产厂家，我们一直从安全的角度为用户考虑，建议3-4天更换一次耗材及注射部位。长时间不更换耗材并且不更换注射部位，会导致皮下结节、皮肤过敏、管路堵塞等问题，影响正常的治疗。?2、国内目前大家购买的戈那瑞林是(类)白色粉剂，本身是由甘露醇承载着戈那瑞林，目前经实验室观测，在生理盐水兑液后，约在第5天左右会出现药物稳定性改变“失效”的情况。药企建议为保障各位泵友的疗效，建议配好的药液使用时间不要超过3-4天。?(二)经验二：经常配药太麻烦，可以提前配好药液，储存在储药器中，放在冰箱里冷藏，即取即用，很方便。解答：这是错误的！?1、如上述，为了保障药液效果和性质稳定，建议配好的药液使用时间不要超过3-4天。?2、冰箱内的细菌比较多，药液储存在储药器中并不能保证是无菌状态，容易细菌污染。?3、低温保存会导致甘露醇凝结，皮下不容易吸收，甚至会造成管路堵塞。?故因此建议大家不要提前配兑好药液、放置于冰箱存储使用！??(三)正确的用法?1.大多数患者的治疗方案是10μg/90min，每天输注的药液总量是160μg，戈那瑞林和生理盐水以1:200的浓度配比（即6瓶100μg规格戈那瑞林溶于3ml生理盐水），约3天半需要再次配药，也保证了配好的药液在使用过程中的稳定性。?2.管路耗材每3-4天更换一次，避免药物结晶、管路通畅和耗材无菌。如果感到针刺非常疼痛或者肉眼可见针头弯曲、变钝，那就要马上更换。?3.?注射部位每3-4天更换一次：?输注和植入部位首选腹部，其次可依次选择上臂、大腿外侧、后腰、臀部等，需避开腹中线、瘢痕、注射硬结、腰带位置、妊娠纹和脐周2～3cm以内。避免皮下硬结、吸收不佳、皮肤过敏等问题。但需要注意的是不同部位注射戈那瑞林，戈那瑞林的吸收率是不同的。记住“打一枪换一个地方”是避免注射部位出现硬结的最好方法。吸收效果依次为腹壁＞双上臂外侧＞臀部及大腿外侧。??4.如治疗方案的日总量不同，导致储药器的药液不能在3~4天及时用完，需调整药物浓度和药液配置方法，请在专业人员的指导下进行。?5.注意消毒正确消毒和及时更换耗材都是为了避免感染。使用泵的病友，一般用75%的酒精消毒注射部位，对于有酒精过敏史的病友，可以用生理盐水消毒，以注射点为中心，由内至外，环状消毒3次，每擦一次，换一个新的酒精棉球，擦拭完成后等待自然干燥。陈善闻医生的科普号